專利名稱：甲酰胺化合物及其作為人11cby受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用人11CBy受體拮抗劑的治療方法、一類對人11CBy受體具有拮抗性的甲酰胺化合物的新治療用途，還涉及所述化合物類中的新化合物、以及制備所述化合物的方法。
國際專利申請公布號(hào)WO 01/21577(Takeda Chemical IndustriesLtd.)公開了作為黑素濃縮激素拮抗劑的某種雙芳基化合物。
WO 98/00401(Merck & Co.Inc.)公開了作為纖維蛋白原受體拮抗劑前藥的苯甲酰胺衍生物。
歐洲專利EP 0 358 118(Boehringer Mannheim GmbH)公開了作為紅細(xì)胞聚集抑制劑并可用于治療心臟和循環(huán)疾病的某種雙芳基化合物。
歐洲專利申請EP 0 968 999(Mitsui Chemical Inc.)公開了可用于治療心律不齊的某種酰替苯胺衍生物。
WO 99/01127(SmithKline Beecham)公開了具有作為CCR5受體配體活性的某些N-[(氨基烷氧基)苯基]苯甲酰胺，包括化合物N-[4-[2-[雙(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺和N-[4-[2-[雙(1-甲基乙基)氨基]-乙氧基]-苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺。WO99/06146(SmithKline Beecham)也公開了作為CCR5受體拮抗劑的某些被取代的酰替苯胺，包括化合物聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺、
4-環(huán)己基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-環(huán)己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-芐基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-芐基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、和4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
本發(fā)明基于這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即一類采用上述苯甲酰胺和酰替苯胺重疊的甲酰胺令人吃驚地對Nature，400，261-265(1999)中所公開的人11CBy受體具有拮抗性。
因此這些化合物被認(rèn)為具有預(yù)防、改善或醫(yī)治機(jī)能障礙或疾病的作用，包括但不限于各種感染如細(xì)菌感染、真菌感染、原生動(dòng)物感染和病毒感染，特別是由HIV-1或HIV-2所引起的感染；疼痛；癌癥；糖尿?。环逝?；飲食異常如食欲缺乏和食欲過盛；哮喘；帕金森病；急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗塞；潰瘍；變應(yīng)性；良性前列腺肥大；精神病和神經(jīng)病學(xué)上的疾病，包括焦慮、精神分裂癥、躁狂性抑郁癥；妄想；癡呆或嚴(yán)重精神發(fā)育遲緩；以及運(yùn)動(dòng)障礙如亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征以及其它疾病，下文稱為″所述疾病(the Disorders)″。
本發(fā)明提供了一種治療所述疾病的方法，該方法包括給予患有一種或多種所述疾病的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中 各A獨(dú)立為氫、任選被羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烯基或C1-6?；蛘啕u素原子或羥基、CN或CF3基團(tuán)；R3為氫、甲基或乙基。
優(yōu)選R3為甲基。
R4為任選被取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)。
Z為位于R4的相對于羰基的3或4位上的O或S原子、或者NH或CH2基團(tuán)、或者單鍵。
優(yōu)選Z為鍵。
更優(yōu)選Z為位于R4的相對于羰基的4位上的鍵。
R5為任選被取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)、或者任選被取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)。
優(yōu)選R5為苯環(huán)。
并且Q為 (a)其中X為O或S原子，優(yōu)選為O原子，Y為線性或支化C2-4亞烷基，優(yōu)選為C3亞烷基，任選被羥基取代，或者為C5-6亞環(huán)烷基，R1和R2獨(dú)立為線性或支化C1-6烷基，優(yōu)選乙基，苯基C1-6烷基；或者(b)其中X為O或S原子，Y為線性或支化C2-4亞烷基，任選被羥基取代，R1和R2連接形成5、6或7元環(huán)，優(yōu)選為5元環(huán)，任選包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的其它雜原子，其中N或C環(huán)原子任選被Ra、-CO-Ra、-CO-NH-Ra或CO-O-Ra取代，其中Ra為線性或支化C1-6烷基或芳基，并且所述5、6或7元環(huán)任選稠合成任選被取代的苯環(huán)，或者所述5、6或7元環(huán)的環(huán)原子任選通過單鍵或亞甲基與Y相連；或者(c)其中X為O或S原子，Y為C2-4亞烷基，R1為與Y相連形成5或6元環(huán)的C2-4亞烷基，并且R2為線性或支化C1-6烷基；或者(d)其中X為N原子，Y為C2-4亞烷基，R1為與X相連形成5或6元環(huán)的C2-4亞烷基，并且R2為線性或支化C1-6烷基。
烷基(包括作為烷氧基的一部分的烷基)、?；然鶊F(tuán)通常包含1-6個(gè)碳原子，可以是線性或支化的，如甲基、乙基、異丙基和叔丁基，并且任選被羥基取代。芳基一般為苯基，但可以包括雙環(huán)基團(tuán)如萘基。環(huán)烷基一般包含3-7個(gè)碳原子。雜環(huán)基團(tuán)可以是包含最多3個(gè)雜原子的5-7元單環(huán)，如吡啶基或咪唑基，或者可以是雙環(huán)，特別是與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，如苯并噁唑或苯并咪唑。芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團(tuán)可以任選被最多三個(gè)取代基取代，所述取代基可適當(dāng)選自芳基、烷基、烷氧基、鹵素、羥基和氰基，或者被相連取代基如二氧化亞甲基(dioxymethylene)取代。
用作R4的適當(dāng)芳環(huán)包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡唑基。R4的適當(dāng)?shù)娜芜x取代基包括鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基。R4可以具有2或3個(gè)取代基，但是優(yōu)選除Z外只有1個(gè)取代基，或者更優(yōu)選除Z之外沒有取代基。R4的特別適當(dāng)?shù)娜〈?、氟、三氟甲基、甲基、甲氧基?br> R5可以為單環(huán)，例如噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁二唑基、苯基、吡啶基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基；或者為稠合雙環(huán)系，例如萘基、3，4-二氧化亞甲基苯基、苯并呋喃基、吲哚基；或者為其中單環(huán)具有環(huán)狀取代基例如噁二唑基、芐氧基的雙環(huán)系。R5的適當(dāng)?shù)娜芜x取代基包括鹵素、CF3、CF3O、CHF2O、CN、氨基、一或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO2-、C1-6鏈烯基、苯基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基。R5可以具有2或3個(gè)取代基，但是優(yōu)選只有1個(gè)取代基，特別是在Z的對位上。R5的特別適當(dāng)?shù)娜〈?、氟、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙?；?、甲?；?、甲硫基、甲磺?；?、乙烯基、芐基、芐氧基、氫。
對于環(huán)狀取代基A而言，所有的A取代基都可以為氫，但較好的情況是不超過3個(gè)取代基為氫。適當(dāng)?shù)腁取代基包括鹵素、任選被羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；虲1-6鏈烯基。特別適合的A取代基包括C1-2烷氧基、C1-2烷基、C1-2?；?yōu)選的A取代基包括氯、氟、甲基、乙基、羥基乙基、甲氧基、甲?；⒁阴；⒁蚁┗拖┍?。更優(yōu)選的A取代基包括甲氧基。A取代基與基團(tuán)Q相鄰是合適的。
在體系Q的構(gòu)型(a)中，R1和R2的特別適當(dāng)?shù)娜〈谆?、乙基、異丙基、芐基、苯乙基。Y可以特別是為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-。當(dāng)Y被羥基取代時(shí)，它可以是例如-CH2-CH(OH)-CH2-。
在體系Q的構(gòu)型(b)中，由R1和R2連接形成的環(huán)可以為吡咯烷基、哌啶基、azepanyl或咪唑基。稠環(huán)包括二氫吲哚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基和苯并氮雜基。當(dāng)存在第二個(gè)雜原子時(shí)，適當(dāng)?shù)沫h(huán)包括噻嗪基、噁嗪基和哌嗪基。第二個(gè)N原子可以被例如苯基、甲基、乙基、異丙基或乙?；〈?。Y通常為-(CH2)2-。該環(huán)可以回過來與Y相連形成奎寧環(huán)基。
在體系Q的構(gòu)型(c)中，由R1與Y相連形成的環(huán)可以為吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)。與Y的連接可以是這樣的，即形成一個(gè)通過環(huán)碳原子上的單鍵直接與X相連或者經(jīng)由亞甲基或亞乙基連接基團(tuán)相連的環(huán)。R2通常為甲基，從而環(huán)的N原子被甲基取代。
在體系Q的構(gòu)型(d)中，由R1與N相連形成的環(huán)適合為5或6元環(huán)，如二嗪基或哌嗪基。Y通常為-(CH2)2-。R2通常為甲基，從而環(huán)的第二個(gè)N原子(不同于X)被甲基取代。
式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(II)的化合物， 其中A為H和OMe，R3為H，X為O，Y為CH2CH2，Z為鍵，R4為Ph，R5在R4上間位或?qū)ξ蝗〈?，R1、R2和R5與式(I)中的定義相同。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(III)的化合物， 其中A為H和OMe，R3為H，X為O，Y為CH2-CH2，Z為O、CH2或NH，并且在R4上間位或?qū)ξ蝗〈?，R4為Ph，R5為Ph，R1和R2與式(I)中的定義相同。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(IV)的化合物， 其中A為H和OMe，R1和R2為異丙基，R3為H，X為O，Y為CH2-CH2，并且R4和R5為被取代的苯基或雜環(huán)，如式(I)中的定義。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(V)的化合物， 其中R3為H，X為O，Y為CH2-CH2，Z為O、CH2、NH或鍵，R4為Ph，R5為Ph或環(huán)己基(Cy)，Z在R4上間位或?qū)ξ蝗〈?，A(R6、R7)和R1、R2如式(I)中的定義。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(VI)的化合物， 其中X為O，Y為CH2-CH2，R4為苯基，R5為苯基或環(huán)己基(Cy)，Z為O、CH2或鍵，A(R8、R9)、R3和R1、R2如式(I)中的定義。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(VII)的化合物， 其中A為H和OMe，X為O，R3為H，R4為3-吡啶基(相對于羰基)，R5為苯基，Z為對位鍵，R1、R2如式(I)中的定義。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(VIII)的化合物， 其中A為H和OMe，R3為H，X為O，R4為苯基，Z為O、CH2或鍵，R5為Ph或環(huán)己基(Cy)，Y為任選被羥基取代的3或4個(gè)碳原子的鏈，R1、R2如式(I)中的定義。
也在式(I)范圍內(nèi)的是一類通式(IX)的化合物， 其中A為H和OMe，R3為H，X為N，R4為苯基，Z為對位取代鍵，R5為Ph或環(huán)己基(Cy)，Y和R2在X和N之間形成一個(gè)哌嗪環(huán)，R1如式(I)中的定義。
用于本發(fā)明治療方法中的一小類優(yōu)選的化合物是其中R3為甲基的式(I)化合物。
在式(I)中的是其中R3為甲基或乙基的新的一組化合物。所述新化合物或其鹽或溶劑合物形成本發(fā)明的另一方面。
特定的一組新化合物是通式(VI)的一類化合物。 其中R8和R9如式(I)中對A的定義，R1、R2和R5如式(I)中的定義，R3為甲基或乙基。
R5適合為任選被鹵素、鹵代烷基、烷基或烷氧基取代的苯基或環(huán)己基，Z為O、CH2或單鍵，R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基和烷氧基，R1和R2為烷基或者連接在一起形成環(huán)，R3為乙基或甲基。
本發(fā)明的另一方面為一類新化合物或其鹽或溶劑合物，它們是除下列化合物之外的式(I)化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，
4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
本發(fā)明的另一方面是本文實(shí)施例中的那些新化合物。
式(I)至(IX)的化合物或其鹽或溶劑合物優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的或基本上純的形態(tài)。藥學(xué)上可接受的形態(tài)特別是指除標(biāo)準(zhǔn)藥用添加劑如稀釋劑和載體外的藥學(xué)上可接受的純度水平，包括在標(biāo)準(zhǔn)劑量水平下沒有物質(zhì)被認(rèn)為是有毒的。
適當(dāng)?shù)柠}和溶劑合物包括藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽包括金屬鹽例如鋁；堿金屬鹽例如鋰、鈉或鉀；堿土金屬鹽例如鈣或鎂；以及銨或取代銨鹽例如那些與低級(jí)烷基胺如三乙胺、羥基烷基胺如2-羥基乙胺、二-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺、環(huán)烷基胺如二環(huán)己基胺形成的鹽，或者那些與普魯卡因、二芐基哌啶、N-芐基-β-苯乙胺、脫氫樅胺、N，N’-二脫氫樅胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶型堿如吡啶、可力丁、奎寧或喹啉所形成的鹽。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽還包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，如那些與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。
與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸所形成的藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽及氫碘酸鹽。
與藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸所形成的藥學(xué)上可接受的適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的溶劑合物包括水合物。
基本上純的形態(tài)通常包含至少50％(除開標(biāo)準(zhǔn)藥用添加劑)，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％，還更優(yōu)選95％的式(I)至(IX)的化合物或其鹽或溶劑合物。
一種優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的形態(tài)是晶體，包括在藥用組合物中的這種形態(tài)。在鹽和溶劑合物的情況下，加添的離子和溶劑部分也必須是無毒的。
式(I)至(IX)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括與常規(guī)藥用酸例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸和甲磺酸所形成的酸加成鹽。
式(I)至(IX)的化合物可以存在超過一種的立體異構(gòu)形態(tài)，并且本發(fā)明延及所有這些形態(tài)和它們的混合物，包括外消旋體。
通過下面通用反應(yīng)圖解中所例舉的方法或者其修改后的方法，使用易于獲得的原料、試劑和常規(guī)合成步驟可以制備式(I)至(IX)的化合物或其鹽或溶劑合物。如果需要本發(fā)明化合物的一種特定的對映異構(gòu)體，則可以由所需原料的對映異構(gòu)體開始并進(jìn)行不包括外消旋處理的反應(yīng)來合成，或者可以通過手性合成來制備，或者通過具有手性輔助物的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助基團(tuán)裂開以提供純的所需對映異構(gòu)體。或者，當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)如氨基或酸性官能團(tuán)如羧基時(shí)，與適當(dāng)?shù)墓饣钚运峄驂A形成非對映體鹽，然后通過分步結(jié)晶進(jìn)行非對映體鹽的分離，隨后回收純的對映異構(gòu)體。
式(I)至(IX)的化合物可以通過縮合被適當(dāng)取代的芳基或雜芳基羧酸和被適當(dāng)取代的苯胺來制備，所述物質(zhì)易于購得或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由可買到的原料使用已知方法合成。例如，在適當(dāng)?shù)臏囟热缁亓鳒囟认?，用活化劑如亞硫酰氯處理被適當(dāng)取代的芳基或雜芳基羧酸，得到芳基或雜芳基碳酰氯，在適當(dāng)堿如二異丙基乙胺的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，使所述芳基或雜芳基碳酰氯與被適當(dāng)取代的苯胺縮合，得到式(I)的化合物。
具體地說，其中R3為H的某些式(I)甲酰胺的制備公開在上述WO 99/01127和WO 99/06146中，并且本發(fā)明可以使用類似的制備方法。將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺的許多其它方法是已知的，可在標(biāo)準(zhǔn)參考書如″Compendium of Organic Synthetic Methods″，卷I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到。
例如，式(I)的化合物可以通過使式(X)的化合物與式(XI)的化合物反應(yīng)來制備，R5-Z-R4-COL (X)其中L為離去基團(tuán)如鹵素，特別是氯或溴 其中A、Z、R3、R4、R5和Q如式(I)的定義。
該過程中，可轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3、R4和R5的基團(tuán)可在偶合期間存在，并在偶合之后轉(zhuǎn)化成R1、R2、R3、R4和R5。在偶合之后，將一個(gè)R1、R2、R3、R4和R5轉(zhuǎn)化成另一個(gè)R1、R2、R3、R4和R5也是合適的。具體地說，可在偶合之后在基團(tuán)R1、X、Y、R2之間形成環(huán)或者加入用R1、X、Y、R2具體表示的適當(dāng)?shù)沫h(huán)基。
從而，提供了一種用于制備其中R3為甲基或乙基的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的方法，該方法包括使如上定義的式(X)化合物與式(XI)化合物反應(yīng)，其中A和Q如上定義，R3為甲基或乙基。
因此，也提供了一種用于制備式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的方法，條件是不包括下列化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
該方法包括如上定義的式(X)化合物與如上定義的式(XI)化合物的反應(yīng)。
式(XI)的化合物可以通過許多途徑制備，例如當(dāng)X為O或S時(shí)，使被適當(dāng)取代的硝基苯化合物與二烷基氨基醇或硫醇偶合，在鈀催化劑(或者與氯化鐵/氯化銨)存在下，通過氫化將NO2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成NH2基團(tuán)，然后與酰基氯偶合，例如如下所述 步驟A51式(X)的?；瓤捎梢撰@取的或文獻(xiàn)中所記載的相應(yīng)酸制備，或者可通過類似于文獻(xiàn)中所記載方法的方法進(jìn)行制備。
或者式(X)的酸可通過將分別含R5和R4的部分經(jīng)Z結(jié)合來制備。
這也可以通過首先將R4-CO-L的化合物與式(XI)的化合物偶合，然后與化合物R5-Z-L(或L-R4-CO-L與R5-Z)反應(yīng)來方便地實(shí)現(xiàn)。例如，可以使式(XI)的胺與被適當(dāng)取代的溴代苯甲酰氯反應(yīng)，然后它可與例如被適當(dāng)取代的具有離去基團(tuán)的苯基部分或環(huán)狀胺反應(yīng)，如下述圖解所述 BINAP＝(S)-(+)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘建立式(I)結(jié)構(gòu)的類似反應(yīng)可以由式(X)化合物開始，并分段加入等量的式(XI)，如下述圖解所示，其中Q上的N-保護(hù)基團(tuán)(此處為哌嗪環(huán))可以在式(I)組分偶合之后被除去，并且可被所取需的取代基替換 在用于偶合前建立式(XI)化合物，從而在Y中引進(jìn)一個(gè)羥基的另一備選方案中，將被適當(dāng)取代的硝基苯酚連接到環(huán)氧化合物上，然后所得化合物與胺反應(yīng)形成基團(tuán)Q，其為-O-Y(OH)-NR1R2，之后與R5-Z-R4-CO-L偶合，如下所示 Nos＝對硝基苯磺酰基其中酰胺氮被烷基化的新式(I)化合物(R3為甲基或乙基)的制備可以通過將式(XI)的酰替苯胺烷基化，然后與式(X)的?；扰己蟻磉M(jìn)行，例如通過利用下述還原胺化步驟來進(jìn)行 步驟E1通過與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物的溶劑合物可以通過從適當(dāng)?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶或重結(jié)晶來形成。例如，水合物可以通過從含水溶液或者有機(jī)溶劑的含水溶液中結(jié)晶或重結(jié)晶來形成。
式(I)化合物的不是藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物也可在藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的制備中用作中間體。對應(yīng)的這類鹽或溶劑合物也形成本發(fā)明的一部分。
上列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽特別是鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物特別是水合物形成本發(fā)明的優(yōu)選方面。
憑藉這些化合物作為人11CBy受體拮抗劑的活性，上述式(I)化合物被認(rèn)為具有預(yù)防、改善或醫(yī)治機(jī)能障礙疾病的作用，包括但不限于先前的“所述疾病”。
還認(rèn)為通過人11CBy受體拮抗劑對上述某些疾病進(jìn)行的治療是新的。因此，本發(fā)明還提供用于治療人或非人類哺乳動(dòng)物的下述疾病的方法糖尿病、重性抑郁癥、躁狂性抑郁癥、焦慮、精神分裂癥和睡眠紊亂，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。具體而言，本發(fā)明提供一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的糖尿病的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。具體而言，本發(fā)明提供一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的重性抑郁癥的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。具體而言，本發(fā)明提供一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的躁狂性抑郁癥的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。具體而言，本發(fā)明提供一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的焦慮的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。具體而言，本發(fā)明提供一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的精神分裂癥的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。具體而言，本發(fā)明提供一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的睡眠紊亂的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。
將這些化合物給予哺乳動(dòng)物可以通過口服(包括舌下)、非腸道給藥、經(jīng)鼻給藥、直腸給藥或經(jīng)皮給藥。
治療上述疾病的有效量取決于慣常因素如待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及哺乳動(dòng)物的重量。但是，單元?jiǎng)┝客ǔ：?-1000mg，適當(dāng)?shù)臑?-500mg，例如為2-400mg如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg量的活性化合物。通常一天給予單元?jiǎng)┝恳淮位蚨啻?，例如一?、2、3、4、5或6次，更經(jīng)常是一天1-4次，從而總?cè)談┝客ǔＪ窍鄬τ?0kg成人為1000mg，例如1-500mg，該范圍即是大約0.01-15mg/kg/日，更通常是0.1-6mg/kg/日，例如1-6mg/kg/日。
非常優(yōu)選將式(I)化合物以單元?jiǎng)┝拷M合物如單元?jiǎng)┝靠诜?包括舌下)、經(jīng)鼻、直腸、局部或非腸道(尤其是靜脈內(nèi))組合物的形式進(jìn)行給藥。
通過摻混來制備這些組合物，并適當(dāng)制備成適于口服或非腸道給藥的形式，如片劑、膠囊、口服液制劑、粉劑、顆粒、錠劑、可重新組合的粉劑、可注射的和可灌注的溶液或懸浮液或者栓劑。優(yōu)選口服給藥組合物，特別是制成一定形狀的口服給藥組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谕ǔＳ猛尽?br> 用于口服給藥的片劑和膠囊通常存在于單元?jiǎng)┝恐?，并且包含常?guī)賦形劑如粘合劑、填料、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑。所述片劑可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行包衣。
可用的適當(dāng)填料包括纖維素、甘露糖醇、乳糖其它類似的試劑。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ矸邸⒕垡蚁┻量┩橥偷矸垩苌锶缌u基乙酸淀粉鈉。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ɡ缬仓徭V。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的潤濕劑包括月桂基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可以通過摻混、填充、壓片等常規(guī)方法進(jìn)行制備。反復(fù)的摻混操作可以用于將活性劑分散到使用大量填料的整個(gè)組合物中。當(dāng)然這些操作在本領(lǐng)域內(nèi)是常規(guī)的。
口服液制劑可以為例如含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以作為使用前與水或其它適當(dāng)賦形劑重新組合的干產(chǎn)物存在。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、一油酸脫水山梨糖醇酯或阿拉伯膠；不含水賦形劑(可包括食用油)，例如杏仁油、精餾椰子油、含油酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果需要還可以含有常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
口服制劑還包括常規(guī)緩釋制劑，如具有腸溶衣片劑或顆粒。
對于非腸道給藥而言，制備含有化合物和無菌賦形劑的流動(dòng)單元?jiǎng)┬??；衔锔鶕?jù)賦形劑和濃度可以被懸浮或溶解。通?？梢酝ㄟ^將化合物溶解于賦形劑中并過濾殺菌，隨后填裝進(jìn)適當(dāng)?shù)墓苄纹炕虬碴巢⒚芊鈦碇苽浞悄c道溶液。將輔藥如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也溶解于賦形劑中是較為有利的。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物在填裝進(jìn)管形瓶中后進(jìn)行冷凍并真空除去水。
以基本上相同的方法制備非腸道懸浮液，不同之處在于將化合物懸浮于賦形劑中而不是溶解于賦形劑中，并在懸浮于無菌賦形劑中之前通過暴露于氧化乙烯中來殺菌。在組合物中包含表面活性劑或潤濕劑以促進(jìn)本發(fā)明化合物的均勻分布是較為有利的。
通常和組合物一起的有書寫或打印的說明，用于指導(dǎo)所涉及的藥物治療。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或者與其它化合物如治療性化合物聯(lián)合使用。
當(dāng)按照本發(fā)明進(jìn)行給藥時(shí)，希望本發(fā)明化合物沒有不利的毒性作用。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的藥用組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供一種治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的方法，該方法包括將有效量或預(yù)防量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予需要該治療和/或預(yù)防的患者。
本發(fā)明的再一方面提供了本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制造用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的藥物中的用途。
在還一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物作為治療劑，特別是用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的用途。
用于本發(fā)明的化合物及其制備例舉在下面的實(shí)施例和表格中。
這些實(shí)施例舉例說明了用于制備其結(jié)構(gòu)如實(shí)施例后表中數(shù)據(jù)所示的化合物的常規(guī)步驟和化學(xué)藥品來源。在按照各成對排列組進(jìn)行制備的實(shí)施例的情況中，所述排列的所有起始組分的合成來源均示意于各實(shí)施例中。與其詳細(xì)描述各種情況下的實(shí)驗(yàn)步驟，不如通過參考相關(guān)實(shí)施例將用于制備實(shí)驗(yàn)的各個(gè)組成部分的方法列在表中。所有實(shí)施例的質(zhì)譜特征都給出在數(shù)據(jù)表格中。給出其它特征用于選擇具有全部實(shí)驗(yàn)步驟的代表性實(shí)施例。
實(shí)施例A1[WO-00/06146]利用實(shí)施例A7的步驟，用4-聯(lián)苯基羧酸[Aldrich]代替2′-甲基-4-聯(lián)苯基羧酸。
實(shí)施例A2對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸[J.Org.Chem.50；8；1985；1182]。
實(shí)施例A3對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-吡唑-1-基-苯甲酸[Can.J.Chem.；41；1963；1540]。
實(shí)施例A4對應(yīng)于實(shí)施例A7，用3-聯(lián)苯基羧酸[Med.Chem.Res.；6；2；1996]。
實(shí)施例A5對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-(2-吡啶基)-苯甲酸[J.Chem.Soc.；1940；355，356]。
實(shí)施例A6對應(yīng)于實(shí)施例A7，用3′-乙?；?聯(lián)苯基-4-羧酸[專利WO9743262]。
實(shí)施例A72-甲基苯基-4-苯基羧酸[3-甲氧基-4-(2-二(2-甲基乙基)氨基)乙氧基)-苯基酰胺向酸(2′-甲基-聯(lián)苯基-4-羧酸)[專利WO-9901127](55mg，0.26mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽[Aldrich](50mg，0.26mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑[Aldrich](35mg，0.26mmol)，之后加入二異丙基乙胺(0.04ml，0.25mmol)和苯胺(4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺)(69mg，0.22mmol)[利用實(shí)施例A51中形成3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺的方法進(jìn)行制備，但是用2-二異丙基氨基乙醇代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷]。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解于二氯甲烷(10ml)中，經(jīng)SAX[Varian]柱(2g)過濾，然后用PS-異氰酸酯樹脂[Argonaut Technologies](100mg，0.38mmol)將濾液攪拌16小時(shí)。過濾混合物，蒸發(fā)，將殘余物經(jīng)硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脫液，得到油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(12H，d)，2.28(3H，s)，2.90(2H，t)，3.05(2H，m)，3.91(3H，s)，3.95(2H，t)，6.88(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.27-7.32(4H，m)，7.44，(2H，d)，7.53(1H，d)，7.94(2H，d)和8.01(1H，bs)；MS(AP+ve)m/z 461[M+H]+。
實(shí)施例A8利用實(shí)施例A7的步驟，用環(huán)己基-4-苯甲酸[Aldrich]代替(2′-甲基-聯(lián)苯基-4-羧酸)。
實(shí)施例A9對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-(2-噻吩基)-苯甲酸[J.Chem.Soc.PerkinTrans.1；17；1992；2203]。
實(shí)施例A10對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸[專利WO-9906409]。
實(shí)施例A11對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4′-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯基-4-羧酸[專利WO-9743262]。
實(shí)施例A12對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-芐基-羧酸[Apin]。
實(shí)施例A13對應(yīng)于實(shí)施例A7，用3′-氰基-聯(lián)苯基-3-羧酸[J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；1；1984；35-38]。
實(shí)施例A14對應(yīng)于實(shí)施例A7，用3′-甲磺酰基-聯(lián)苯基-4-羧酸[Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.Nauk；11；1966；62]。
實(shí)施例A15對應(yīng)于實(shí)施例A7，用3-噻吩-2-基-苯甲酸[Tetrahedron Lett.；39；24；1998；4175]。
實(shí)施例A16對應(yīng)于實(shí)施例A7，用3-噻吩-3-基-苯甲酸[J.Chem.Soc.B；1970；1595]。
實(shí)施例A17對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-乙酰基-4-聯(lián)苯基羧酸[Aldrich]。
實(shí)施例A18對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4′-氰基-3′-甲基聯(lián)苯基-4-羧酸[WO-9850358]。
實(shí)施例A19對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4′-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-聯(lián)苯基-4羧酸[專利WO-9743262]。
實(shí)施例A20對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-噻吩-3-基-苯甲酸[J.Chem.Soc.B；1970；1595]。
實(shí)施例A21對應(yīng)于實(shí)施例A7，用4-吡嗪-2-基-苯甲酸[專利WO-9854164]。
實(shí)施例A22利用實(shí)施例A93的步驟，用2-甲氧基苯基硼酸[Aldrich]代替4-甲基苯基硼酸，以及利用實(shí)施例A51中的步驟，并用2-(二異丙基氨基)乙醇代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷。
實(shí)施例A23利用實(shí)施例A22的步驟，用4-三氟甲基苯基硼酸[Aldrich]代替2-甲氧基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A24對應(yīng)于實(shí)施例A23，用3-氨基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A25對應(yīng)于實(shí)施例A23，用4-芐氧基苯基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A26對應(yīng)于實(shí)施例A23，用2-萘基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A27對應(yīng)于實(shí)施例A23，用3-萘基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A28對應(yīng)于實(shí)施例A23，用4-甲基苯基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A29對應(yīng)于實(shí)施例A23，用4-甲硫基苯基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A30對應(yīng)于實(shí)施例A23，用3-三氟甲基苯基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A31對應(yīng)于實(shí)施例A23，用4-羰基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A32對應(yīng)于實(shí)施例A23，用3，4-(亞甲基二氧基)苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A33對應(yīng)于實(shí)施例A23，用4-乙烯基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A34對應(yīng)于實(shí)施例A23，用3-甲氧基苯基硼酸[Lancaster]。
實(shí)施例A35利用實(shí)施例A51的步驟，用1-(2-羥乙基)嗎啉[Aldrich]代替1-(2-羥乙基)吡咯烷。
實(shí)施例A36利用實(shí)施例A35的步驟，用4-環(huán)己基苯甲酸[Aldrich]代替4-聯(lián)苯基羧酸。
實(shí)施例A37利用實(shí)施例A51的步驟，用2-二甲基氨基乙醇[Aldricll]代替1-(2-羥乙基)吡咯烷。
實(shí)施例A39對應(yīng)于實(shí)施例A51，用(R-(+)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(專利WO-9932480)。
實(shí)施例A41對應(yīng)于實(shí)施例A51，用3-羥基-1-甲基哌啶[Aldrich]。
實(shí)施例A43對應(yīng)于實(shí)施例A51，用2-二甲基氨基-1-丙醇[ICN-RF]。
實(shí)施例A45對應(yīng)于實(shí)施例A51，用2-(二乙基氨基)-乙醇[Aldrich]。
實(shí)施例A47對應(yīng)于實(shí)施例A51，用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇[Aldrich]。
實(shí)施例A49對應(yīng)于實(shí)施例A51，用N-芐基-N-甲基乙醇胺[Aldrich]。
實(shí)施例A51聯(lián)苯基-4-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基酰胺向羥基胺(1-(2-羥乙基)-吡咯烷)[Aldrich](1.87ml，16mmol)的二甲基甲酰胺溶液中分批加入氫化鈉[油中的60％分散體，(544mg，16mmol)]。在室溫下攪拌10分鐘后，滴加鹵代硝基苯(1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯)[Avocado](3g，16mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并用水(3×50ml)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并使殘余物經(jīng)硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脫液，得到棕色油狀的1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，3.01(2H，t)，3.94(3H，s)，4.24(2H，t)，6.92(1H，d)，7.74(1H，d)和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z 267[M+H]+。
向胺，1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(2.3g，8.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。將該混合物在室溫、氫氣氣氛、大氣壓下攪拌16小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過濾，濃縮濾液，得到對應(yīng)的苯胺3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.89(2H，t)，3.80(3H，s)，4.06(2h，t)，6.20(1H，dd)，6.29(1H，d)和6.75(1H，d)；MS(AP+ve)nz/z237[M+H]+。
向懸浮于二氯甲烷(1ml)中的羧酸，(4-聯(lián)苯基羧酸)[Aldrich](47.5mg，0.24mmol)中加入草酰氯[Aldrich](0.06ml，0.72mmol)，之后加入一滴二甲基甲酰胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮，然后與二氯甲烷共蒸發(fā)3次，得到4-苯基苯甲酰氯。將其溶解于二氯甲烷(1ml)中，并加入到含有胺、(3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺)(47mg，0.2mmol)、三乙胺(0.14ml，1mmol)和二氯甲烷(1ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，濃縮，再溶解于二氯甲烷(10ml)中，經(jīng)SAX柱[Varian](2g)過濾，用PS-異氰酸酯樹脂[Argonaut Technologies](100mg，0.38mmol)攪拌16小時(shí)。過濾混合物，蒸發(fā)，然后經(jīng)硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脫液，得到油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(4H，m)，2.90(4H，m)，3.08(2H，t)，3.84(3H，s)，4.21(2H，t)，6.83(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.27-7.70(8H，m)和8.01(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 417[M+H]+。
實(shí)施例A54利用實(shí)施例A51的步驟，用1-二甲基氨基-2-丙醇[Aldrich]代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷。
實(shí)施例A56對應(yīng)于實(shí)施例A51，用1-(2-羥乙基)-哌啶[Aldrich]。
實(shí)施例A58對應(yīng)于實(shí)施例A51，用2-(六亞甲基氨基)-乙醇[Lancaster]。
實(shí)施例A60利用實(shí)施例A93的步驟，用3-氨基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，以及利用實(shí)施例51的步驟，用2-二甲基氨基乙醇代替1-(2-羥乙基)吡咯烷。
實(shí)施例A63利用實(shí)施例A60的步驟，用4-羧基苯基硼酸[Aldrich]代替3-氨基苯基硼酸。
實(shí)施例A70對應(yīng)于實(shí)施例A63，用(3，4-亞甲基二氧基苯基)硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A72利用實(shí)施例51的步驟，用N-(2-苯基)-乙基-N-甲基-乙醇胺[J.Org.Chem.1985，50(22)，4359]代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷。
實(shí)施例A74對應(yīng)于實(shí)施例51，用2-二甲基氨基環(huán)己醇[J.Chem.Soc.C(1969)，(2)，248-52]。
實(shí)施例A76對應(yīng)于實(shí)施例51，用2-(1，2，4，5-四氫苯并[d]氮雜-3-基)-乙醇[專利US-394682]。
實(shí)施例A78對應(yīng)于實(shí)施例51，用2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙醇[專利WO-9719926].
實(shí)施例A80對應(yīng)于實(shí)施例51，用2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇[J.Med.Chem.1994，37(13)，1964]。
實(shí)施例A82對應(yīng)于實(shí)施例51，用1-甲基-3吡咯烷酚(pyrrolidinol)[Aldrich]。
實(shí)施例A84利用實(shí)施例A93的步驟，用4-甲氧基-苯基硼酸[Aldrich]代替2-甲氧基苯基硼酸，利用實(shí)施例A51的步驟，用2-二乙基氨基乙醇代替1-(2-羥乙基)吡咯烷。
實(shí)施例A88利用實(shí)施例A84的步驟，用4-甲氧基-3-吡啶基硼酸[專利WO-9924440]代替4-甲氧基-苯基硼酸。
實(shí)施例A89對應(yīng)于實(shí)施例A88，用2-甲氧基-3-吡啶基硼酸[專利WO9910331]。
實(shí)施例A90對應(yīng)于實(shí)施例A88，用苯并-[b]-呋喃-2-硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A91對應(yīng)于實(shí)施例A88，用噻吩-3-硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例A92對應(yīng)于實(shí)施例A88，用吲哚-5-硼酸[Frontier]。
實(shí)施例A934′-甲基-聯(lián)苯基-4-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺用4-溴代苯甲酰氯[Aldrich]的二氯甲烷(20ml)溶液處理3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺[實(shí)施例A51](4.7mM 1.1g)和三乙胺(14mmol)的混合物，并在室溫下保持16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇-氨水作洗脫液，得到白色固體的4-溴-N-[3-甲氧基-4(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，收率72％。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(2H，dd)，7.73(2H，dd)，7.50(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.94(1H，d)，4.02(2H，t)，3.76(3H，s)，2.77(2H，t)，2.51(4H，m在DMSO-d-5信號(hào)下)和1.67(4H，m)；MS(ES+ve)m/z419，421[M+H]+在四-(三苯膦基)-鈀
(5mg)存在下，在氬氣氣氛下，將酰胺、4-溴-N-[3-甲氧基-4(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(0.1mM 42mg)和4-甲基-苯硼酸[Aldrich](0.1mM 14mg)在苯(8ml)、乙醇(2ml)和2M碳酸鈉水溶液(2ml)的混合物中回流16小時(shí)。將該混合物冷卻，潷析掉上層，并將該溶液經(jīng)硅膠層析提純，先用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作洗脫液，之后用乙腈∶飽和氨水(25∶1)作洗脫液，得到白色固體化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(2H，dd)，7.68(2H，dd)，7.50(2H，dd)，7.26(3H，dddd)，6.96(1H，dd)，6.88(1H，d)，4.13(1H，t)，3.87(3H，s)，2.92(2H，t)，2.60(4H，m)，2.41(3H，s)和1.80(4H，m)；MS(AP-ve)m/z429[M-H]-；(AP+ve)m/z 431[M+H]+。
實(shí)施例A100利用實(shí)施例A93的步驟，用4-(2，6-二甲氧基嘧啶基)-硼酸[Frontier]代替4-甲基-苯硼酸。
實(shí)施例A103對應(yīng)于實(shí)施例A93，用呋喃-3-硼酸[Frontier]。
實(shí)施例A104對應(yīng)于實(shí)施例A93，用基-硼酸[Frontier]。
實(shí)施例A105利用實(shí)施例A51的步驟，不同之處在于用氯仿代替二氯甲烷作為溶劑和洗脫劑，并使用3-奎寧環(huán)酚(quinuclidinol)[Aldrich]代替1-(2-羥乙基吡咯烷)。
實(shí)施例A107利用實(shí)施例B37的步驟，但是用哌啶代替苯胺。
實(shí)施例B1利用實(shí)施例A7的步驟，用3-苯氧基苯甲酸[Aldrich]代替2′-甲基-聯(lián)苯基-4-羧酸。
實(shí)施例B2對應(yīng)于實(shí)施例B1，使用4-芐基苯甲酸[Apin]。
實(shí)施例B34對應(yīng)于實(shí)施例B1，使用3-芐基苯甲酸[專利WO-9828268]。
實(shí)施例B35對應(yīng)于實(shí)施例B1，使用4-苯氧基苯甲酸[Aldrich]。
實(shí)施例B37N-[-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-4-苯基氨基-苯甲酰胺在氬氣氣氛下，將無水碳酸銫(0.15mM，49mg)、(S)-BINAP[Aldich](0.015mM，9mg)和乙酸鈀(0.0075mM，2mg)在無水乙二醇二甲醚(15ml)聲波振蕩40分鐘。用4-溴-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺[實(shí)施例A93](0.1mM，42mg)和苯胺(0.11mM，10mg)處理該懸浮液，然后回流40分鐘。將該懸浮液經(jīng)疏水性膜過濾，濃縮，然后用乙腈水經(jīng)C18R.P.硅石提純，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.96(2H，dd)7.92(1H，d)，3.1(2H，dd)，7.20(1H，dd)，7.04(1H，d)，4.28(2H，t)，3.92(3H，s)，3.78(2H，m)，3.60(2H，t)，3.58-3.13(6H，m)和2.26-1.47(10H，m)；
MS(ES+ve)m/z 424[M+H]+實(shí)施例C1利用實(shí)施例A7的步驟，用2-甲基聯(lián)苯基-4-羧酸[專利WO-9606079]代替2′-甲基-聯(lián)苯基-4-羧酸。
實(shí)施例C2對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用3-甲氧基聯(lián)苯基-4-羧酸[專利WO-9534540]。
實(shí)施例C3對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用3-甲基聯(lián)苯基-4-羧酸[專利WO-9534540]。
實(shí)施例C4對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用4-苯基噻吩-2-羧酸[Specs]。
實(shí)施例C5對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用4-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-羧酸[Maybridge]。
實(shí)施例C6對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸[Maybridge]。
實(shí)施例C7對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用6-苯基-煙酸[WO-0006085]。
實(shí)施例C8對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用3-氯-聯(lián)苯基-4-羧酸[專利 JP-09221476]。
實(shí)施例C9對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸[Maybridge]。
實(shí)施例C10對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸[Maybridge]。
實(shí)施例C11對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用5-(2-吡啶基)-噻吩-2-羧酸[Maybridge]。
實(shí)施例C12對應(yīng)于實(shí)施例C1，利用5-(甲基-三氟甲基-2-H-吡唑-3-基)噻吩-2-羧酸[Maybridge]。
實(shí)施例D1利用實(shí)施例D5的步驟，用3，4-二氯硝基苯[Aldrich]代替2，4-二氯硝基苯。
實(shí)施例D5聯(lián)苯基-4-羧酸[2-氯-4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺在10分鐘內(nèi)，向裝有與氯化銨(28mmol)的水(28ml)溶液混合的鐵粉(938mg，16.8mmol)的三頸燒瓶(裝有冷凝器、滴液漏斗和溫度計(jì))中滴加胺[2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二異丙基-胺[通過實(shí)施例A51中用于形成1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的方法制備，不同之處在于用2，4-二氯硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，并用2-二異丙基氨基乙醇代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷]。使反應(yīng)混合物溫和地回流，直至t.l.c.分析顯示無原料為止。趁熱過濾該混合物，并用甲醇洗滌無機(jī)殘余物。使合并后的濾液在水(5ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之間分配，干燥有機(jī)相(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)處理水相，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。將兩次萃取所得的殘余物合并，并經(jīng)硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-甲醇-氨水作洗脫液，得到棕色油狀的2-氯-4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(12H，d)，2.77(2H，t)，3.03(2H，七重峰)，3.72(2H，bs)，3.80(2H，t)，6.68(2H，m)和6.85(1H，m)；MS(AP+ve)m/z271，273[M+H]+。
在實(shí)施例A51的步驟中，用該原料代替3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺，得到透明油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(12H，d)，3.07(2H，m)，3.35(2H，m)，4.22(2H，m)，6.89(1H，dd)，7.01(1H，m)，7.44(3H，q)，7.62(2H，d)，7.71(2H，d)，7.97(2H，d)和8.34(1H，d)；MS(AP+ve)m/z 452，454[M+H]+。
實(shí)施例D9利用實(shí)施例A51的步驟，用2，4-二氟硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
實(shí)施例D12[WO-00/06146]利用實(shí)施例A51的步驟，用3，4-二氟硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
實(shí)施例D16利用實(shí)施例A51的步驟，用2-甲基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
實(shí)施例D20利用實(shí)施例A51的步驟，用3-甲基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
實(shí)施例D24利用實(shí)施例A51的步驟，用3-乙酰基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
實(shí)施例D25聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-2-甲酰基-5-甲氧基苯基]-酰胺用乙醛酸三水合物(1ml)、二氯甲烷(5ml)和甲磺酸(0.5ml)處理聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺[專利WO-9901127](223mg，0.5mmol)。將該混合物劇烈攪拌24小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)進(jìn)行處理，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。將合并后的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，然后經(jīng)硅膠快速層析[氯仿-甲醇-含水乙酸]得到乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(12H，d)，2.04(3H，s)，3.02(2H，t)，3.20(2H，七重峰)，4.05(3H，s)，4.10(2H，t)，5.0(1H，bs)，7.22(1H，s)，7.40(1H，t)，7.48(2H，d)，7.65(2H，d)，7.76(2H，d)，8.14(2H，d)，8.72(1H，s)和9.34(1H，s)；MS(AP+ve)m/z 475[M+H+]。
實(shí)施例D26聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-(1-羥基-乙基)-苯基]-酰胺向溶解于四氫呋喃/乙醇的1∶1混合物(3ml)中的聯(lián)苯基-4-羧酸[3-乙?；?4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺[實(shí)施例D24](20mg，0.05mmol)中加入硼氫化鈉[Aldrich](6mg，0.15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作為洗脫液，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(6H，t)，1.49(3H，d)，2.75(4H，q)，2.95(2H，t)，4.15(2H，t)，5.01(1H，q)，6.84(1H，d)，7.45-7.67(9H，m)和7.95(2H，d)MS(AP+ve)m/z433 [M+H+]。
實(shí)施例D27聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-乙基-苯基]-酰胺向溶解于二氯甲烷(1.5ml)的聯(lián)苯基-4-羧酸[3-乙?；?4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺[實(shí)施例D24](25mg，0.06mmol)中加入三乙基硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.25ml)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌120小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脫液，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，m)，2.64(2H，q)，2.8(4H，q)，3.06(2H，t)，4.15(2H，t)，6.82(1H，d)，7.35-7.71(9H，m)和7.96(2H，d)MS(AP+ve)m/z 417[M+H]+實(shí)施例D28[WO9901127]利用實(shí)施例A51的步驟，用4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用2-二異丙基氨基乙醇代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷。
實(shí)施例D30[WO9901127]利用實(shí)施例D28的步驟，用2-二甲基氨基乙醇[Aldrich]代替2-二異丙基氨基乙醇。
實(shí)施例D32[WO9901127]利用實(shí)施例D28的步驟，用2-二乙基氨基乙醇[Aldrich]代替2-二異丙基氨基乙醇。
實(shí)施例D38[WO9901127]利用實(shí)施例A22的步驟，用4-氟代硝基苯[Aldich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用4-乙基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
實(shí)施例D39[WO9901127]利用實(shí)施例A84的步驟，用4-氟代硝基苯[Aldich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用4-乙基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
實(shí)施例E1聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺向4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺(1mmol)[實(shí)施例A7]中加入原甲酸三乙酯(8ml)和三氟乙酸(0.15ml)。將所得溶液加熱至90℃保持4小時(shí)。蒸發(fā)溶液，然后再溶解于乙醇中，并冷卻至大約-10℃。在10分鐘內(nèi)滴加硼氫化鈉(190mg，5mmol)。然后將該混合物加熱至室溫。將該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用2M鹽酸酸化至pH1。將混合物濃縮至大約10ml，然后分配于乙酸乙酯和水之間。用2M氫氧化鈉水溶液將水相調(diào)節(jié)至pH14，用二氯甲烷萃取(×3)，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠快速層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脫液，得到油狀[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(12H，d)，2.80(3H，s)，2.85(2H，t)，3.02(2H，q)，3.80(3H，s)，3.86(2H，t)，6.13(1H，dd)，6.23(1H，d)和6.80(1H，d)；MS(AP+ve)m/z 281[M+H]+。
向懸浮于二氯甲烷的4-苯基苯甲酸(0.2mmol)中加入草酰氯(0.6mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(1滴)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)，與二氯甲烷共蒸發(fā)(×3)，然后再溶解于二氯甲烷(1ml)中。加入溶解于二氯甲烷(1ml)中的含有胺[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺(0.2mmol)和三乙胺(140mg，1mmol)的溶液。將該溶液在室溫下攪拌14小時(shí)，蒸發(fā)，溶解于二氯甲烷(1ml)并用PS-異氰酸酯樹脂[Argonaut Technologies](150mg)進(jìn)行處理。再在室溫下振蕩18小時(shí)后，過濾該混合物，使其通過SAX柱[Varian](1g)，蒸發(fā)，并將殘余物通過硅膠層析提純，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脫液，得到油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(12H，bd)，2.88-3.24(4H，m)，3.32(3H，s)，3.87(3H，s)，4.11(2H，m)，6.82-6.91(3H，m)和7.26-7.56(9H，m)；MS(AP+ve)m/z 476[M+H]+。
實(shí)施例E5利用實(shí)施例E1的步驟，用原乙酸三乙酯[Aldrich]代替原甲酸三乙酯。
實(shí)施例E12聯(lián)苯基-4-羧酸[2-氯-4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-酰胺將聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺[實(shí)施例E9](45mg，0.1mmol)溶解于氯仿(1ml)中，并用苯并三唑[Aldrich](12mg，0.1mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(13mg，0.11mmol)進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)，并經(jīng)硅膠快速層析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提純，得到油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(6H，t)，2.63(4H，q)，2.90(2H，t)，3.39(3H，s)，3.67(3H，s)，4.03(2H，t)，6.57(1H，s)，6.84(1H，s)和7.31-7.53(9H，m)；MS(AP+ve)m/z 467，469[M+H]+。
實(shí)施例E13利用實(shí)施例A93的步驟，用[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺[實(shí)施例E9]代替4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基苯胺，用2-氟代甲基苯基硼酸[Aldrich]代替4-甲氧基苯基硼酸，以及利用實(shí)施例51的步驟，用(N-二乙基)乙醇胺代替1-(2-羥乙基)吡咯烷。
實(shí)施例E14利用實(shí)施例E13的步驟，用2-甲基苯基硼酸[Aldrich]代替4-氯苯基硼酸。
實(shí)施例E16對應(yīng)于實(shí)施例E14，用2-氯甲基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例E17對應(yīng)于實(shí)施例E14，用4-氟甲基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例E21對應(yīng)于實(shí)施例E14，用4-氯甲基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例E22對應(yīng)于實(shí)施例E14，用4-乙基苯基硼酸[Aldich]。
實(shí)施例E23對應(yīng)于實(shí)施例E14，用4-叔丁基苯基硼酸[Aldrich]。
實(shí)施例E24將4-聯(lián)苯基羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺[實(shí)施例E9](45mg，0.1mmol)溶解于乙腈(1ml)中，并用N-氟代-N′-氯代甲基-三亞乙基二胺-二(四氟硼酸鹽)(43mg，0.12mmol)進(jìn)行處理，加熱至80℃保持6小時(shí)。將該溶劑蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)硅膠快速層析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提純，得到油狀標(biāo)題化合物。
MS(AP+ve)m/z 451[M+H]+。
實(shí)施例E25利用實(shí)施例E1的步驟，用4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯胺[實(shí)施例D20]代替4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基苯胺，并用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。
實(shí)施例F1利用實(shí)施例A7的步驟，用6-苯基煙酸(專利WO-0006085)代替2′-甲基-4-聯(lián)苯基羧酸，并用N-二甲基乙醇胺代替2-(二異丙基氨基)乙醇。
實(shí)施例G1聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(R)-二乙基氨基-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺將4-硝基-2-甲氧基苯酚[Aldrich](845mg，5mmol)溶解于DMF(25ml)中并用氫化鈉(60％油分散體，200mg)進(jìn)行處理。當(dāng)泡騰停止時(shí)，用(R)-對硝基苯基磺?；s水甘油[Aldrich]處理該混合物，并在攪拌下加熱至50℃。16小時(shí)后，使該混合物冷卻，蒸發(fā)，并在水(20ml)和二氯甲烷(3×25ml)之間分配，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速層析(己烷-乙醚)提純，得到淡棕色固體的(R)-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ2.79(1H，dd)，2.95(1H，dd)，3.41(1H，dddd)，3.96(3H，s)，4.06(1H，dd)，4.43(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.75(1H，d)和7.87(1H，dd)。
將二氯甲烷(3ml)中的(R)-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(0.5mmol，113mg)用胺(二乙胺)[Aldrich](1.5mmol，110mg)和四異丙醇鈦[Aldrich](50μl)進(jìn)行處理。將該溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，并用水(1ml)處理，劇烈搖蕩10分鐘。使所得懸浮液通過用二氯甲烷(10ml)洗脫的hydromatrix柱[Varian ChemElut](5ml)，得到黃色油狀的(R)-二乙基氨基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(6H，t)，2.55-2.72(7H，m)，3.94(3H，s)，4.09-4.13(3H，m)，6.97(1H，d)，7.74(1H，d)和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z 299[M+H+]。
將該物質(zhì)溶解于乙醇(5ml)中，用0.1ml氯化氫(2M，二乙醚中)處理，然后用10％披鈀木炭(20mg)處理，并在大氣壓下氫化24小時(shí)。用氬氣凈化該溶液，然后經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到白色結(jié)晶固體(R)-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-二乙基氨基-丙-2-醇鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ1.19(6H，t)，3.36-3.45(6H，m)，3.88(s，3H)，4.02-4.11(2H，m)，4.03(1H，m)，6.95-7.03(2H，m)和7.13(1H，d)。
將該物質(zhì)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用三乙胺(2mmol，280μl)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1mmol，264mg)進(jìn)行處理。30分鐘后，將4-聯(lián)苯基羧酸氯化物[實(shí)施例1](1mmol，217mg)引進(jìn)該混合物中并將混合物攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于甲醇(100ml)中，并用碳酸鉀(2g)進(jìn)行處理。攪拌6小時(shí)后，將懸浮液蒸發(fā)，與二氯甲烷(20ml)形成淤漿，過濾，蒸發(fā)濾液，將殘余物通過快速層析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提純，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(6H，t)，2.61-2.78(6H，m，)，3.88(3H，s)，3.5-4.5(1H，vbs)，3.99-4.13(3H，m)，6.92(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.41-7.49(3H，m)，7.56(1H，d)，7.63(2H，d)，7.69(2H，d)和7.97(3H，d)；MS(AP+ve)m/z 449[M+H+]。
實(shí)施例G5利用制備(R)-二乙基氨基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇[實(shí)施例G1]的步驟，但是用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷，用二異丙胺代替二乙胺。此外，將胺與環(huán)氧化物的混合物在80℃加熱12小時(shí)，而不是在室溫下保持24小時(shí)。
實(shí)施例G8利用實(shí)施例G1的步驟，但是用(S)-對硝基苯基磺?；?縮水甘油代替(R)-對硝基苯基磺?；?縮水甘油，并用吡咯烷代替二乙胺。
實(shí)施例G22利用實(shí)施例A51的步驟，但是用4-二甲基氨基-1-丁醇[ICN-RF]代替1-(2-羥乙基)-吡咯烷。
實(shí)施例H14-環(huán)己基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯甲酰胺在攪拌條件下，用二碳酸二叔丁酯(10mmol，2.18g)處理1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪(專利WO-9906382)(10mmol，2.37g)的二氯甲烷(50ml)溶液。劇烈地放出氣體，1小時(shí)后停止。然后蒸發(fā)該溶液，得到黃色固體4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.16(4H，t)，3.61(4H，t)，3.96(3H，s)，6.88(1H，d)，7.72(1H，d)和7.86(1H，dd)。
將該物質(zhì)溶解于乙醇(50ml)中并用10％披鈀碳(100mg)處理。將該懸浮液在1個(gè)大氣壓下氫化2小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到棕色油狀的4-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.86-2.91(4H，t)，3.52-3.60(4H，t)，3.81(3H，s)，6.22-6.27(2H，m)和6.73(1H，d)。
將該苯胺(0.2mmol，61mg)溶解于二氯甲烷(1ml)中并按順序用DIEA樹脂[Argonaut Technologies](0.5g)和4-環(huán)己基苯甲酰氯[實(shí)施例A36]進(jìn)行處理。將該混合物輕柔地?fù)u蕩12小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)，并將殘余物用硅膠快速層析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提純，得到白色結(jié)晶固體4-(4-{[1-(4-環(huán)己基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.47(5H，m)，1.54(9H，s)，1.75-1.88(5H，m)，2.56(1H，m)，2.98(4H，t)，3.61(4H，t)，3.91(3H，s)，6.87(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.32(2H，d)，7.54(1H，s)，7.77，(1H，s)和7.78(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 493[M+H+]。
將該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(5ml)中并用茴香醚(1ml)和三氟乙酸(5ml)進(jìn)行處理。2小時(shí)后，蒸發(fā)該溶液，然后從甲苯中共蒸發(fā)2次。將該殘余物溶解于二氯甲烷(10ml)中，并用飽和碳酸氫鈉(2ml)洗滌，干燥(MgSO4)有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)，得到棕色油狀的4-環(huán)己基-N-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.87(10，m)，2.57(1，m)，3.04-3.12(8H，m)，3.91(3H，s)，6.95(2H，bs)，7.32(2H，d)，7.54(1H，m)，7.77(1H，s)和7.78(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 394[M+H+]。
將該胺(0.1mmol，39mg)溶解于乙醇(3ml)中并用變甲醛(100mg)、大孔樹脂氰基氫硼化物樹脂[Novabiochem](100mg)和乙酸(50μl)進(jìn)行處理。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)，并將殘余物通過硅膠快速層析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提純，得到淡棕色油狀標(biāo)題化合物。使其從稀釋乙酸中蒸發(fā)，得到單乙酸鹽水合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.45(5H，m)，1.76-1.87(5H，m)，2.02(6H，2xs)，2.56(1H，m)，3.22-3.23(4H，t)，3.29-3.30(4H，t)，3.88(3H，s)，6.86(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.59(1H，d)，7.79(2H，d)，7.98(1H，s)和8.54(4H，bs)；MS(AP+ve)m/z 408[M+H+]。
下面的表格給出示例性的實(shí)施例，并非以任何方式對本發(fā)明進(jìn)行限制。
表A包括通式(II)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H和OMe，R3為H，X為O，Y為CH2CH2，Z為鍵，R4為Ph，R5在R4上間位或?qū)ξ蝗〈?br> 表B包括通式(III)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H和OMe，R1和R2均為Me2，R3為H，X為O，Y為CH2-CH2，Z為O、CH2或NH；R4為Ph，R5為Ph，Z在R4上間位或?qū)ξ蝗〈?br> 表C包括通式(IV)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H和OMe，R1和R2均為Me2，R3為H，X為O，Y為CH2-CH2；R4和R5為被取代的苯基或雜環(huán)。
表D包括通式(V)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中R3為H，X為O，Y為CH2-CH2，Z為O、CH2、NH或鍵；R4為Ph，R5為Ph或環(huán)己基(Cy)，Z在R4上間位或?qū)ξ蝗〈?br> 表E包括通式(VI)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H、Cl、F和OMe，X為O，Y為CH2-CH2；R4為苯基，R5為苯基或環(huán)己基(Cy)，Z為O、CH2或鍵。
表F包括通式(VII)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H和OMe，X為O，R4為3-吡啶基，R5為苯基，Z對位鍵。
表G包括通式(VIII)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H和OMe，R3為H，X為O；R4為苯基，Z為O、CH2或鍵，R5為Ph或環(huán)己基(Cy)，Y為任選被羥基取代的3或4個(gè)碳原子的鏈。
表H包括通式(IX)的化合物，其為通式(I)的一部分，其中A為H和OMe，R3為H，X為N；R4為苯基，Z為對位取代的鍵，R5為Ph或環(huán)己基(Cy)，Y和R2在X和N之間形成哌嗪環(huán)。
用于本發(fā)明的化合物的活性可以通過對11CBy受體的競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如下所述放射配體結(jié)合研究在仔細(xì)洗滌過的膜上由穩(wěn)定表達(dá)11CBy受體的HEK293細(xì)胞進(jìn)行放射配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。將膜(5-15mg蛋白質(zhì))與[125I]-黑素濃縮激素(0.22nM)(得自NEN)在存在和不存在競爭性試驗(yàn)化合物的情況下，在37℃、含有50mM Tris和0.2％BSA的緩沖液(pH7.4)中孵育45分鐘。用0.1mM黑素濃縮激素(得自Bachem)定義非特異性結(jié)合。在10個(gè)濃縮步驟中，將試驗(yàn)化合物以介于10 M-10pM之間的濃度加入。孵育之后，通過濾過GF/B過濾器使反應(yīng)停止，并用4×1ml冰冷卻的50mM Tris緩沖液進(jìn)行洗滌。向過濾器中加入microscint 20(Packard)，并用Packard TopCount測定放射性。
將存在試驗(yàn)化合物時(shí)的結(jié)合cpm表示為不存在試驗(yàn)化合物時(shí)的結(jié)合cpm的函數(shù)，并相對于化合物濃度制圖。由其確定IC50，再由IC50值計(jì)算pKi。
本發(fā)明的最有效的化合物的pKi值在7.1-7.8范圍內(nèi)，例如
權(quán)利要求
1.一種治療所述疾病的方法，該方法包括給予患有一種或多種所述疾病的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中 各A獨(dú)立為氫、任選被羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烯基或C1-6?；蛘啕u素原子或羥基、CN或CF3基團(tuán)；R3為氫、甲基或乙基；R4為任選被取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)；Z為位于R4的相對于羰基的3或4位上的O或S原子、或者NH或CH2基團(tuán)、或者單鍵；R5為任選被取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)、或者任選被取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；并且Q為 (a)其中X為O或S原子；Y為線性或支化C2-4亞烷基，任選被羥基取代，或者為C5-6亞環(huán)烷基，R1和R2獨(dú)立為線性或支化C1-6烷基、苯基C1-6烷基；或者(b)其中X為O或S原子；Y為線性或支化C2-4亞烷基，任選被羥基取代，R1和R2連接形成5、6或7元環(huán)，任選包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的其它雜原子，其中N或C環(huán)原子任選被Ra、-CO-Ra、-CO-NH-Ra或CO-O-Ra取代，其中Ra為線性或支化C1-6烷基或芳基，并且所述5、6或7元環(huán)任選稠合成被任選取代的苯環(huán)，或者所述5、6或7元環(huán)的環(huán)原子任選通過單鍵或亞甲基與Y相連；或者(c)其中X為O或S原子，Y為C2-4亞烷基，R1為與Y相連形成5或6元環(huán)的C2-4亞烷基，并且R2為線性或支化C1-6烷基；或者(d)其中X為N原子，Y為C2-4亞烷基，R1為與X相連形成5或6元環(huán)的C2-4亞烷基，并且R2為線性或支化C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，其中R3為甲基或乙基。
3.權(quán)利要求2的化合物，該化合物為本文表E中發(fā)表的任何一種化合物。
4.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，但不包括下列化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
5.一種制備權(quán)利要求2的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的方法，該方法包括式(X)化合物與式(XI)化合物的反應(yīng)，R5-Z-R4-COL (X)其中R5、Z和R4如權(quán)利要求1中式(I)的定義，L為離去基團(tuán)， 其中Q和A如權(quán)利要求1中式(I)的定義，R3為甲基或乙基。
6.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的方法，該方法包括式(X)化合物與式(XI)化合物的反應(yīng)，式(X)中R5、Z和R4如權(quán)利要求1中式(I)的定義，式(XI)中Q、A和R3如權(quán)利要求1中的定義，條件是該方法不包括制備下列化合物的方法N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-環(huán)己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-芐基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-聯(lián)苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
7.一種用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的藥用組合物，該組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的方法，該方法包括給予需要所述治療和/或預(yù)防的患者有效量的或預(yù)防量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
9.本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制造用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的藥物中的用途。
10.本發(fā)明的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物作為治療劑，特別是用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的用途。
11.一種治療人或非人類哺乳動(dòng)物的糖尿病、重性抑郁癥、躁狂性抑郁癥、焦慮、精神分裂癥和睡眠紊亂的方法，該方法包括給予治療有效量的人11CBy受體拮抗劑。
全文摘要
式(I)化合物是人11CBy受體的拮抗劑，其中各A獨(dú)立為氫、任選被羥基取代的C
文檔編號(hào)A61K31/4436GK1444573SQ01813601
公開日2003年9月24日 申請日期2001年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月31日
發(fā)明者C·N·約翰遜, M·瓊斯, C·A·奧托勒, G·斯特姆普, K·M·圖利斯, D·維蒂 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司