專利名稱：治療酒精中毒和酒精癮的聯(lián)合治療的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種通過對(duì)哺乳動(dòng)物施用與阿片樣拮抗劑組合的二芳基醚衍生物(如下所述)而治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法。本發(fā)明還涉及含可藥用載體、二芳基醚衍生物(如下所述)和阿片樣拮抗劑的藥物組合物。
上文提到的用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的二芳基醚衍生物表現(xiàn)如同單胺(例如，5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素)重?cái)z取抑制劑的活性。在2000年10月19日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)No.09/692,335和2000年8月31日發(fā)布的國際專利申請(qǐng)No.WO 00/50380中涉及這些二芳基醚衍生物。
發(fā)明摘要本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的藥物組合物，它包含(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)如下文描述和定義的式I的化合物， 或其可藥用鹽，其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B彼此獨(dú)自可被萘基取代，而且其中，當(dāng)苯環(huán)A被萘基取代時(shí)，結(jié)構(gòu)I的醚氧與R3、R4和NR1R2所連接的碳都被連接到萘基的相鄰環(huán)碳原子上，并且所述相鄰環(huán)碳原子還都沒有與所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1，2和3；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子(包括R1和R2所連接的氮)的4～8元飽和環(huán)，其中，第2個(gè)雜原子(如果存在時(shí))選自氧，氮和硫，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成4～8元飽和碳環(huán)，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子(包括R2所連接的氮)的4～8元飽和環(huán)，其中，第2個(gè)雜原子(如果存在時(shí))選自氧，氮和硫，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自苯基，如下文規(guī)定的雜芳基(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，咪唑，1，2，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑，四唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，喹啉，異喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并異噁唑，苯并異噻唑和吲哚)和雜環(huán)(例如，咪唑烷，噁唑烷，噻唑烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉)基，而且可被下列基進(jìn)一步取代氫，鹵原子(即，氟，氯，溴，碘)，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，羥基，羰基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫，鹵原子(即，氯，氟，溴或碘)，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6和SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；而且每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫，鹵原子(即，氯，氟，溴或碘)，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，以及(C1～C4)烷氧基；還有(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量能使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用含下列組分的藥物組合物(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)如上文定義的式I的化合物，或其可藥用鹽；還有(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)如上文定義的式I的化合物，或其可藥用鹽；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使這兩種治療劑的組合有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的藥物組合物，它包含(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)如下文描述和定義的式XXX的化合物， 或其可藥用鹽，其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B彼此獨(dú)自可被萘基取代，而且其中，當(dāng)苯環(huán)A被萘基取代時(shí)，結(jié)構(gòu)I的醚氧與R3、R4和NR1R2所連接的碳都被連接到萘基的相鄰環(huán)碳原子上，并且所述相鄰環(huán)碳原子還都沒有與所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1，2和3；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子(包括R1和R2所連接的氮)的4～8元飽和環(huán)，其中，第2個(gè)雜原子(如果存在時(shí))選自氧，氮和硫，但須，所述環(huán)不能含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成4～8元飽和碳環(huán)，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R2與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子(包括R2所連接的氮)的4～8元飽和環(huán)，其中，第2個(gè)雜原子(如果存在時(shí))選自氧，氮和硫，但須，所述環(huán)不能含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫，鹵原子(即，氯，氟，溴或碘)，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；以及每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫，(C1～C6)烷基和鹵原子；但須(1)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不多于一個(gè)可形成環(huán)；以及(2)當(dāng)(i)R3和R4都是氫，(ii)R1和R2獨(dú)立地選自氫和(C1～C4)烷基，還有(iii)環(huán)B分別被一個(gè)或兩個(gè)鹵基一取代或二取代時(shí)，至少一個(gè)X必須不是氫；以及(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用含下列組分的藥物組合物(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)如上述定義的式XXX的化合物，或其可藥用鹽；以及(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；以及(b)如上述定義的式XXX的化合物，或其可藥用鹽；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使這兩種作用劑的組合有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的藥物組合物，它包含(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)分別如下文所示的式XXXI或XXXII的化合物， 或其可藥用鹽；以及(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用含下列組分的藥物組合物(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)分別如上述定義的式XXXI或XXXII的化合物，或其可藥用鹽；以及(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；以及(b)分別如上述定義的式XXXI或XXXII的化合物，或其可藥用鹽；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使這兩種作用劑的組合有效地治療酒精中毒或酒精癮。
應(yīng)懂得，當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明的組合方法時(shí)(就參見上文)，將在合適的時(shí)間內(nèi)對(duì)患者施用單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑。這些化合物可在同一可藥用載體中，于是可被同時(shí)施用。它們也可單獨(dú)處于藥物載體中，例如常規(guī)口服劑型，它們被同時(shí)施用或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為應(yīng)適合產(chǎn)生預(yù)期的組合療效的時(shí)間段內(nèi)施用。舉例來說，阿片樣拮抗劑可作為片劑施用，然后在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段內(nèi)，可作為片劑或速溶口服劑型施用單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)。
含單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑的本發(fā)明的組合物適用于治療酒精中毒和酒精癮。本文應(yīng)用的術(shù)語“酒精中毒”和“酒精癮”包括在酒精相關(guān)的障礙類別下(更常在物質(zhì)相關(guān)的障礙類別下)的DSM-IVTM中列出的全部具體障礙(包括種類和亞類)。這些障礙包括酒精癮，包括具有生理依賴或沒有生理依賴的，還包括下列種類對(duì)興奮劑療法或處于受控制的環(huán)境中早期完全減輕的、早期部分減輕的、持久完全減輕的、持久部分減輕的，酒精濫用，酒精中毒和酒精脫癮，包括感知紊亂。本文應(yīng)用的這些術(shù)語還包括酒精引起的障礙(例如，酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄)，酒精引起的持久性癡呆，以及酒精引起的持久性遺忘。此外，本文應(yīng)用的這些術(shù)語還包括酒精引起的妄想精神病，酒精引起的幻覺精神病，酒精引起的情緒障礙，酒精引起的焦慮，酒精引起的性功能障礙和酒精引起的睡眠障礙，所有這些都可能是在中毒期間起病或脫癮期間起病的那一類疾病。沒有另外詳細(xì)說明的酒精相關(guān)的障礙也包括于本文應(yīng)用的上述術(shù)語的含義中。屬于酒精相關(guān)的障礙的不同種類和亞類的含義如DSM-IVTM中所述。[參見，精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic and statistical Manual ofMental Disorders)，第4版，(DSM-IVTM)，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanPsychiatric Association)，1994，pp.194～204(而更一般性的見pp.175～204)]。
通過應(yīng)用單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)與本發(fā)明的阿片樣拮抗劑的組合，有可能治療對(duì)于常規(guī)療法可能不能完全獲得成功的患者的酒精中毒和/或酒精癮。
除非另外說明，如分別用于式I和XXX的化合物中的術(shù)語“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外說明，如分別用于式I和XXX的化合物中的術(shù)語“烷基”可能是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，還可能包括直鏈和環(huán)狀部分與支鏈和環(huán)狀部分。
除非另外說明，如分別用于式I和XXX的化合物中的術(shù)語“烯基”包括具有一個(gè)或多個(gè)連接兩個(gè)碳原子的雙鍵的不飽和烴基，其中，所述烴基可能具有直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的部分或其組合?！跋┗钡膶?shí)例包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和二甲基戊基，如果合適的話，還包括E型和Z型。
除非另外說明，如分別用于式I和XXX的化合物中的術(shù)語“炔基”包括具有一個(gè)或多個(gè)連接兩個(gè)碳原子的叁鍵的不飽和烴基，其中，所述烴基可能具有直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的部分或其組合。
除非另外說明，如用于式I的化合物中的術(shù)語“雜芳基”表示含一個(gè)或多個(gè)雜原子(O、S或N)，優(yōu)選含1～4個(gè)雜原子的芳基。除非另外說明，含一個(gè)或多個(gè)雜原子的多環(huán)基(其中，該基的至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán))也是本發(fā)明的“雜芳基”。本發(fā)明的化合物的雜芳基還可包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)體系。雜芳基的實(shí)例有吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，5-二氮雜萘基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并嘧啶基(pyrolopyrimidinyl)和吖吲哚基。
除非另外說明，如用于式I的化合物中的術(shù)語“雜環(huán)”表示含一個(gè)或多個(gè)雜原子、優(yōu)選含1～4個(gè)雜原子(各自選自O(shè)、S和N)的非芳環(huán)基。除非另外說明，“雜環(huán)”包括雜二環(huán)基?！半s二環(huán)”表示非芳族二環(huán)環(huán)基，其中，所述環(huán)分享一個(gè)或兩個(gè)原子，而且其中，至少一個(gè)環(huán)含一個(gè)雜原子(O、S或N)。除非另外說明，本發(fā)明的雜二環(huán)基包括螺環(huán)和稠環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜二環(huán)基中的每個(gè)環(huán)含至多四個(gè)雜原子(即，0～4個(gè)雜原子，假定至少一個(gè)環(huán)含至少一個(gè)雜原子)。本發(fā)明的雜環(huán)基還可包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)體系。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、噁唑烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、噻唑烷基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜螺[4.4]壬基、1，4-二氧雜螺[4.3]辛基和1，4-二氧雜螺[4.2]庚基。
如果可能的話，上述基、雜芳基或雜環(huán)基，可以是C-連接的或N-連接的。例如，來自吡咯的基可能是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。涉及基的術(shù)語還包括全部可能的互變異構(gòu)體。
當(dāng)涉及SOp(C1～C6)烷基(而p是2)時(shí)，它表示砜，換句話說，是S(＝O)2(C1～C6)烷基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物其中，環(huán)B是苯基，不被萘基取代。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物其中，環(huán)B被萘基取代。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物其中，環(huán)B是苯基，每個(gè)Y是氫或鹵原子。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物其中，m是1或2，而且每個(gè)Y是氯。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽如上所述，但是其中，X選自呋喃、噻吩、吡咯和1，2，3-三唑，而且其中，X可如上述那樣被進(jìn)一步取代。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物其中，X是內(nèi)酰胺，例如，1-吡咯烷-2-酮或1-哌啶-2-酮，任選如上述那樣被取代，并且通過內(nèi)酰胺氮與環(huán)A連接。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物其中，X是如上述那樣被任選取代的四唑，并且通過四唑碳與環(huán)A連接。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是上述化合物，但是其中，每個(gè)Z選自氫和鹵原子。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是上述化合物，但是其中，Z是氫。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物，其中，R3和R4獨(dú)立地選自氫和未取代的(C1～C4)烷基。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物，其中，R3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)是氫。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫和未取代的(C1～C4)烷基。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物，其中，R1和R2中的一個(gè)是氫，而R1和R2中的另一個(gè)則是(C1～C4)烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物，其中，R1和R2中的一個(gè)是氫，而R1和R2中的另一個(gè)則是甲基。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽[4-(3，4-二氯苯氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基芐基]甲胺；N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲氨基甲基-聯(lián)苯-3-基]乙酰胺；甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基芐基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基芐基]甲胺；[3-(3，4-二氯苯氧基)聯(lián)苯-4-基甲基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；以及[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基芐基]甲胺。
本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲氨基乙基)苯基]吡咯烷-2-酮；以及1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮。
本發(fā)明其它實(shí)施方案涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式I的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-4-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]乙基}甲胺；4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基]-2-甲基嘧啶；[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)芐基]二甲胺；[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(萘-2-基氧基)芐基]二甲胺；[5-咪唑-1-基-2-(萘-2-基氧基)芐基]二甲胺；1，5，5-三甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；1-甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噻唑烷-2，4-二酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噁唑烷-2，4-二酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噁唑烷-2-酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噻唑烷-2-酮；1-甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]咪唑烷-2-酮；1-甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]四氫嘧啶-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]-3-甲基四氫嘧啶-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]-3-甲基咪唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]噻唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]噁唑烷-2-酮；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，5-二甲基噁唑-4-基)芐基]甲胺；甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]噁二唑-4-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噁唑-5-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噻唑-5-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)芐基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)芐基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-四唑-1-基芐基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-(5-甲基-四唑-1-基)芐基]二甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]二甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]二甲胺；以及{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]乙基}二甲胺。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式XXX的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基芐基]二甲胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲氨基甲基苯基]乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基芐基]甲胺；甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基芐基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基芐基]二甲胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基芐基]二甲胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-芐腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基芐基]甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氨基甲基-芐腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基芐基]甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；以及2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
本發(fā)明其它實(shí)施方案涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式XXX的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1-甲基乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1-甲基乙基}二甲胺；[4-氯-2-(4-氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟-4-甲氧基芐基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(二甲氨基甲基)苯基]二甲胺；[5-氟-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)芐基]二甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-異丙基芐基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-三氟甲基苯基]乙基}甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-4，5-二甲基芐基]甲胺；{1-[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]丙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]-1-甲基乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基亞磺酰-芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基亞磺酰-芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基磺酰-芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基磺酰-芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(丙烷-2-磺酰)芐基]甲胺；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]哌啶；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1-甲基哌啶；3-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-4-甲基嗎啉；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1，2-二甲基哌啶；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]環(huán)丙基}二甲胺；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1，5-二甲基吡咯烷；3-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-4-甲基硫代嗎啉；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]環(huán)戊基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(丙烷-2-磺酰)苯基]乙基}甲胺；以及[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基磺酰-芐基]甲胺。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的上述藥物組合物，以及治療酒精中毒或酒精癮的上述方法，其中，式XXX的化合物或其可藥用鹽是這樣的化合物，其中，m是0，n是1，R3和R4都是氫，X是氯、溴、碘或甲基，R1是氫，而R2則是甲基。
一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的納曲酮[17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-5α-嗎啡喃-6-酮，ReVia，Trexan](還稱為EN 1639A、UM792、Nemexin、TrexanDu-P、Trexan DuPont、Nalorex、Antaxone、Basinal、Celupan和Revez)，及其可藥用鹽。 納曲酮的活性和合成參見1967年7月25日發(fā)布的美國專利No.3,332,950(產(chǎn)品專利)，將它的全文并入本文作參考。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的納美芬[17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-6-亞甲基-5α-嗎啡喃-3，14-二醇，Revex](還稱為納美芬(Nalmetrene)、JF 1、Incystene、Arthene、Fenarc和Cervene)，及其可藥用鹽。 納美芬的活性和合成參見1974年6月4日發(fā)布的美國專利No.3,814,768(產(chǎn)品專利)和1975年7月22日發(fā)布的美國專利No.3,896,226(組合物專利)，將它們的全文并入本文作參考。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的烯丙嗎啡[7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-(2-丙烯基)-嗎啡喃-3，6-二醇，鹽酸烯丙嗎啡(miromorfalil)]，及其可藥用鹽。 烯丙嗎啡的活性和合成參見分別于1944年12月12日和1959年6月23日發(fā)布的美國專利No.2,364,833和No.2,891,954，將它們的全文并入本文作參考。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的納洛酮[4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)-嗎啡喃-6-酮，Narcan](還稱為鹽酸納洛酮)，及其可藥用鹽。 納洛酮的活性和合成參見1966年5月31日發(fā)布的美國專利No.3,254,088，將它的全文并入本文作參考。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的naltriben(17-環(huán)丙基甲基-6，7-二脫氫-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并嗎啡喃)，及其可藥用鹽。 naltriben的活性和合成參見1989年3月28日發(fā)布的美國專利No.4,816,586，將它的全文并入本文作參考。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的naltrindole(17-環(huán)丙基甲基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-6，7-2′，3′-吲哚并嗎啡喃，NTI)，及其可藥用鹽。 naltrindole的活性和合成參見1989年3月28日發(fā)布的美國專利No.4,816,586，將它的全文并入本文作參考。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的cyprodime[(-)-N-環(huán)丙基甲基-4，14-二甲氧基-嗎啡喃-6-酮]，及其可藥用鹽。 cyprodime的活性和合成參見1993年2月18日發(fā)布的國際專利申請(qǐng)No.WO 93/02707，將它的全文并入本文作參考。cyprodime的活性也可參見Helmut Schmidhammer等“14-烷氧基嗎啡喃的合成和生物學(xué)評(píng)價(jià)。2.(-)-N-環(huán)丙基甲基-4，14-二甲氧基-嗎啡喃-6-酮，一種選擇性μ阿片樣受體拮抗劑”，醫(yī)用化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.32，p.418～421(1989)。
另一個(gè)可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的阿片樣拮抗劑的實(shí)例是如下所示的DPI-2505{[3a，4(Z)，5a]-4-[[4-(2-丁烯基)-3，5-二甲基-1-哌嗪基](3-羥基苯基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺單鹽酸鹽}，及其可藥用鹽。 DPI-2505的活性和合成參見1997年8月19日發(fā)布的美國專利No.5,658,908，以及1993年8月5日發(fā)布的相應(yīng)的國際專利申請(qǐng)No.WO 93/15062，將它們的全文都并入本文作參考。
可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的其它阿片樣拮抗劑的實(shí)例包括下列專利中公開的化合物1999年12月20日提出申請(qǐng)的、2001年4月20日授權(quán)的美國專利申請(qǐng)No.09/467,871，還有它的副本-2000年7月6日發(fā)布的國際專利申請(qǐng)No.WO 00/39089，及其可藥用鹽，它們的活性和合成參見上述專利申請(qǐng)，這些申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的其它阿片樣拮抗劑的實(shí)例包括下列專利中公開的化合物1999年6月1日提出的美國專利申請(qǐng)No.09/323,332，還有它的副本-2000年3月16日發(fā)布的國際專利申請(qǐng)No.WO 00/14066，及其可藥用鹽，它們的活性和合成參見上述專利申請(qǐng)，這些申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的其它阿片樣拮抗劑的實(shí)例包括下列專利中公開的化合物1999年8月6日提出的美國專利申請(qǐng)No.09/369,841，還有它的副本-2000年7月6日發(fā)布的國際專利申請(qǐng)No.WO 00/39091，及其可藥用鹽，它們的活性和合成參見上述專利申請(qǐng)，這些申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的其它阿片樣拮抗劑的實(shí)例包括下列專利中公開的化合物2000年2月14日提出的美國專利申請(qǐng)No.09/503,679，及其可藥用鹽，它們的活性和合成參見上述專利申請(qǐng)，這些申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
可被用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的其它阿片樣拮抗劑的實(shí)例包括下列專利中公開的化合物2000年7月14日提出申請(qǐng)的美國專利臨時(shí)申請(qǐng)No.60/218,500，還有它的副本-2000年6月23日提出申請(qǐng)的英國專利申請(qǐng)No.(GB)0015562.2，及其可藥用鹽，它們的活性和合成參見上述專利申請(qǐng)，這些申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
本文應(yīng)用的術(shù)語“治療”表示逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制該術(shù)語所指的疾病、障礙或病況，或者這樣的疾病、障礙或病況的一個(gè)或多個(gè)癥狀的進(jìn)程。取決于患者的病況，本文應(yīng)用的該術(shù)語還涉及預(yù)防疾病、障礙或病況的發(fā)作，或者預(yù)防與疾病、障礙或病況相關(guān)的癥狀。本文應(yīng)用的該術(shù)語還涉及減輕疾病、障礙或病況或者(患疾病、障礙或病況之前)與這樣的疾病、障礙或病況相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性。這樣的預(yù)防或減輕患病之前的疾病、障礙或病況的嚴(yán)重性涉及對(duì)患者施用本文所述本發(fā)明的組合物(所述患者在施藥時(shí)還沒有患疾病、障礙或病況)?！邦A(yù)防”還涉及預(yù)防疾病、障礙或病況或者與疾病、障礙或病況相關(guān)的癥狀。術(shù)語“治療作用”和“治療上”表示上文定義的治療的作用。
本文應(yīng)用的哺乳動(dòng)物指“哺乳綱”的任何成員，包括但不限于人、狗和貓。
本發(fā)明的藥物組合物和方法包括或者包括施用式I和XXX～XXXII(它們可能具有手性中心，所以，呈不同的對(duì)映體形式存在)的單胺重?cái)z取抑制劑。本發(fā)明包括上述方法和藥物組合物，其中，使用的單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI和XXXII的化合物)是上文定義的式I和XXX～XXXII化合物的旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或其混合物。
含堿性基的式I和XXX～XXXII的那些單胺重?cái)z取抑制劑能與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成酸加合鹽。本發(fā)明還涉及藥物組合物和方法，它們包括或者包括施用式I和XXX～XXXII的單胺重?cái)z取抑制劑和阿片樣拮抗劑的可藥用酸加合鹽?？捎米髦苽溆糜诒景l(fā)明的方法和藥物組合物中堿性活性劑的、可藥用酸鹽的化學(xué)酸是與這樣的化合物形成無毒酸鹽的那些。這樣的無毒酸鹽包括但不限于來自含可藥用陰離子的鹽的那些，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即，1，1′-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸)]鹽。
含酸性基的式I和XXX～XXXII的那些單胺重?cái)z取抑制劑能與一些堿形成堿加合鹽。本發(fā)明還涉及藥物組合物和方法，它們包括或者包括施用式I和XXX～XXXII的單胺重?cái)z取抑制劑和阿片樣拮抗劑的可藥用堿加合鹽?？捎米髦苽溆糜诒景l(fā)明的方法和藥物組合物中酸性活性劑的、可藥用堿鹽的化學(xué)堿是與這樣的化合物形成無毒堿鹽的那些。這樣的無毒堿鹽包括但不限于來自含下述可藥用陽離子的那些，例如，堿金屬陽離子(例如，鉀和鈉)與堿土金屬陽離子(例如，鈣和鎂)，銨或者水溶性胺加合鹽，例如，N-甲基葡糖胺(麥格魯明)，以及低級(jí)烷醇銨和其它可藥用有機(jī)胺的堿鹽。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用同位素標(biāo)記的化合物的藥物組合物和治療方法，所述化合物與式I和XXX～XXXII中敘述的那些相同，但實(shí)際上一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子取代了?？杀灰胗糜诒景l(fā)明的藥物組合物和方法中的式I和XXX～XXXII的單胺重?cái)z取抑制劑內(nèi)的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，分別是2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含上述同位素和/或其它同位素的，用于本發(fā)明藥物組合物和方法中的式I和XXX～XXXII的單胺重?cái)z取抑制劑、它們的前藥與這樣的化合物或這樣的前藥的可藥用鹽都屬于本發(fā)明的范圍。這樣的化合物可能適用作代謝藥物動(dòng)力學(xué)研究和結(jié)合鑒定法中的研究和診斷工具。式I和XXX～XXXII的某些同位素標(biāo)記的單胺重?cái)z取抑制劑(例如，引入了像3H和14C這樣的放射性同位素的那些)適用于藥物和/或底物組織分布鑒定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特別優(yōu)選的(是由于它們的容易制備和可檢測(cè)性)。此外，用更重的同位素(例如，氘，即2H)取代可賦予一些由更大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的治療優(yōu)勢(shì)(例如，體內(nèi)半壽期的延長或所需劑量的減小)，所以，可能在某些情況下是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的式I和XXX～XXXII的單胺重?cái)z取抑制劑及其前藥通常可通過下述示意圖的圖式和討論中公開的方法、并且用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來進(jìn)行制備。
對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述在下文的討論中，式I和XXX～XXXII按上述本發(fā)明概述中的定義。
式I的化合物及其可藥用鹽可按下述和下列文獻(xiàn)中描述的那樣制備，2000年10月19日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)No.09/692,335，標(biāo)題為“適用作單胺重?cái)z取抑制劑的新型二芳基醚衍生物”，以及2000年9月25日提出申請(qǐng)的國際專利申請(qǐng)No.PCT/IB00/01373，它們各自都要求1999年11月29日提出申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.60/167,761的優(yōu)先權(quán)。上述專利申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
下列示意

圖1～5和示意圖1～5后面的討論闡述了制備式I的化合物的方法。除非另外說明，示意圖1～5和示意圖1～5后面的討論中的A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m、n和p都如上述關(guān)于式I的化合物的定義。
示意圖1
示意圖2
示意圖3
示意圖4
示意圖5
示意圖1涉及從式II和III的化合物制備式I的化合物。L表示合適的離去基(例如，氟、氯、硝基或triflate)。在示意圖1中，Z是氫。然而，應(yīng)用合適的式II起始化合物，可按相同的方案制備式I的化合物(其中，Z不是氫)。式IIa、IIb、IIIa和IIIb的化合物都是可商購的或者可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，通式IIa和IIb的化合物(其中，R3是氫)可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過分別在式XV或XVI的化合物中引入醛官能團(tuán)(CHO)而制備。 當(dāng)L＝F，A.J.Bridges等，四面體快報(bào)(Tetrahedron Letters)，1992，33(49)，7499～7502的方法特別適用于合成取代的鄰-氟苯甲醛。下列文獻(xiàn)中描述了其它這樣的轉(zhuǎn)化C.F.H.Allen等，有機(jī)合成(OrganicSynthesis)，1951，31，92；T.DePaulis等，醫(yī)用化學(xué)雜志，1986，29，61；I.M.Godfrey等，J.Chemical Society，Perkin Transactions 1，1974，1353；K.M.Tramposil等，醫(yī)用化學(xué)雜志，1983，26(2)，121；以及M.E.Cracknell等，化學(xué)和工業(yè)(Chemistry and Industry)，(London)，1985，(9)，309。
參照示意圖1，將式IIa的化合物(即，醛或酮)與式IIIa的化合物(即，酚)在堿存在下反應(yīng)而生成式IV的相應(yīng)化合物。該反應(yīng)通常在極性溶劑[例如，二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，優(yōu)選是DMF]中，在約0℃～約150℃下進(jìn)行約1小時(shí)～約3天，優(yōu)選在約90～95℃下進(jìn)行約18小時(shí)。合適的堿包括無水碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)和胺(例如，吡咯烷、三乙胺和吡啶)，無水K2CO3是優(yōu)選的。進(jìn)行該操作的細(xì)節(jié)可見于G.W.Yeager等，合成(Synthesis)，1995，28～30；J.R.Dimmock等，醫(yī)用化學(xué)雜志，1996，39(20)，3984～3997。也可按K.Tomisawa等，化學(xué)和藥物通報(bào)(Chemical and PharmaceuticalBulletin)，1984，32(8)，3066～3074描述的方法將式IIb的酚和式IIIb的化合物轉(zhuǎn)化成通式IV的醛或酮。
然后，可通過與通式X～G的化合物的反應(yīng)而將式IV的化合物(其中，J是離去基，例如，溴、碘、triflate、氟磺酸基或甲磺酸基)轉(zhuǎn)化成式V的化合物，其中，G是活性離去基，例如，B(OH)2、Sn[(C1～C6)烷基]、Zn(Hal)等，反應(yīng)通常在催化量的催化劑[例如，四(三苯膦)鈀(O)、四(三苯膦)鎳(O)或二氯雙(三苯膦)鈀(II)]存在下，在堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺)存在下進(jìn)行。上述反應(yīng)可在各種有機(jī)溶劑(例如，苯、二甲氧基乙烷)或溶劑混合物(例如，含水的N，N-二甲基甲酰胺或含水的乙醇)中在約0℃～約100℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。一篇關(guān)于該方法的良好的參考文獻(xiàn)見于Stephen Stanforth，四面體(Tetrahedron)，1998，54，263～303的綜述。其它具體參考文獻(xiàn)包括M.J.Sharp等，合成通訊(Synthetic Communication)，1981，11(7)，513；R.B.Miller等，四面體快報(bào)，1989，30(3)，297；W.J.Thompson等，有機(jī)化學(xué)雜志(Journal ofOrganic Chemistry)，1984，49(26)，5237。通式X～G的化合物在很多情況下是可商購的，或者可由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員來制備[例如，參見下列文獻(xiàn)中的方法M.J.Sharp和V.Snieckus，四面體快報(bào)，1985，26(49)，5997～6000；G.W.Kabalka等，有機(jī)金屬化學(xué)雜志(Journal ofOrganometallic Chemistry)，1983，259，269～274]。
也可應(yīng)用上述關(guān)于將式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式V的化合物的方法將式IIa的中間體轉(zhuǎn)化為式IIc的化合物(其中，X如上述定義)。然后，可應(yīng)用上述關(guān)于將式IIa的化合物轉(zhuǎn)化為式IV的化合物的方法將這些式IIc的中間體與通式IIIa的化合物反應(yīng)而產(chǎn)生通式V的醚。
另外，式IIa或IV的化合物(其中，J是像CN這樣的官能團(tuán))可被轉(zhuǎn)化為式IIc或V的化合物(其中，X是例如下式的一部分) 而且其中，R10獨(dú)立地選自氫、(C1～C6)烷基、芳基-(C1～C6)烷基或芳基，任選被氫、鹵原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或(C1～C6)SOr(其中，r是0、1或2)取代。轉(zhuǎn)化方法是化學(xué)文獻(xiàn)中良好記錄的；例如，通過按J.Sauer等，四面體，1960，11，241描述的方法應(yīng)用疊氮化鈉和氯化鋰在2-甲氧基乙醇中反應(yīng)。在這些條件下，可能需要初始保護(hù)化合物IIa或IV的COR3基而有效地將J基分別轉(zhuǎn)化為化合物IIc或V的相應(yīng)基X。有很多合適的保護(hù)基可用于上述方法中，包括P.G.M.Wuts和T.W.Green在有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic synthesis)，第2版，John Wiley and Sons，New York，1991，pp.175～223中描述和參考的縮醛和縮酮?？苫诜肿又衅渌钚曰拇嬖谶x擇合適的保護(hù)基。
隨后，可在還原胺化條件下使式V的化合物(R3＝H或(C1～C4)烷基)轉(zhuǎn)化為式I的化合物。例如，可將式V的化合物與式HNR1R2的化合物反應(yīng)而生成式XVII的中間體 可將它分離或者在相同的反應(yīng)步驟中將它直接轉(zhuǎn)化為式I的化合物?？蓱?yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種方法來進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化(不論是就地轉(zhuǎn)化還是先分離式XVII的化合物)。
例如，可在脫水試劑[例如，四氯化鈦(IV)或異丙氧基鈦(IV)]存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(例如，苯、甲苯、乙醇或類似的溶劑)中將式V的化合物與式HNR1R2的適當(dāng)化合物混合，直至按S.Bhattarcharyya的方法(有機(jī)化學(xué)雜志，1995，60(15)，4928～4929)判斷反應(yīng)完成。也可在惰性溶劑(例如，苯或甲苯)中，當(dāng)存在或不存在水清除劑(例如，分子篩)時(shí)，將式V的化合物與式HNR1R2的化合物混合，然后加熱除去在式XVII的中間體生成過程中產(chǎn)生的水?？蓱?yīng)用一種或多種已知的分析技術(shù)(包括1H-NMR光譜)估測(cè)式IV的化合物至上述式XVII的中間體的轉(zhuǎn)化完全程度。
在某些情況下，可能或希望分離式XVII的中間體，或者可將它們與(選擇性地將該中間體還原成所需的式I化合物的)還原劑進(jìn)一步反應(yīng)。這樣的還原劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的，包括例如，硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)和三乙酸基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)，如A.F.Abdel-Magid等在四面體快報(bào)，1990，31，5595中所述。上述還原反應(yīng)通常在極性溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或類似溶劑)中，在約0℃～約100℃的溫度(優(yōu)選在室溫)下進(jìn)行。在Bhattarcharyya描述的方法中，在乙醇溶劑中生成式XVII的中間體，并且沒有分離而使用NaBH4將它還原成式I的產(chǎn)物。
作為式IV和V的醛或酮中間體的備選物，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可按示意圖2中所述，應(yīng)用示意圖1中描述的二苯基醚生成方法，開始用式IIIa和VI的化合物來制備式VII的化合物(即，腈)。然后，這些化合物可作為合成所需的式I化合物的中間體。制備用于該方法中的式VI化合物的方法可采用文獻(xiàn)中的方法。(例如參見，D.C.Remy等，醫(yī)用化學(xué)雜志，1975，18(2)，142～148；E.A.Schmittling等，有機(jī)化學(xué)雜志，1993，58(12)，3229～3230)。
如示意圖2中所述，可通過幾條途徑實(shí)現(xiàn)這樣獲得的式VII的腈向所需式I產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化。例如，可在酸性條件下應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法水解VII的腈基，產(chǎn)生式VIII的羧酸衍生物。[參見例如，A.I.Meyers等，四面體快報(bào)，1984，25(28)，2941；以及R.W.Higgins等，有機(jī)化學(xué)雜志，1951，16，1275]。然后就可應(yīng)用前文在示意圖1中所述關(guān)于將IV轉(zhuǎn)化為V的方法將這種羧酸衍生物轉(zhuǎn)化為式V的化合物(R3＝OH)；隨后，可將化合物V(R3＝OH)轉(zhuǎn)化為化合物V(R3＝NR1R2)，再按下述方法轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
也可應(yīng)用化學(xué)文獻(xiàn)中公開的一種或多種標(biāo)準(zhǔn)方法將化合物VIII轉(zhuǎn)化為式IX的甲酰胺衍生物，例如，通過從式VIII的化合物制備的酰基鹵與通式HNR1R2的胺的反應(yīng)(參見R.E.Kent等，有機(jī)合成，Coll.Vol.III，1955，490；以及R.M.Herbst等，有機(jī)合成，Coll.Vol.II，1943，11關(guān)于Schotten-Bauman反應(yīng)的討論)。隨后，可應(yīng)用與示意圖1中所述關(guān)于將IV轉(zhuǎn)化為V的相似條件通過用合適的X基取代J取代基而將這些式IX的甲酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式V的甲酰胺(R3＝NR1R2)。
然后，可應(yīng)用合適的還原方法將這樣制備的式V的甲酰胺還原成式I的終產(chǎn)物。根據(jù)甲酰胺V的取代基X、Y和Z的存在與否，可應(yīng)用包括氯化鋁鋰[例如，J.Lehmann等，制藥文獻(xiàn)，德國，韋茵海姆(Archiv.Pharm.(Weinheim，Ger.))，1982，315(11)，967；N.S.Narasimhan和P.A.Patil，化學(xué)會(huì)志，化學(xué)通訊(Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications)，1987，(3)，191]，乙硼烷[H.C.Brown等，美國化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志(Journal of the American Chemical Society)，1970，92，1637和1973，38，912；N.M.Moon等，有機(jī)化學(xué)雜志，1973，38，2786；H.C.Brown和V.Verma，有機(jī)化學(xué)雜志，1974，39，1631]，thexylborane/二乙苯胺(A.Pelter等，四面體快報(bào)，1978，4715)，三氯化磷/甲苯、接著用乙醇的硼氫化鈉(A.Rahman等，四面體快報(bào)，1976，219)或氫化鋁處理(H.C.Brown等，美國化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志，1966，88，1464；A.F.Burchat等，有機(jī)化學(xué)雜志，1996，61(21)，7627～7630)的多種試劑中的一種或多種來完成上述還原反應(yīng)。
生成的式IX的甲酰胺(其中，R1和R2都是氫)也可應(yīng)用例如過氧化氫或強(qiáng)堿金屬鹽水溶液通過特定的水解方法從相應(yīng)式VIII的腈直接制備。(參見，化學(xué)和工業(yè)，1961，1987；C.R.Noller，有機(jī)合成，Coll.Vol.II，1943，586；以及J.H.Hall和M.Gisler，有機(jī)化學(xué)雜志，1976，41，3769)。隨后，可按關(guān)于VIII至V的轉(zhuǎn)化所描述的方法將式IX的甲酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為式V的甲酰胺化合物(R3＝NR1R2)。
最后，與式IV的化合物至式V的化合物的轉(zhuǎn)化那樣類似地從式VII的腈獲得的式X的腈可被還原成所需通式I的化合物(其中，R1和R2都是氫)，即，通過應(yīng)用化學(xué)文獻(xiàn)中公開的多種(對(duì)這種轉(zhuǎn)化的選擇性)還原劑之一(包括應(yīng)用氫氣和氧化鉑(II)的催化氫化，如J.A.Secrist，III和M.W.Logue在有機(jī)化學(xué)雜志，1972，37，335中所述；應(yīng)用水合肼和阮內(nèi)鎳于乙醇中的還原劑，如W.W.Zajac，Jr.等在有機(jī)化學(xué)雜志，1971，36，3539中所述；以及三氟乙酸基硼氫化鈉于THF中的還原劑，如N.Umino等在四面體快報(bào)，1976，2875中所述)。這樣的還原劑還可包括氫化鋁鋰于非反應(yīng)性溶劑(例如，乙醚或四氫呋喃)中的體系(參見例如，A.C.Cope等，有機(jī)合成，Coll.Vol.IV，1963，339，關(guān)于氫化鋁鋰于乙醚或THF溶劑中的應(yīng)用)。
也可將式VII的腈轉(zhuǎn)化為通式IV的相應(yīng)的醛(其中，R3是氫)，即，應(yīng)用關(guān)于這種轉(zhuǎn)化的特定的試劑和條件，例如，三乙氧基氫化鋁鋰于溶劑(例如，THF或乙醚)中，如H.C.Brown和C.P.Garg在美國化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志，1964，86，1085中與J.Malek和M.Cerny在合成，1972，217中所述。
除了上述示意圖1和2中關(guān)于制備式I的中間體醛和酮的方法之外，還有其它方法可提供式I的化合物。例如，在示意圖3中描述的方法中，可使式XIIa、b的化合物(其中，E是氫原子)在Friedel-Crafts酰化條件(例如，AlCl3/CH2Cl2/R3COCl)下反應(yīng)而產(chǎn)生式IV或V的酮(其中，R3是C1～C4烷基)(C.F.H.Allen，有機(jī)合成，Coll.Vol.II，3，1943)。也可使酸酐(即，(R3CO)2O)在相似條件下反應(yīng)(O.Grummitt等，有機(jī)合成，Coll.Vol.III，109，1955)而生成式IV或V的中間體化合物。當(dāng)需要制備式IV或V的化合物(其中，R3是氫)時(shí)，可通過Vilsmeier-Haack?；磻?yīng)從式XIIa、b的化合物制備所述化合物，即，應(yīng)用E.Campaigne和W.L.Archer在有機(jī)合成，Coll.Vol.IV，331，1963中與J.H.Wood和R.W.Bost在有機(jī)合成，Coll.Vol.IV，98，1955中描述的方法。
可通過存在的J、X和/或Y取代基的性質(zhì)和位置以及通過反應(yīng)所應(yīng)用的條件來測(cè)定按這種方式引入的?；?COR3)的位置。在需要從式XIIa(E＝H)制備式IV的化合物(R3＝H)時(shí)，還可應(yīng)用上文示意圖1中關(guān)于中間體IIa和IIb的制備所述條件實(shí)現(xiàn)醛官能團(tuán)(CHO)的引入。例如，可這樣實(shí)現(xiàn)式IV(其中，R3＝H)的化合物(即，醛)的制備，即，應(yīng)用一種或多種已知的關(guān)于芳環(huán)甲?；姆椒?，包括按M.L.Mancini等，合成通訊(Synthetic Communications)，1989，2001～2007或H.Chikashita等，有機(jī)化學(xué)雜志，1991，56，1692所述方法使二氯甲基甲基醚與四氯化鈦(IV)在二氯甲烷中反應(yīng)。
為了制備通式I的化合物(其中，R2和R3與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含氮的環(huán))，可應(yīng)用L.S.Bleicher等描述的方法(有機(jī)化學(xué)雜志，1998，63，1109)的改編方法，如示意圖4中所示。于是，將通過式V的相應(yīng)羧酸(R3＝OH)(也就是式XVIII)的酯化制備的通式V(R3＝O-烷基)的酯(式XVIII的中間體)與通式XXV的環(huán)狀內(nèi)酰胺反應(yīng) 其中，L4是反應(yīng)不穩(wěn)定基(例如，-CH＝CH2)，在強(qiáng)堿(例如，甲醇鈉)存在下反應(yīng)，生成通式XXI的二酮基中間體。然后，可在強(qiáng)酸(例如，鹽酸)存在下，通常在回流條件下，將上述中間體轉(zhuǎn)化為式XXII的相應(yīng)環(huán)亞胺。接著，可應(yīng)用例如，前述硼氫化鈉于甲醇中還原式XXII的化合物而生成式XXIII的環(huán)胺(其中，R1＝H)。如前所述，這樣的式XXIII化合物可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式XXIII的化合物(其中，R1如關(guān)于式I化合物的定義)。
為了制備通式I的化合物(其中，基X是通過內(nèi)酰胺N原子連接到苯基或萘基環(huán)A的內(nèi)酰胺)，示意圖5中闡釋的方法是優(yōu)選的。在該方法中，按示意圖1中描述的方法將通式IV的醛或酮(分別地，R3＝H或C1～C4烷基)(其中，Q是NO2)轉(zhuǎn)化為通式XIX的胺(其中，R1如前述定義)。再將該中間體XIX轉(zhuǎn)化為通式XX的化合物，其中，R2是保護(hù)基，優(yōu)選是叔丁氧羰基(t-BOC)，它在氫化條件下是穩(wěn)定的，但在隨后的合成中易被除去；關(guān)于這樣的基的啟示可見于Wuts和Green，上文，309頁。然后，就可在還原條件下處理后一種中間體XX(其中，Q是NO2)而生成式XX的類似中間體(其中，Q是NH2)，但保持t-BOC基完整。關(guān)于該轉(zhuǎn)化的這類還原條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括應(yīng)用氫氣(H2)和催化劑(優(yōu)選是披鈀碳)，在反應(yīng)惰性溶劑[例如，低級(jí)醇(例如，甲醇、乙醇)，酯(例如，乙酸乙酯)，或者醚(例如，四氫呋喃，1，4-二噁烷)]中，存在或不存在少量酸(優(yōu)選是少量乙酸)。生成的式XX化合物的NH2基就可被轉(zhuǎn)化為環(huán)狀酰胺(內(nèi)酰胺)(其中，R2仍然是t-BOC)，即，通過將它們與ω-氯烷酰氯或溴或者ω-溴烷酰氯或溴在中性溶劑(例如，THF)中并在酸清除劑(例如，Na2CO3、K2CO3、CS2CO3等)存在下反應(yīng)，再將該混合物在溶劑的沸點(diǎn)下加熱。這樣使環(huán)閉合形成環(huán)酰胺(即，內(nèi)酰胺)。最后，可除去保護(hù)基而獲得通式I的化合物(其中，基X是內(nèi)酰胺，而R2是H)；就t-BOC保護(hù)基來說，用HCl氣體飽和的乙酸乙酯混合物在這種除去中是有效的。
式XXX～XXXII的化合物及其可藥用鹽可按下列文獻(xiàn)中描述的方法制備2000年4月7日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)No.09/529,207，標(biāo)題為“治療CNS障礙的單胺重?cái)z取抑制劑”，以及2000年8月31日發(fā)布的國際專利申請(qǐng)No.WO 00/50380(其中，美國專利申請(qǐng)No.09/529,207是國家階段申請(qǐng))，它們要求1999年2月23日提出的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.60/121,313的優(yōu)先權(quán)。上述專利申請(qǐng)都以其全文并入本文作參考。
本發(fā)明涉及治療酒精中毒或酒精癮的方法，其中，將單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽(作為相同藥物組合物的部分)一起施用，還涉及這樣的方法其中，分別施用這兩種活性劑(作為被設(shè)計(jì)以獲得聯(lián)合治療益處的適當(dāng)劑量方案的部分)。適當(dāng)?shù)膭┝糠桨?、施用的每個(gè)劑量的量以及每種活性劑的劑量之間的具體間隔將取決于受治療的患者、emetogen和病況的嚴(yán)重性。通常，在執(zhí)行本發(fā)明的方法時(shí)，將以每天每kg體重約0.01～約10.0mg范圍內(nèi)的量對(duì)患者施用所述單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)。例如，將對(duì)平均體重(約70kg)的成人施用單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)的量在每天約0.7mg～約700mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天約1mg～約500mg，以單次劑量或分次劑量。所述化合物的施藥方案可能是每天至多6次，優(yōu)選每天1～4次，特別是每天2次，最優(yōu)選是每天一次。阿片樣拮抗劑的適當(dāng)劑量水平是每天每kg體重約0.001～約10.0mg。這樣，將對(duì)平均體重(約70kg)的成人施用阿片樣拮抗劑的量在每天約0.07mg～約700mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天約1mg～約500mg，以單次劑量或分次劑量。所述化合物的施藥方案可能是每天至多6次，優(yōu)選每天1～4次，特別是每天2次，最優(yōu)選是每天一次。然而，可能出現(xiàn)種種變化，這取決于受治療的動(dòng)物類別及其個(gè)體對(duì)所述藥療法的響應(yīng)，還取決于選定的藥物組合物的類別以及進(jìn)行這樣的施藥時(shí)的時(shí)間段和間隔。在某些情況下，低于所述范圍的下限的劑量水平可能更適當(dāng)，而在其它情況下，可應(yīng)用甚至更大的劑量而不引起任何有害的副作用，但須首先將這些更大的劑量分成幾個(gè)小劑量供全天施藥。
應(yīng)懂得，用于治療酒精中毒或酒精癮所需的單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑的量不但應(yīng)隨選定的具體化合物或組合物而變，還應(yīng)隨施藥途徑、受治療的病況的性質(zhì)以及患者的年齡和病況而變，而且最終應(yīng)由患者的醫(yī)師或藥劑師來定。
當(dāng)組合施藥時(shí)(作為單次藥物組合物或者作為分次藥物組合物)，單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑存在的比率與預(yù)期效果的體現(xiàn)一致。具體地說，單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑的重量比將適當(dāng)?shù)卦?.001∶1～1000∶1之間，特別是在0.01∶1～100∶1之間。
用于本發(fā)明的藥物組合物和方法中的所述單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)及其可藥用鹽，以及阿片樣拮抗劑及其可藥用鹽在下文也被稱為“治療劑”。該治療劑可通過經(jīng)口或腸胃外途徑施用。通常將經(jīng)口或腸胃外每天以單次劑量或分次劑量施用含單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑，或者一種或兩種治療劑的可藥用鹽的組合物，以致施用的每種活性劑的總量屬于上述指標(biāo)范圍。
可通過前述任一途徑單獨(dú)施用或者與可藥用載體或稀釋劑組合施用所述治療劑，而且可按單次劑量或分次劑量進(jìn)行這樣的施藥。更具體地說，可呈多種不同的劑型施用本發(fā)明的治療劑，即，可將它們與各種可藥用惰性載體以片劑、膠囊、錠劑、含片、硬糖果、栓劑、水性懸浮液、注射液、酏劑、糖漿劑等形式結(jié)合。這樣的載體包括固體稀釋劑或填料、無菌水性介質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物可被適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或調(diào)味。通常，當(dāng)單獨(dú)施用(即，不呈藥物組合物)時(shí)，本發(fā)明的治療劑在這樣的劑型中的存在濃度在約5.0wt％～約70wt％范圍內(nèi)。
至于經(jīng)口施藥，可應(yīng)用含各種賦形劑(例如，微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸)與各種崩解劑[例如，淀粉(而優(yōu)選是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)，藻酸和一些絡(luò)合硅酸鹽]以及制粒粘合劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠)的片劑。另外，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉)通常很適合壓片用。還可應(yīng)用相似類別的固體組合物作為明膠膠囊的填料；這方面優(yōu)選的物質(zhì)還包括乳糖或奶糖與高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望口服水性懸浮液和/或酏劑時(shí)，可將活性組分與下列物質(zhì)組合各種增甜劑或調(diào)味劑，著色物質(zhì)或染料，以及(如果需要的話)乳化劑和/或懸浮劑，還有稀釋劑(例如，水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種這類物質(zhì)的組合)。
至于腸胃外施藥，可應(yīng)用治療劑于芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。水溶液應(yīng)被適當(dāng)?shù)鼐彌_(如果需要的話)，而且首先應(yīng)將液體稀釋劑變成等滲的。這些水溶液適合靜脈內(nèi)注射用。油性溶液適合關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射用。所有這些溶液在無菌條件下的制備容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)來完成。
如前所述，所述單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑可被配制成單次藥物組合物或分次藥物組合物供本發(fā)明的同時(shí)、單獨(dú)或依次施用。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物-它們含單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑-以及用于僅僅送遞這些活性劑的一種的藥物組合物呈單元?jiǎng)┬?例如，片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、溶液或懸浮液、或者栓劑)，用于通過吸入或吹入而經(jīng)口、腸胃外或經(jīng)直腸施藥，或者通過經(jīng)皮貼片或通過口腔吸收糯米紙囊劑施藥。
至于制備固體組合物(例如，片劑)，將主要活性組分與藥物載體(例如，常規(guī)壓片組分，諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)和其它藥物稀釋劑(例如，水)混合而形成固體預(yù)配制組合物，它包含本發(fā)明的化合物或其可藥用無毒鹽的均勻混合物。當(dāng)涉及這些均勻預(yù)配制的組合物時(shí)，它表示活性組分被均勻分散于組合物中，以致該組合物可被輕易細(xì)分為等效的單元?jiǎng)┬?例如，片劑、丸劑和膠囊)。然后，將固體預(yù)配制組合物細(xì)分為上述類別的單元?jiǎng)┬停ǔ：s0.05mg～約500mg每一種含于組合物中的治療劑?？蓪⒔M合物的片劑或丸劑包衣或混煉而提供具有長效優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述片劑或丸劑可含內(nèi)層劑量組分和外層劑量組分，后者呈包覆前者的包膜形式。兩種組分可被腸衣層隔開，腸衣層抗在胃中分解，但允許內(nèi)部的組分完好地進(jìn)入十二指腸或者被延遲釋放。多種物質(zhì)可用作這樣的腸衣層或包衣，這樣的物質(zhì)包括一些聚合物酸以及聚合物酸與紫膠乙?；己鸵宜崂w維素這樣的物質(zhì)的混合物。
供經(jīng)口或通過注射施藥的液體形式(其中，可摻合本發(fā)明的新型組合物)包括水溶液，適當(dāng)?shù)卣{(diào)味的糖漿，水性或油性懸浮液，以及用食用油(例如，棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油或豆油)調(diào)味的乳液，還有酏劑和類似的藥物載體。用于水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括，合成的和天然的樹膠(例如，黃蓍膠、阿拉伯膠)，藻酸鹽，糊精，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
供通過注射施用單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)或其它治療劑的優(yōu)選的組合物包括那些，即，含與表面活化劑(或者潤濕劑或表面活性劑)組合的治療劑，或者呈乳液(作為油包水或水包油乳液)的形式。
合適的表面活化劑具體包括，非離子劑，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐(例如，TweenTM20、40、60、80或85)和其它脫水山梨糖醇(例如，SpanTM20、40、60、80或85)。具有表面活化劑的組合物將很方便地包含0.05～5％表面活化劑，優(yōu)選含0.1～2.5％。應(yīng)懂得，還可添加其它組分，例如，甘露糖醇或其它可藥用載體(如果必要的話)。
合適的乳液可用可商購的脂肪乳液(例如，IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM)來配制?？蓪⑺鲋委焺┤苡陬A(yù)混合的乳液組合物中，或者可將它溶于油(例如，豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)以及通過將磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)與水混合而形成的乳液中。應(yīng)懂得，還可添加其它組分(例如，甘油或葡萄糖)以調(diào)節(jié)乳液的張力。合適的乳液通常將含至多20％(例如，5～20％)的油。脂肪乳液將優(yōu)選含0.1～1.0μm(特別是0.1～0.5μm)的脂肪滴，并且具有5.5～8.0范圍內(nèi)的pH。
用于吸入或吹入的組合物包含可藥用水性溶劑或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含合適的如上文給出的可藥用賦形劑。優(yōu)選的是，所述組合物通過經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸途徑施用以達(dá)到局部的或全身的效果。處于優(yōu)選無菌的可藥用溶劑中的組合物可通過惰性氣體的應(yīng)用來霧化。霧化的溶液可從噴霧裝置直接呼吸或者可將噴霧裝置與面罩、塞條或間歇正壓呼吸器連接。溶液、懸浮液或粉末組合物可從(按適當(dāng)方式送遞制劑的)裝置施藥(優(yōu)選經(jīng)口或經(jīng)鼻)。
還可應(yīng)用常規(guī)技術(shù)以經(jīng)皮貼片的形式提供施藥用的本發(fā)明的組合物。也可應(yīng)用例如吸收糯米紙囊劑經(jīng)口腔施用所述組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備含單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽的藥物組合物的方法，該方法包括，將單胺重?cái)z取抑制劑(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片樣拮抗劑(或者這些治療劑的一種或兩種的可藥用鹽)與可藥用載體或賦形劑組合。
式I和XXX～XXXII的化合物及其可藥用鹽適用作單胺重?cái)z取抑制劑，即，它們具有抑制哺乳動(dòng)物中各個(gè)單胺重?cái)z取位點(diǎn)上5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取的能力，所以，它們能在害病的哺乳動(dòng)物中治療前述障礙和疾病時(shí)起治療劑的作用。
可應(yīng)用下述方法測(cè)定式I和XXX～XXXII的化合物抑制各個(gè)單胺重?cái)z取位點(diǎn)上5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取的能力。式I和XXX～XXXII的化合物在各個(gè)單胺重?cái)z取位點(diǎn)上的體外活性可這樣測(cè)定，即，應(yīng)用以人5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，按S.Snyder等[分子藥理學(xué)(Molecular Pharmacology)，1971，7，66～80]，D.T.Wong等[生化藥理學(xué)(Biochemical Pharmacology)，1973，22，311～322]，H.F.Bradford[神經(jīng)化學(xué)雜志(Journal of Neurochemistry)，1969，16，675～684]和D.J.K.Balfour[歐洲藥理學(xué)雜志(European Journal ofPharmacology)，1973，23，19～26]描述的方法轉(zhuǎn)染大鼠突觸小體或HEK-293細(xì)胞進(jìn)行。
突觸小體將雄性Sprague Dawley大鼠斷頭，迅速除去腦。剝離皮質(zhì)、海馬和紋狀體，置于冰冷的蔗糖緩沖液中，1克于20ml緩沖液[該緩沖液是這樣制備的應(yīng)用320mM含1mg/ml葡萄糖的蔗糖，0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，用三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)堿調(diào)節(jié)到pH 7.4]中。應(yīng)用Potters均化器將組織放入配有TeflonTM杵的玻璃均化管內(nèi)在350rpm下均化。在4℃和1000×g下將均化液離心10min。再在4℃和17,000×g下將形成的上清液離心20min。將最后的離心片重懸浮于適當(dāng)體積的蔗糖緩沖液(它導(dǎo)致少于10％的攝取)中。
細(xì)胞制備讓用人5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)或多巴胺(DA)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培養(yǎng)基，Life Technologies Inc.，9800 Medical Center Dr.，Gaithersburg，MD，分類號(hào)為11995-065))中生長，上述DMEM增補(bǔ)了下列組分10％透析FBS(胎牛血清，來自Life Technologies，分類號(hào)為26300-053)，2mML-谷氨酰胺和250μg/ml G418(對(duì)于5-HT和NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)或2μg/ml嘌呤霉素(對(duì)于DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)(為了選擇壓力)。使細(xì)胞在Gibco三聯(lián)瓶中生長，用磷酸鹽緩沖鹽水(Life Technologies，分類號(hào)為14190-136)收獲并稀釋到適當(dāng)?shù)牧恳援a(chǎn)生少于10％攝取。
神經(jīng)遞質(zhì)攝取檢測(cè)該攝取檢測(cè)是在含50μL溶劑、抑制劑或10μM舍曲林、地昔帕明或諾米芬辛(分別對(duì)于5-HT、NE或DA檢測(cè)非特異性攝取)的玻璃管內(nèi)進(jìn)行。每只管盛有400μL用含100μM帕吉林和葡萄糖(1mg/ml)的改性Krebs溶液配制的[3H]5-HT(5nM終濃度)、[3H]NE(10nM終濃度)或[3H]DA(5nM終濃度)。將這些管置于冰上，在每只管中添加50μL突觸小體或細(xì)胞。然后在37℃下將玻璃管溫育7min(5-HT，DA)或10 min(NE)。通過用96孔Brandel細(xì)胞收集器過濾(GF/B濾器)而終止溫育，用改性Krebs緩沖液洗滌濾器，用Wallac Model 1214或WallacBeta Plate Model 1205閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的化合物的體內(nèi)5-羥色胺重?cái)z取抑制活性和作用效能的檢測(cè)可這樣進(jìn)行，即，按R.W.Fuller，H.D.Snoddy和M.L.Cohen在神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology)23539～544(1984)中描述的方法，通過測(cè)定所述化合物阻止由(+/-)-對(duì)-氯苯異丙胺(PCA)在大鼠中誘導(dǎo)的前皮質(zhì)內(nèi)5-羥色胺的減少的能力來進(jìn)行。
通常，將每只重量為160～230g的白色雄性Sprague-Dawley大鼠分配于對(duì)照(載體)組或試驗(yàn)組。當(dāng)經(jīng)皮下(sc)以給定劑量施用試驗(yàn)化合物時(shí)，還一起施用5mg/kg對(duì)-氯苯異丙胺(PCA)。施藥3小時(shí)后，通過斷頭術(shù)殺死動(dòng)物，摘取前皮質(zhì)，用石蠟?zāi)ぐ瘢湃敫杀?-78℃)中冷凍。當(dāng)經(jīng)口(po)施藥時(shí)，在試驗(yàn)前的晚上將大鼠禁食，然后，在施用PCA(5mg/kg，皮下)之前30分鐘，用試驗(yàn)化合物以給定的劑量處理。3小時(shí)后，殺死動(dòng)物，如上述那樣摘除組織。
為了測(cè)定5-羥色胺(5-HT)水平，用Branson超聲波儀在Eppendorf離心管內(nèi)0.5mL流動(dòng)相中均化組織。然后，在Sorval RC5C離心機(jī)內(nèi)的Sorval SH-MT旋轉(zhuǎn)器中以11000rpm旋轉(zhuǎn)樣品。將這樣獲得的上清液吸移入HPLC小管，在HPLC-EC上測(cè)定5-HT水平。
結(jié)果分析如下每次試驗(yàn)有一組載體處理的動(dòng)物和一組只用PCA處理的動(dòng)物。從載體動(dòng)物的平均5-HT值減去PCA動(dòng)物的平均5-HT值。這是響應(yīng)的信號(hào)或窗。測(cè)定每個(gè)試驗(yàn)組的平均5-HT值，從該數(shù)值減去PCA組的平均值，再將該值除以窗孔數(shù)(the window)就得到關(guān)于某劑量的PCA效果的保護(hù)百分?jǐn)?shù)。至于報(bào)導(dǎo)ID50，用數(shù)學(xué)處理通過保護(hù)百分?jǐn)?shù)值和計(jì)算的50％水平畫線。
阿片樣拮抗劑化合物(包括本文涉及的具體阿片樣拮抗劑的實(shí)例)可被用于治療可通過調(diào)制與阿片樣受體的結(jié)合而治療的障礙和病況。于是，阿片樣拮抗劑化合物(包括本文涉及的具體阿片樣拮抗劑的實(shí)例)能在患有前述障礙和疾病的哺乳動(dòng)物的治療中起治療劑的作用。
可按下述方法測(cè)定阿片樣拮抗劑結(jié)合各種阿片樣受體的能力和它們?cè)谶@類受體上的機(jī)能活動(dòng)?？蓱?yīng)用本領(lǐng)域熟知的方法測(cè)定與δ-阿片樣受體的結(jié)合，例如，參考Lei Fang等，藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志(J.Pharm.Exp.Ther.)，268，1994，836～846以及Contreras等，腦研究(BrainResearch)，604，1993，160～164。
在下文對(duì)所述結(jié)合和機(jī)能的檢測(cè)的描述中，采用了下列縮寫和術(shù)語。
DAMGO是[D-Ala2，N-MePhe4，Gly5-o]腦啡肽)。
U69593是[(5a，7a，8b)-(+)-N-甲基-N-(7-[1-吡咯烷基]-1-氧雜螺(sipro)[4，5]癸-8-基)苯乙酰胺]。
SNC-80是(+)-4-[(αR)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基芐基]-N，N-二乙基苯甲酰胺。
nor BNI是nor-binaltorphimine。
CTOP是1，2-二硫雜-5，8，11，14，17-五氮雜環(huán)二十烷，環(huán)肽衍生物DPDPE是[D-en2，D-Pen5]腦啡肽)。-DAMGO、[3H]-U69593、norBNI和CTOP分別是從DuPont，Amersham International，RBI和DuPont，Amersham International，RBI和DuPont商購的。-SNC80是由Amersham International制備的。
阿片樣(mu和kappa)受體結(jié)合鑒定可在豚鼠腦膜制品中進(jìn)行。結(jié)合鑒定可在50mM Tris(pH 7.4)緩沖液中、在25℃下進(jìn)行60分鐘?？蓱?yīng)用[3H]-DAMGO(2nM)和[3H]-U-69,593(2nM)來分別標(biāo)記mu和kappa受體結(jié)合位點(diǎn)。蛋白質(zhì)濃度可以是約200μg/孔。非特異性結(jié)合可用10μM納洛酮來確定。
δ受體結(jié)合鑒定可在表達(dá)人δ受體的穩(wěn)定CHO細(xì)胞系中進(jìn)行。該結(jié)合鑒定可在50mM Tris(pH 7.4)緩沖液中在25℃下進(jìn)行120分鐘?？蓱?yīng)用[3H]-SNC-80來標(biāo)記δ受體結(jié)合位點(diǎn)。蛋白質(zhì)濃度可以是約12.5μg/孔。非特異性結(jié)合可用10μM納曲酮來確定。
可通過玻璃纖維濾器迅速過濾來終止結(jié)合反應(yīng)，而樣品則可用冰冷的50mM Tris緩沖液(pH 7.4)來洗滌。
在δ、mu和kappa阿片樣受體上的興奮活性可按下述方法測(cè)定。
阿片樣(δ、mu和kappa)活性是按下述方法在兩種分離的組織中研究的，即，在小鼠輸精管(MVD)(δ)和連接縱肌的豚鼠腸肌叢(myentricplexus)(GPMP)(μ和k)中研究。
將MVD(DC1株，Charles River，25～35g)懸浮于15ml含下列組分(以mM為單位)的Mg++游離Krebs氏緩沖液的器官浴中NaCl，119；KCl，4.7；NaHCO3，25；KH2PO4，1.2；CaCl2，2，5和葡萄糖，11。用95％O2和5％CO2對(duì)緩沖液充氣。將組織懸浮于鉑電極之間，連接到500mg張力的等長傳感器上，用1毫秒脈沖寬度的0.03Hz脈沖波在超最高(supramaximal)電壓下激發(fā)。通過關(guān)于在300nM mu選擇性拮抗劑CTOP存在下抑制電流誘導(dǎo)的收縮的濃度-響應(yīng)曲線的回歸分析而測(cè)定IC50值。該試驗(yàn)是δ興奮作用的量度。
將豚鼠(Porcellus種，雄性，450～500g，Dunkin Hartley)連接縱肌片段的豚鼠腸肌叢懸浮于1g張力的Krebs氏緩沖液中，用1毫秒脈沖寬度的0.1Hz脈沖波在超最高電壓下激發(fā)。在10nM nor-BNI存在下測(cè)定Mu機(jī)能活性，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，往浴液中添加1μM mu選擇性興奮劑DAMGO以確定最大響應(yīng)。該試驗(yàn)是mu興奮作用的量度。
Kappa機(jī)能活性是在1μM CTOP存在下進(jìn)行的，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，往浴液中添加1μM Kappa選擇性興奮劑U-69,593以確定最大響應(yīng)。試驗(yàn)化合物的所有顫搐高度抑制都以通過標(biāo)準(zhǔn)興奮劑獲得的抑制的百分?jǐn)?shù)表示，測(cè)定了相應(yīng)的IC50值。
可應(yīng)用下述操作方法來測(cè)定用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中作為拮抗劑和/或δ阿片樣受體興奮劑的化合物的活性。
細(xì)胞培養(yǎng)使表達(dá)人δ阿片樣受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞一周兩次通過添加了L-谷氨酰胺、含10％胎牛血清和450μg/mL潮霉素的Hamis F-12培養(yǎng)基。在試驗(yàn)前3天預(yù)備細(xì)胞供檢測(cè)用。將15mL 0.05％胰蛋白酶/EDTA加到融合的三聯(lián)瓶中，渦動(dòng)并潷析而漂洗，再次添加15mL 0.05％胰蛋白酶/EDTA，將燒瓶放入37℃培養(yǎng)箱中達(dá)2分鐘。通過斜傾從燒瓶中除去細(xì)胞，將上清液傾入50mL試管內(nèi)。往燒瓶中添加30mL培養(yǎng)基而停止胰蛋白酶的作用，再潷析入50mL試管內(nèi)。然后，將試管在1000rpm下離心5分鐘，潷去培養(yǎng)基，將離心片重懸浮于10mL培養(yǎng)基中。用錐蟲藍(lán)估測(cè)細(xì)胞的生存力，對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)并以7,500個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板于96孔聚(D-賴氨酸)涂布的板內(nèi)。
拮抗劑試驗(yàn)板在檢測(cè)前3天用PBS漂洗鋪板的細(xì)胞兩次。將板放入37℃的水浴中。接著，往指定的孔內(nèi)添加50μL檢定緩沖液(PBS，葡萄糖1mg/mL，5mM MgCl2，30mM HEPES，66.7μg/mL IBMX)。然后，往指定的孔內(nèi)添加50μL合適的藥物并定時(shí)1分鐘。再往適當(dāng)?shù)目變?nèi)添加50μL10μM福斯高林+0.4nM DPDPE(最終檢定濃度是5μM福斯高林，0.2nM DPDPE)并定時(shí)15分鐘。通過往全部孔中添加10μL 6N高氯酸而終止反應(yīng)。為了中和，往所有的孔中添加13μL 5N KOH，而為了穩(wěn)定，往所有的孔中添加12μL 2M Tris(pH 7.4)。通過在定軌搖床上振動(dòng)10分鐘而混合孔中的內(nèi)含物，在定位檔7離心10分鐘。等分入3H板。
興奮劑試驗(yàn)板在檢測(cè)前3天用PBS漂洗鋪板的細(xì)胞兩次。將板放入37℃的水浴中。接著，往指定的孔內(nèi)添加50μL檢定緩沖液(PBS，葡萄糖1mg/mL，5mM MgCl2，30mM HEPES，66.7μg/mL IBMX)。然后，往所有的孔內(nèi)添加50μL合適的藥物+10μM福斯高林(最終檢定濃度是5μM福斯高林)并定時(shí)15分鐘。通過往全部孔中添加10μL 6N高氯酸而終止反應(yīng)。為了中和，往所有的孔中添加13μl 5N KOH，而為了穩(wěn)定，往所有的孔中添加12μL 2M Tris(pH 7.4)。通過在定軌搖床上振動(dòng)10分鐘而混合孔中的內(nèi)含物，在定位檔7離心10分鐘。等分入3H板。
將兩種試驗(yàn)板放入Amersham 3H cAMP結(jié)合試劑盒內(nèi)過夜。應(yīng)用50mMTris HCl(pH 7.4)在4℃下將細(xì)胞收集到預(yù)先用0.5％含Skatron的PEI浸泡過的GF/B濾器上。將過濾墊(filtermats)風(fēng)干一夜，然后放入含20ml Betaplate閃爍雞尾酒的袋內(nèi)，將每個(gè)樣品用Betaplate計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)60秒。
權(quán)利要求
1.一種用于治療哺乳動(dòng)物的酒精中毒或酒精癮的藥物組合物，它包含(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；(b)如下文描述和定義的式I的化合物， 或其可藥用鹽，其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B彼此獨(dú)自可被萘基取代，而且其中，當(dāng)苯環(huán)A被萘基取代時(shí)，結(jié)構(gòu)I的醚氧與R3、R4和NR1R2所連接的碳都被連接到萘基的相鄰環(huán)碳原子上，并且所述相鄰環(huán)碳原子還都沒有與所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1，2和3；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R1和R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成4～8元飽和碳環(huán)，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自苯基，雜芳基和雜環(huán)基，而且可被下列基進(jìn)一步取代氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，羥基，羰基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6和SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；而且每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，以及(C1～C4)烷氧基；或者如下文定義的式XXX的化合物， 或其可藥用鹽，其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B彼此獨(dú)自可被萘基取代，而且其中，當(dāng)苯環(huán)A被萘基取代時(shí)，結(jié)構(gòu)I的醚氧與R3、R4和NR1R2所連接的碳都被連接到萘基的相鄰環(huán)碳原子上，并且所述相鄰環(huán)碳原子還都沒有與所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1，2和3；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R1和R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，但須，所述環(huán)不能含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成4～8元飽和碳環(huán)，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，但須，所述環(huán)不能含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；以及每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫，(C1～C6)烷基和鹵原子；但須(1)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不多于一個(gè)可形成環(huán)；以及(2)當(dāng)(i)R3和R4都是氫，(ii)R1和R2獨(dú)立地選自氫和(C1～C4)烷基，還有(iii)環(huán)B分別被一個(gè)或兩個(gè)鹵基一取代或二取代時(shí)，至少一個(gè)X必須不是氫；或者如下文所示的式XXXI或XXXII的化合物， 或其可藥用鹽；以及(c)可藥用載體；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中，在所述組合物中，阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽的量是約0.07mg～約700mg，式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可藥用鹽的量是約0.7mg～約700mg。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中，在所述組合物中，阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽的量是約1mg～約500mg，式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可藥用鹽的量是約1mg～約500mg。
4.一種治療哺乳動(dòng)物的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1的藥物組合物。
5.一種治療哺乳動(dòng)物的酒精中毒或酒精癮的方法，它包括，對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)阿片樣拮抗劑，或其可藥用鹽；以及(b)如下文描述和定義的式I的化合物， 或其可藥用鹽，其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B彼此獨(dú)自可被萘基取代，而且其中，當(dāng)苯環(huán)A被萘基取代時(shí)，結(jié)構(gòu)I的醚氧與R3、R4和NR1R2所連接的碳都被連接到萘基的相鄰環(huán)碳原子上，并且所述相鄰環(huán)碳原子還都沒有與所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1，2和3；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R1和R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成4～8元飽和碳環(huán)，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自苯基，雜芳基和雜環(huán)基，而且可被下列基進(jìn)一步取代氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，羥基，羰基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6和SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；而且每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，以及(C1～C4)烷氧基；或者如下文定義的式XXX的化合物， 或其可藥用鹽，其中，苯環(huán)A和苯環(huán)B彼此獨(dú)自可被萘基取代，而且其中，當(dāng)苯環(huán)A被萘基取代時(shí)，結(jié)構(gòu)I的醚氧與R3、R4和NR1R2所連接的碳都被連接到萘基的相鄰環(huán)碳原子上，并且所述相鄰環(huán)碳原子還都沒有與所述萘基的稠合環(huán)碳原子相鄰；n和m獨(dú)立地選自1，2和3；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R1和R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，但須，所述環(huán)不能含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起形成4～8元飽和碳環(huán)，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3與R2所連接的氮和R3所連接的碳一起形成一個(gè)含1或2個(gè)雜原子-包括R2所連接的氮-的4～8元飽和環(huán)，其中，如果存在時(shí)，第2個(gè)雜原子選自氧，氮和硫，但須，所述環(huán)不能含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，而且其中，所述環(huán)在其可利用的結(jié)合位點(diǎn)可任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫，鹵原子，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷基，任選被1～3個(gè)氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6獨(dú)立地選自氫和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；以及每個(gè)Y獨(dú)立地選自氫，(C1～C6)烷基和鹵原子；但須(1)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不多于一個(gè)可形成環(huán)；以及(2)當(dāng)(i)R3和R4都是氫，(ii)R1和R2獨(dú)立地選自氫和(C1～C4)烷基，還有(iii)環(huán)B分別被一個(gè)或兩個(gè)鹵基一取代或二取代時(shí)，至少一個(gè)X必須不是氫；或者如下文所示的式XXXI或XXXII的化合物， 或其可藥用鹽；其中，上述活性劑“a”和“b”存在的量可使所述組合物有效地治療酒精中毒或酒精癮。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，作為相同劑型的部分施用阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽，以及式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求5的方法，其中，施用的式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可藥用鹽的量在約0.7mg/天～約700mg/天的范圍內(nèi)，而施用的阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽的量在約0.07mg/天～約700mg/天的范圍內(nèi)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，施用的式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可藥用鹽的量在約1mg/天～約500mg/天范圍內(nèi)。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中，這一組合物中應(yīng)用的式I或者式XXX各自的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽[4-(3，4-二氯苯氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基芐基]甲胺；N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲氨基甲基-聯(lián)苯-3-基]乙酰胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基芐基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基芐基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基芐基]甲胺；[3-(3，4-二氯苯氧基)聯(lián)苯-4-基甲基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲氨基乙基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基芐基]二甲胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲氨基甲基苯基]乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基芐基]甲胺；[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基芐基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基芐基]二甲胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基芐基]二甲胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-芐腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基芐基]甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氨基甲基-芐腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基芐基]甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；以及2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
10.權(quán)利要求5的方法，用于這種方法中的式I或者式XXX各自的化合物或其可藥用鹽選自下列化合物及其可藥用鹽[4-(3，4-二氯苯氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基芐基]甲胺；N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲氨基甲基-聯(lián)苯-3-基]乙酰胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基芐基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基芐基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基芐基]甲胺；[3-(3，4-二氯苯氧基)聯(lián)苯-4-基甲基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基聯(lián)苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基芐基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲氨基乙基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基芐基]二甲胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲氨基甲基苯基]乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基芐基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基芐基]甲胺；[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基芐基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基芐基]二甲胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基芐基]二甲胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-芐腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基芐基]甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氨基甲基-芐腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟甲基芐基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基芐基]甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟芐基]甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；以及2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過對(duì)哺乳動(dòng)物施用與阿片樣拮抗劑組合的單胺重?cái)z取抑制劑而治療哺乳動(dòng)物(包括人)的酒精中毒或酒精癮的方法。本發(fā)明還涉及含可藥用載體、單胺重?cái)z取抑制劑和阿片樣拮抗劑的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/381GK1386503SQ02120350
公開日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2002年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月23日
發(fā)明者H·R·小赫瓦德 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司