專利名稱：一種抑制酗酒者的脫癮綜合癥和飲酒欲望并預(yù)防健康人體濫用酒精的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由L-肉堿與低級鏈烷酰基L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽組成的用于治療酒精中毒的聯(lián)合組合物。此聯(lián)合組合物抑制脫癮綜合癥(如震顫、出汗、反射亢進、惡心、焦慮和驚厥)和對酒精的欲望的用途。
至今所用的治療酒精中毒的藥物均表現(xiàn)出較大的缺點。
通常用于治療酒精脫癮綜合癥的大量藥物的藥理學(xué)作用是相似的。實際上，對于慣用的藥物中最有用的一些，酒精已產(chǎn)生了交叉耐受性。SNC抑制劑可能適用于所有治療脫癮綜合癥的病人，雖然并不是所有的人都需要它。
曾在治療中廣泛應(yīng)用的三聚乙醛，由于其討厭的氣味和一系列使用后突然、莫名其妙的死亡而完全被廢棄。
現(xiàn)在很少使用快速作用的巴比妥酸鹽(戊巴比妥和司可巴比妥)。
可選擇的藥物是苯并二氮卓類如氯化二氮卓(Chlorodiazepoxide)和安定。然而它們表現(xiàn)出一個嚴(yán)重的缺點，即酗酒者服用氯化二氮卓(Chlorodiazepoxide)和安定后可能中毒并甚至產(chǎn)生身體的成癮性和脫癮綜合癥。
由于不能控制劇烈的震顫性譫妄并且會降低癲癇發(fā)作的閾值，所以不建議使用吩噻嗪類。
最近，圍繞雙硫侖的治療用途存在一些爭論，這種物質(zhì)干擾乙醛代謝(醇氧化的中間產(chǎn)物)并產(chǎn)生其蓄積，因此引起毒性癥狀和嚴(yán)重的不適。服用雙硫侖12小時內(nèi)飲酒在5-15分鐘內(nèi)產(chǎn)生面部潮紅，隨后伴以面部和頸部強烈的血管舒張，并且結(jié)膜混濁、搏動性頭痛、心動過速、呼吸過度和出汗。在30-60分鐘內(nèi)出現(xiàn)惡心和嘔吐，并可能會嚴(yán)重到導(dǎo)致血壓過高、頭暈，有時產(chǎn)生暈厥或虛脫。此反應(yīng)持續(xù)1-3小時。不適的感覺如此強烈以致很少有病人在服用雙硫侖時冒險飲酒。有時此藥物也引起驚厥、心率失常和心肌梗塞。
肉堿在降低實驗動物的脫癮綜合癥方面的功效已見報道。
Abu Murad等[英國病理學(xué)雜志(Brit.J.Pathol.)58卷第6期，1977年12月]報道對小鼠“在給予乙醇期間的飲食中加入DL-肉堿…顯著降低了酒精脫癮綜合癥的強度?！盋orbett等(神經(jīng)藥理學(xué)，23卷第2B期，269-271頁，1984)提出這樣的假設(shè)服用肉堿可以“通過阻止酒精誘發(fā)的鈣/鎂ATP酶活性的變化”而抵抗“長時間服用酒精和酒精脫癮的至少一部分影響……”。
對于乙酰L-肉堿，Tempesta等(國際臨床藥理學(xué)研究雜志X(1/2)101-107，1990)報告了由多通道雙盲安慰劑對照研究得出的初步數(shù)據(jù)，其提示乙酰L-肉堿在降低至少禁酒一個月的長期酗酒者的某些感知性缺陷方面可能有功效。
還未提出和驗證其它鏈烷酰基L-肉堿，尤其是丙酰L-肉堿，在治療酗酒方面的功效。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種含有L-肉堿、乙酰L-肉堿、丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合組合物不僅能夠抑制酗酒者的脫癮綜合癥(如震顫、出汗、反射亢進、惡心、焦慮和驚厥)和對酒精的欲望，也能作為一種預(yù)防手段，有效地用于基本上健康但偶爾非連續(xù)地過度攝入酒精飲料的人。
值得注意的是本發(fā)明組合物的使用者也可以是實質(zhì)上健康的個體，尤其是年輕人，雖然在臨床上不能將其認(rèn)定為酒精成癮者，但他們偶爾也沉溺于過度攝入烈性酒精飲料，由于在一個較短的時間里生活方式發(fā)生了深刻的變化，尤其是對于年輕人，這種情況越來越頻繁。這種現(xiàn)象會影響家庭生活及社會和個人關(guān)系的重要方面，并產(chǎn)生甚而影響社會經(jīng)濟狀況的令人擔(dān)憂的后果。
本發(fā)明的聯(lián)合組合物不僅可以作為藥物組合物，也可以作為飲食的補充物、健康食品、醫(yī)療食品(medical food)或營養(yǎng)品(nutraceutical)或作為上述產(chǎn)品中的成分使用。那么，所述組合物除含有L-肉堿和上述鏈烷?；鵏-肉堿的混合物外，也可以含有其它活性成分，如飲食補充物、維生素、輔酶、礦物質(zhì)等。
L-肉堿/乙酰L-肉堿/丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的摩爾比為6∶4∶1至3∶2∶1。優(yōu)選此比例為5∶4∶1。
在單位劑量的劑型中，此組合物含有0.44-0.66g L-肉堿內(nèi)鹽；0.44-0.66g乙酰L-肉堿內(nèi)鹽；和0.12-0.18g丙酰L-肉堿內(nèi)鹽或等摩爾的其藥理學(xué)可以接受的鹽。
L-肉堿、乙酰L-肉堿和丙酰L-肉堿的藥理學(xué)可接受的鹽指這些活性成分與不具有有害毒性或副作用的酸形成的任意一種鹽。這些酸是藥學(xué)專家熟知的。
適宜的鹽的非限定性的例子如下氯化物、溴化物、碘化物、天冬氨酸鹽，尤其是酸性天冬氨酸鹽；檸檬酸鹽，尤其是酸性檸檬酸鹽；酒石酸鹽；磷酸鹽，尤其是酸性磷酸鹽；富馬酸鹽，尤其是酸性富馬酸鹽；甘油磷酸鹽；葡萄糖磷酸鹽；乳酸鹽；馬來酸鹽，尤其是酸性馬來酸鹽；乳清酸鹽；草酸鹽，尤其是酸性草酸鹽；硫酸鹽，尤其是酸性硫酸鹽；三氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽和甲磺酸鹽。
國際藥理學(xué)雜志33(1986)，201-217列出了FDA批準(zhǔn)的藥理學(xué)可接受的鹽，將此出版物結(jié)合于此作為參考。
由于L-肉堿及上述鏈烷?；鵏-肉堿幾乎是無毒的，因此本發(fā)明的聯(lián)合組合物不引起任何上述提及的有害的毒性或副作用。
以下報告的是一些將本發(fā)明的聯(lián)合組合物與分別服用L-肉堿及乙酰L-肉堿的活性進行比較的體內(nèi)藥理學(xué)研究的詳細資料。
在下文中，“COMP”代表聯(lián)合組合物，“LC”代表L-肉堿，“ALC”代表乙酰L-肉堿，“PLC”代表丙酰L-肉堿。
按照Vogel試驗法測定的COMP對乙醇依賴性大鼠的鎮(zhèn)靜作用使用Wistar雄性大鼠(每籠5只分組)，將其置于21℃連續(xù)的亮-暗變換的條件下，喂以標(biāo)準(zhǔn)的實驗室飼料。長期給這些動物沒有限制地服用10％乙醇達6個月。
使用Keppler D.等在實驗分子病理學(xué)(Exp.Mol.Path.)9，279(1968)記載的一種Vogel試驗的修改方案，測定COMP是否對在尋找乙醇的強迫性行為中包括的焦慮因素具有活性及其強度。
試驗開始前，動物禁水48小時。乙醇處置停止時，將動物分為4組，腹膜內(nèi)給藥第一組(A)接受鹽溶液(15ml/kg)，第二組(B)接受COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg)，第三組(C)接受LC(20mg/kg)，第四組(D)接受ALC(20mg/kg)。
試驗當(dāng)天，給動物2個飲水瓶，一只盛水，另一只盛水和乙醇的混合物(90∶10v/v)，后一飲水瓶的金屬噴嘴與電源相連，動物每舔飲水瓶5次后，傳送電擊(1mA)10分鐘，迫使動物退縮，克服其飲用水-乙醇溶液的欲望。動物拒絕飲用水-乙醇溶液，將它們的注意力僅限于只盛水的飲水瓶，作為有效的指標(biāo)。將10分鐘測定周期內(nèi)治療組動物舔瓶的次數(shù)與對照組比較，從而對結(jié)果進行評定。結(jié)果示于表1。
表1治療組動物在10分鐘測定周期內(nèi)的舔瓶次數(shù)
*相比于A，P＜0.01相比于B，P＜0.05用Hunt-Maichrowicz法測定COMP對大鼠脫癮綜合癥的影響使用每籠5只分組的Wistar雄性大鼠，將其置于21℃連續(xù)亮-暗變換的條件下，喂以標(biāo)準(zhǔn)的實驗室飼料，進行實驗。長期給這些動物沒有限制地服用10％乙醇達6個月。
停止給動物服用乙醇8小時后，將動物分為4組，每組5只大鼠。
第一組(A)接受鹽溶液(15ml/kg)腹膜內(nèi)給藥，第二組(B)接受COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg)，也是腹膜內(nèi)給藥，第三組(C)接受LC(20mg/kg)，第四組(D)給以ALC(20mg/kg)。測定大鼠的震顫，以評價上述治療酒精脫癮綜合癥產(chǎn)生的效果，如同在人體，震顫是脫癮綜合癥最具特征性的信號。用Hunt和Majchrowicz描述的方法測定震顫的次數(shù)[見Hunt W.A.和Majchrowicz E.，藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志，213，9-12(1980)]。結(jié)果見表2。
表2
通過觀察長期用酒精處理的大鼠受到聲音刺激后的行為測定COMP對大鼠脫癮綜合癥的影響使用每籠5只分組的Wistar雄性大鼠，將其置于21℃連續(xù)亮-暗變換的條件下，喂以標(biāo)準(zhǔn)的實驗室飼料，進行實驗。長期給這些動物沒有限制地服用10％乙醇達6個月。
停止給動物服用乙醇8小時后，將動物分為4組，每組10只大鼠。
第一組(A)通過腹膜內(nèi)給藥服用鹽溶液(15ml/kg)，第二組(B)接受COMP(20mg LC+20mg ALC+4mg PLC/kg)，也是腹膜內(nèi)給藥，第三組(C)接受LC(20mg/kg)，第四組(D)接受ALC(20mg/kg)。觀察由一只電鈴(100dB)發(fā)出聲音1分鐘而導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生行為反應(yīng)(驚厥)的敏感度，從而評價各種治療方法對酒精脫癮綜合癥的影響。在各組大鼠用藥1小時后進行該試驗，結(jié)果示于表3。
表3
COMP對長期接受乙醇處理的大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中脂過氧化作用(lipoperoxidation)的影響進行本研究以測定在服用COMP后丙醛(malonaldehyde，MDA)發(fā)生何種變化，MDA是一種表示由于乙醇的有害影響而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于自由基傷害的易受損性的可靠而可定量的指標(biāo)。
試驗使用每籠5只分組的Wistar雄性大鼠，將其置于21℃連續(xù)亮-暗變換的條件下，喂以標(biāo)準(zhǔn)的實驗室飼料。兩組大鼠，每組5只，在試驗的過程中始終給予10％的乙醇水溶液。第3組動物給予標(biāo)準(zhǔn)的實驗室飼料而不接受任何治療。經(jīng)過乙醇兩個月的處理后，給第一組動物以單次腹膜內(nèi)注射的劑量服用COMP(20mg LC+20mgALC+4mg PLC/kg)。服藥后幾小時，將動物處死，迅速取出大腦。用Slater和Sawyer(Slater T.F.和Sawyer B.C.，1971，生物化學(xué)雜志，東京82180)描述的改良的微量法測定MDA。將組織在0℃于Tris-HCl 0.05M(pH7.4)緩沖液中保持10分鐘，然后勻漿。用20％(w/v)三氯醋酸提取部分(0.05ml)腦組織勻漿物。離心后，將0.9ml上清液加到于0.026M Tris-HCl(pH7.0)緩沖液中的0.67％硫代巴比妥酸溶液1ml中。樣品置于沸水中10分鐘，冷卻后用分光光度計測定在532nm的吸光度。以nmol/mg蛋白質(zhì)表示MDA。用Smith法(Smith等，1985，分析生物化學(xué)27502)，用二辛可寧酸(bicinchoninic acid)作為試劑測定蛋白質(zhì)。以下的表4顯示了MDA在對照組動物、服用乙醇后的動物和服用乙醇+COMP的動物體內(nèi)的含量。
表4
本發(fā)明的組合物可以用按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備成的任何一種常規(guī)劑型口服或胃腸外給藥。這些劑型包括口服單位劑量的形式，可以為液體或固體，如片劑、膠囊、溶液、糖漿劑等，還可以是可注射的劑型，如小瓶或安瓿裝無菌溶液。
這些藥物劑型中使用常規(guī)的溶劑、稀釋劑和賦形劑?？梢赃x擇性地加入防腐劑、甜味劑和調(diào)味劑。這些物質(zhì)的非限定性的例子是羧甲基纖維素鈉、多山梨醇酯(polysorbate)、山梨醇、微晶淀粉、滑石和其它對于制藥技術(shù)人員顯而易見的物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種可口服或胃腸外給藥的組合物，其中含有L-肉堿、乙酰L-肉堿和丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其作為抑制酗酒者的脫癮綜合癥和飲酒欲望的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其作為飲食補充物、健康食品、醫(yī)療食品、營養(yǎng)品或其組分用于預(yù)防酒精在基本健康的人體中濫用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的組合物，其中L-肉堿乙酰L-肉堿∶丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的摩爾比為6∶4∶1至3∶2∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的比例為5∶4∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物，在其單位劑量劑型中含有0.44-0.66g L-肉堿內(nèi)鹽；0.12-0.18g丙酰L-肉堿內(nèi)鹽，或者等摩爾量的其藥理學(xué)可接受的鹽。
7.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中L-肉堿、乙酰L-肉堿和丙酰L-肉堿的藥理學(xué)可接受的鹽選自以下物質(zhì)氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸鹽，尤其是酸性天冬氨酸鹽；檸檬酸鹽，尤其是酸性檸檬酸鹽；酒石酸鹽；磷酸鹽，尤其是酸性磷酸鹽；富馬酸鹽，尤其是酸性富馬酸鹽；甘油磷酸鹽；葡萄糖磷酸鹽；乳酸鹽；馬來酸鹽，尤其是酸性馬來酸鹽；乳清酸鹽；草酸鹽，尤其是酸性草酸鹽；硫酸鹽，尤其是酸性硫酸鹽；三氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽和甲磺酸鹽。
8.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中含有食物補充物、維生素、輔酶和礦物質(zhì)。
9.L-肉堿、乙酰L-肉堿和丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的聯(lián)合制劑在制備用于抑制酗酒者的脫癮綜合癥和飲酒欲望的藥物方面的應(yīng)用。
10.L-肉堿、乙酰L-肉堿和丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的聯(lián)合制劑在制備用于預(yù)防基本健康個體濫用酒精的健康食品、醫(yī)療食品或營養(yǎng)品方面的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，其中L-肉堿乙酰L-肉堿丙酰L-肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的摩爾比為6∶4∶1至3∶2∶1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中的摩爾比為5∶4∶1。
全文摘要
公開了一種含有L－肉堿、乙酰L－肉堿和丙酰L－肉堿或其藥理學(xué)可接受的鹽的聯(lián)合組合物,它可以作為抑制酗酒者的脫癮綜合癥和飲酒欲望的藥物組合物,并可以作為預(yù)防基本健康的個體,尤其是年輕人濫用酒精的飲食補充物、健康食品或營養(yǎng)品。
文檔編號A23L1/305GK1276704SQ98810325
公開日2000年12月13日 申請日期1998年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月3日
發(fā)明者A·法希, C·卡瓦薩 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司