專(zhuān)利名稱(chēng)：非甾體抗炎藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非甾體化合物在制備用于治療炎癥的藥物中的應(yīng)用、所選的化合物及其制備方法。
WO 98/54159公開(kāi)了具有非常高的孕激素活性的非甾體化合物。該文獻(xiàn)中聲稱(chēng)，所要求保護(hù)的化合物部分地對(duì)糖皮質(zhì)激素和/或鹽皮質(zhì)激素受體具有作用。在此方面，既沒(méi)有具體地公開(kāi)化合物，也沒(méi)有公開(kāi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。也就是說(shuō)，由WO 98/54159總的要求保護(hù)的化合物范圍中沒(méi)有公開(kāi)更為具體的化合物，這些化合物既具有高的孕激素活性又對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有作用。但是，對(duì)已知作用具有選擇性的化合物在商業(yè)應(yīng)用性方面是有優(yōu)勢(shì)的。
WO 00/32584公開(kāi)了作為非甾體炎癥抑制劑的苯酚衍生物，該衍生物在抗炎作用和非所希望的代謝副作用之間具有作用不相關(guān)性。
現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的化合物尚沒(méi)有在抗炎作用與非所希望的副作用之間具有更為令人滿(mǎn)意的作用不相關(guān)性。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新型的非甾體炎癥抑制劑，其與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物相比具有至少相當(dāng)或者更好的作用不相關(guān)性。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一種非甾體化合物，其可良好地與糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合，而且通過(guò)該結(jié)合作用產(chǎn)生炎癥抑制作用。該化合物在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯更好或者至少相同良好的抗炎作用與非所希望的作用之間的作用不相關(guān)性，而且優(yōu)于目前已知的非甾體糖皮質(zhì)激素或者具有至少相同良好的作用。
分式2中)可相同或不同，并代表氫原子，直鏈或支鏈C1-C5烷基，或者直鏈或支鏈、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，基團(tuán)X4、X6、X7(部分式1中)或Y5、Y7、Y8(部分式2中)還可相同或不同，并代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C5烷氧基或者C1-C5烷酰氧基。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物由于存在不對(duì)稱(chēng)中心，可以各種立體異構(gòu)體的形式存在。另外，外消旋體以及分離的立體異構(gòu)體也屬于本發(fā)明的主題。
本發(fā)明的特別主題還在于偏振光平面旋轉(zhuǎn)表示為(+)-化合物的異構(gòu)體。
在通式I的化合物中，各取代基中定義的基團(tuán)都具有如下的含意。
R1、R2、R3、R4、R5、R12、Xn、Yo中的C1-C5烷基可以是直鏈或支鏈的，并可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。優(yōu)選為甲基或乙基。
當(dāng)R1和R2與鏈中的碳原子一起形成3-7元環(huán)時(shí)，則環(huán)原子可任選地被1-2個(gè)氧原子替代，并例如可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
部分或者完全氟化的C1-C5烷基可考慮部分或者完全氟化的上述烷基。它們中優(yōu)選的為三氟甲基或五氟乙基，以及部分氟化的烷基如5，5，5，4，4-五氟戊基或者5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。優(yōu)選為三氟甲基或五氟乙基。
苯基環(huán)A中的取代基可相互獨(dú)立地如權(quán)利要求中所限定的定義，如氫原子，鹵原子，氰基，硝基，NHR11-基團(tuán)(其中R11可代表氫原子，直鏈或支鏈C1-C5烷基，直鏈或支鏈的部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5?；?，-SO2-(C1-C5)烷基，或者任選被鹵素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基)，直鏈或支鏈C1-C5烷基，直鏈或支鏈C2-C5烯基，直鏈或支鏈C2-C5炔基，直鏈或支鏈、部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5?；?，芳基或雜芳基。苯環(huán)A優(yōu)選為1-3個(gè)氫原子帶有不同的取代基。
另外，R4和R5可與環(huán)A中的兩個(gè)碳原子一起形成飽和或者不飽和的5-7元碳環(huán)，例如茚滿(mǎn)、萘、四氫萘、苯并環(huán)庚烷。
本發(fā)明的主題是通式I的化合物的應(yīng)用，其中R4-R8可相互相同或者不同并代表氫原子，鹵原子，氰基，硝基，COOR9-基團(tuán)(其中R9代表氫原子，直鏈或支鏈C1-C5烷基或者芐基)，CONR10-基團(tuán)(其中R10代表氫原子或者直鏈或支鏈C1-C5烷基)，NHR11-基團(tuán)(其中R11代表氫原子，直鏈或支鏈C1-C5烷基，直鏈或支鏈的部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5?；?，-SO2-(C1-C5)烷基，或者任選被鹵素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基)，直鏈或支鏈C1-C5烷基，直鏈或支鏈C2-C5烯基，直鏈或支鏈C2-C5炔基，直鏈或支鏈、部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5?；?，芳基或雜芳基。
鹵原子或者鹵素是指氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選為氟、氯或溴原子。
C2-C5烯基例如可以是乙烯基、2-取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-或3-取代的2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基。優(yōu)選的烯基是在1-或2-位具有雙鍵。甲基或乙基可特別地作為乙烯基或丙烯基的取代基。
C2-C5炔基例如是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-甲基-1-丁炔基或者1-戊炔基。優(yōu)選的炔基是在1-或2-位具有叁鍵。
C1-C5?；缡羌柞；?、乙?；?、丙?；?、正丁?；?、2-甲基丙?；?、正戊?；?、2-甲基丁酰基、3-甲基丁?；蛘咝挛祯；?br> R11中的磺?；?C1-C5)烷基例如是甲磺?；蛘咭一酋；11中任選被鹵素或者C1-C5烷基取代的磺?；交梢允?-氯(苯基磺酰基)、3-氯(苯基磺?；?、4-氯(苯基磺?；?、2-甲基(苯基磺?；?、3-甲基(苯基磺?；?、4-甲基(苯基磺?；?。該磺?；ㄟ^(guò)其自由價(jià)鍵結(jié)合在NHR11-基團(tuán)的氮原子上。
芳基代表苯基或取代苯基。
芳基上的取代基可考慮為鹵原子、氰基、硝基、C1-C5烷氧基、氨基、羥基、羧基和C1-C5烷?；⒅辨溁蛑ф淐1-C5烷基、直鏈或支鏈并部分或完全氟化的C1-C5烷基。
雜芳基包括芳香性雜環(huán)5-和6-元環(huán)，在環(huán)中可包含1-3個(gè)選自于氧、氮或硫原子的其他雜原子。優(yōu)選為5元雜環(huán)。特別優(yōu)選為呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、惡唑基、惡二唑基、咪唑基。
雜芳基可任選地被以下基團(tuán)取代直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈并可被氟化的C1-C5烷基和/或鹵原子。
對(duì)于基團(tuán)Xn、Yo有可能的羥基可任選地以醚或者酯的形式存在，其定義如下用于羥基醚化的C1-C5烷基可以是如上所述的烷基，特別是甲基或乙基。
用于羥基酯化的C1-C5烷酰基可以是甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基或者異戊?；蛘咝挛祯；?，優(yōu)選為乙酰基。
用于羥基酯化的C1-C5?；梢允抢缟鲜龅耐轷；?，仍?xún)?yōu)選為乙酰基，或者是苯甲?；⒓妆锦；⒈揭阴；⒈；⑷夤瘐；蛘攮h(huán)己基羰基。
X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8中的C1-C5烷?；趸缡羌柞；趸?、乙酰基氧基、丙?；趸?、丁酰基氧基、異丁酰基氧基、戊酰基氧基或者異戊?；趸瑑?yōu)選為乙?；趸?br> 優(yōu)選的化合物是，其中Ar代表部分式2，而Y4代表甲基。
特別優(yōu)選的化合物是，其中Ar代表部分式2，Y4代表甲基，而其余的取代基Y5、Y7和Y8代表氫原子。
以不同的形式具有孕激素和雄激素活性的混合作用的非甾體化合物是WO 98/54159的主題。根據(jù)本專(zhuān)利申請(qǐng)制備具有炎癥抑制作用的藥物所用的根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，雖然落入WO 98/54159所包括的通式的范圍，但在該文獻(xiàn)中不是優(yōu)選的，或者并沒(méi)有直接作為化合物具體公開(kāi)。因此，其是新的，而且基于炎癥抑制作用與非所希望的代謝或其他作用不相關(guān)，也具備專(zhuān)利所需要的創(chuàng)造性。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)非所希望的作用/影響是指代謝作用或者與其他甾體受體的結(jié)合性。
以下具體的通式I化合物雖然落在WO 98/54159之通式的范圍內(nèi)，但在該專(zhuān)利中沒(méi)有被具體地提出。因此，它們也是新的，而且基于炎癥抑制作用與非所希望的代謝或其他作用不相關(guān)，滿(mǎn)足專(zhuān)利所需要的創(chuàng)造性。這些化合物也屬于本發(fā)明的主題，并如下所列。本發(fā)明化合物的命名參考以下例子將更為清楚 6-[4-(2-氯-3-R5-4-R6-5-R7-6-R8-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
本發(fā)明的主題在于以下化合物5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(茚滿(mǎn)-4c-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氰基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-乙烯基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-乙基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-苯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-{5-氟-2-(呋喃-2′-基)苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮5-[4-(5-氟-2-甲磺?；被?苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(5-氟-2-甲磺?；被?苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(5-氟-2-甲磺?；被?苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氫吡喃-4-基]-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氫吡喃-4-基]-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氫吡喃-4-基]-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮本發(fā)明具體的方面是如上所述的2，3-苯并惡嗪-1-酮。
本發(fā)明的再一個(gè)方面是如上所述的化合物，其中2，3-苯并惡嗪-1-酮在3位攜帶甲基。
如果通式I的化合物以鹽的形式存在，其可例如是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或者琥珀酸鹽的形式。
當(dāng)本發(fā)明的化合物以外消旋混合物存在時(shí)，其可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋體分離方法分離成純的旋光體形式。例如，外消旋混合物可在本身為旋光性的載體材料(CHIRALPAK AD)上通過(guò)色譜法分離為純的異構(gòu)體。另外也可如下進(jìn)行分離通式I的外消旋化合物中的游離羥基用旋光性的酸進(jìn)行酯化，所得的非對(duì)映異構(gòu)體形式的酯通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或者色譜法分離，然后所分離的酯再皂化為光學(xué)純的異構(gòu)體。上述旋光性酸例如可使用扁桃酸、樟腦磺酸或者酒石酸。制備本發(fā)明化合物的方法根據(jù)本發(fā)明的化合物可如下制備由可市售得到或者通過(guò)已知方法得到的苯基化合物，構(gòu)建C(R1)(R2)-CH2-C(OH)(R3)-B-NH-Ar鏈，其中在最后的步驟中引入基團(tuán)R3或者通過(guò)形成酰胺鍵B-NH-Ar，引入式(1)或(2)的環(huán)系(＝Ar)。
如果需要，化合物可通過(guò)以下所述的方法制備，而且其中A是取代芳香環(huán)，根據(jù)已知的方法在該芳香基團(tuán)上進(jìn)行選擇地取代。這些方法例如是催化氫化多重鍵、硝化和鹵化。此外，鹵素和硝基取代提供了其他修飾的可能性。因此，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，在鈀催化劑存在下，用硼、錫或鋅試劑可得到芳基溴化物。硝基化合物可被還原為苯胺衍生物，例如氫解，或者用金屬如鐵或鋅。苯胺化合物可按照已知的方法再進(jìn)行重氮化反應(yīng)，例如根據(jù)Sandmeyer反應(yīng)。(A)通式II的α-羰基羧酸 式中A、R1和R2與通式I中的定義相同，或者在催化劑存在下任選地用式(R12)3SiR3(III)的化合物進(jìn)行酯化，式中R3與通式I中的定義相同，R12為C1-C5烷基，或者與烷基金屬化合物反應(yīng)，例如格氏試劑或者烷基鋰，形成式IV的化合物 催化劑可以是氟化物-鹽或者堿性化合物如堿金屬碳酸鹽(J.Am.Chem.Soc.111，393(1989))。
上述酯還可任選地裂開(kāi)，然后與通式Ar-NH-R13(V)的化合物反應(yīng)，式中R13代表氫原子或者C1-C5酰基，而Ar與通式I中的定義相同，其中隨后可斷裂基團(tuán)R13，形成通式I的化合物，或者任選地通過(guò)轉(zhuǎn)化為酰氯對(duì)酸官能團(tuán)進(jìn)行活化后直接與通式Ar-NH-R13(V)的化合物反應(yīng)，式中R13代表氫原子或者C1-C5?；鳤r與通式I中的定義相同，其中隨后按照任意的順序斷裂基團(tuán)R13，然后與式(R12)3SiR3(III)的化合物反應(yīng)，式中R3和R12與上述定義相同，形成通式I的化合物。(B)通式VI的化合物 式中A、B、R1、R2和R3與通式I中的定義相同，而LG代表離去基團(tuán)，與式Ar-NH-R13(V)的化合物反應(yīng)，式中R13代表氫原子或者C1-C5?；鳤r與通式I中的定義相同，其中隨后可斷裂基團(tuán)R13，形成通式I的化合物。
通式VI的化合物可僅以中間產(chǎn)物的形式形成，在需要時(shí)進(jìn)行分離，或者可原位產(chǎn)生。例如，其可以是由相應(yīng)的羧酸形成的酰氯中間體。對(duì)于離去基團(tuán)，例如可以是氟、氯或者溴原子，或者在不形成酰氯中間體時(shí)，可以是甲磺酸基或者甲苯磺酸基。
物質(zhì)在糖皮質(zhì)激素受體(GR)上的結(jié)合借助重組受體進(jìn)行檢驗(yàn)。在結(jié)合研究中使用Sf9細(xì)胞的胞溶膠(cytosol)制劑，該細(xì)胞用編碼GR的重組桿狀病毒感染。與作為參考物質(zhì)的[3H]-地塞米松相比，本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)GR表現(xiàn)出高-非常高的親和性。
另外，使用Sf9細(xì)胞的胞溶膠制劑，該細(xì)胞用編碼GR的重組桿狀病毒感染，進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的結(jié)合測(cè)試，與作為參考物質(zhì)的[3H]-醛甾酮相比表現(xiàn)出對(duì)MR的親和性。
糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本的分子機(jī)理是，其通過(guò)GR介導(dǎo)抑制細(xì)胞因子、粘連分子、酶以及其他炎性因子的轉(zhuǎn)錄。該抑制作用可通過(guò)GR與其他轉(zhuǎn)錄因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)(參見(jiàn)Cato，ACB和Wade E，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人單核細(xì)胞系THP-1中，本發(fā)明的通式I化合物抑制通過(guò)脂多糖(LPS)誘發(fā)的細(xì)胞因子IL-8的分泌。細(xì)胞因子的濃度通?？赏ㄟ^(guò)市售的ELISA試劑盒來(lái)測(cè)定。
本發(fā)明通式I化合物的抗炎作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過(guò)巴豆油誘發(fā)的大鼠和小鼠炎癥進(jìn)行測(cè)試(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。在此，在動(dòng)物的耳朵上局部施用巴豆油的乙醇溶液。測(cè)試物質(zhì)在施用巴豆油的同時(shí)或者之前2小時(shí)進(jìn)行局部或者全身給藥。16-24小時(shí)后，測(cè)量耳部的重量作為炎癥水腫的量度，過(guò)氧化酶活性作為粒細(xì)胞移入的量度，以及彈性酶活性作為嗜中性粒細(xì)胞移入的量度。在該實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的通式I化合物在局部以及全身給藥后都抑制上述三種炎癥參數(shù)。
糖皮質(zhì)激素療法中最常見(jiàn)的副作用是所謂的“甾體糖尿病”(參見(jiàn)Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通過(guò)誘發(fā)對(duì)此負(fù)責(zé)的酶以及由蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的游離氨基酸(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)在肝臟刺激葡糖異生。肝臟中異化的新陳代謝的密碼酶(Schluesselenzym)是酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)。該酶的活性可通過(guò)光度測(cè)量肝勻漿來(lái)測(cè)定，并可作為糖皮質(zhì)激素之非所希望的代謝作用的良好量度。為測(cè)量TAT誘導(dǎo)作用，在給藥測(cè)試物質(zhì)后8小時(shí)殺死動(dòng)物，取出肝臟，并測(cè)量勻漿中的TAT活性。通式I的化合物在具有抗炎作用的劑量時(shí)在本實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有或者僅是非常小地誘發(fā)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。
總之，通式I的新化合物與目前使用的甾體糖皮質(zhì)激素相比具有以下性質(zhì)-非甾體結(jié)構(gòu)(也就是說(shuō)，本發(fā)明的物質(zhì)在以下患者中仍是有作用的，這些患者由于對(duì)常規(guī)糖皮質(zhì)激素的甾體基本結(jié)構(gòu)具有過(guò)敏反應(yīng)而不再適合用這些激素進(jìn)行治療(參見(jiàn)Lutz，ME，el-Azhary RA，Mayo Clin.Proc.72，1141-1144，1997))-類(lèi)似良好的抗炎作用，但代謝作用小由于其抗炎以及另外的抗過(guò)敏、免疫抑制和抗增殖作用，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物可用作治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物和人中以下病癥的藥物(在此術(shù)語(yǔ)“病癥”是指以下適應(yīng)癥)(i)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的肺病-各種原因的慢性阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘-各種原因的支氣管炎-所有形式的限制性肺病，特別是過(guò)敏性肺泡炎-所有形式的肺水腫，特別是毒性肺水腫-肉樣瘤病和肉芽腫病，特別是伯克肉樣瘤(ii)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的風(fēng)濕病/自體免疫病/關(guān)節(jié)病-所有形式的風(fēng)濕病，特別是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕發(fā)熱、風(fēng)濕性多肌痛-反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎-其他原因的炎性軟組織病-變性關(guān)節(jié)炎病(關(guān)節(jié)痛)中的關(guān)節(jié)炎癥狀-創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)病-各種原因的膠原性疾病，如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格倫(sjoegren)綜合癥、斯提爾(Still)綜合癥、費(fèi)耳提(Felty)綜合癥(iii)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的過(guò)敏-所有形式的過(guò)敏反應(yīng)，如昆克(Quincke)水腫、枯草熱(Heuschnupfen)、昆蟲(chóng)叮咬、由藥物、血液衍生物、造影劑等產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎(iv)血管炎癥(血管疾病)-結(jié)節(jié)性全動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑(v)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的皮膚疾病-特異反應(yīng)性皮炎(特別是兒童時(shí)期)-牛皮癬-毛發(fā)紅糠疹-由不同病因如輻射、化學(xué)品、灼燒等誘發(fā)的紅斑病-大泡皮膚病-形成苔癬樣環(huán)的疾病-搔癢(如過(guò)敏性的)-皮脂溢性濕疹-紅斑痤瘡-尋常大皰瘡-多形滲出性紅斑
-龜頭炎-女陰炎-脫發(fā)如斑禿-皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(vi)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的腎病-腎病綜合癥-所有的腎炎(vii)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的的肝病-急性肝細(xì)胞衰變-不同病因如病毒、毒素、藥物誘發(fā)的急性肝炎-慢性攻擊性和/或慢性間隙性肝炎(viii)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的胃腸道疾病-節(jié)段性回腸炎(克羅恩病)-潰瘍性結(jié)腸炎-胃炎-回流性食管炎-其他病因的胃腸疾病，如地方口炎性腹瀉(ix)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的直腸疾病-肛門(mén)濕疹-肛裂-痔瘡-自發(fā)性直腸炎(x)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的眼病-過(guò)敏性角膜炎、色素層炎、虹膜炎-結(jié)膜炎-瞼炎
-視神經(jīng)炎-脈絡(luò)膜炎-交感性眼炎(xi)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的頸-鼻-耳區(qū)域的疾病-過(guò)敏性鼻炎、枯草熱-外耳炎，例如由接觸、感染等引發(fā)的-中耳炎(xii)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的神經(jīng)疾病-腦水腫，特別是腫瘤引發(fā)的腦水腫-多發(fā)性硬化-急性腦脊髓炎-腦膜炎-不同形式的痙攣發(fā)作，如NBS痙攣(xiii)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的血液病-獲得性溶血性貧血-自發(fā)性血小板減少癥(xiv)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的腫瘤疾病-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫-淋巴肉瘤-特別是乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌的擴(kuò)大轉(zhuǎn)移(xv)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的內(nèi)分泌疾病-內(nèi)分泌眶部疾病-甲狀腺毒性危象-奎爾萬(wàn)氏(de Quervain)甲狀腺炎
-橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎-巴塞多(Basedow)病(xvi)器官和組織移植，移植物對(duì)抗宿主疾病(xvii)嚴(yán)重的休克狀態(tài)，如變應(yīng)性休克、全身炎性反應(yīng)綜合癥(SIRS)(xviii)以下情況中的替代療法-先天性原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，如先天性腎上腺生殖器綜合癥-獲得性原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，如艾狄生(Addison)病、自身免疫性腎上腺炎、后感染(postinfektioes)、腫瘤、轉(zhuǎn)移等-先天性并發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，如垂體機(jī)能不全-獲得性并發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，如后感染、腫瘤等(xix)伴隨炎癥、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的嘔吐-例如在與5-HT3拮抗劑組合時(shí)，在細(xì)胞損傷毒素(cytostica)誘發(fā)的嘔吐中(xx)炎癥中的疼痛，如腰痛此外，根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物還可用于治療和預(yù)防目前使用合成糖皮質(zhì)激素的其他疾病(參見(jiàn)Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述適應(yīng)癥(i)-(xx)都詳細(xì)描述于以下文獻(xiàn)中Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafiiche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
在上述病癥的治療中，合適的劑量是不同的并取決于例如通式I化合物的作用強(qiáng)度、宿主、給藥類(lèi)型、以及待治療病癥的類(lèi)型和嚴(yán)重程度，還有就是用于治療或者預(yù)防目的。
本發(fā)明還涉及以下方面(i)根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物或其混合物在制備用于治療上述疾病的藥物中的應(yīng)用；(ii)治療上述疾病的方法，該方法包括給藥一定量根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中所述量可抑制所述疾病，并將所述量的化合物給予需要該藥物的患者；(iii)治療上述疾病的藥物組合物，其包括根據(jù)本發(fā)明的化合物或其混合物以及至少一種藥學(xué)輔劑和/或載體物質(zhì)。
通常情況下，當(dāng)日劑量為1μg-100000μg本發(fā)明化合物/kg體重時(shí)，可預(yù)期在動(dòng)物中產(chǎn)生滿(mǎn)意的結(jié)果。在更大的哺乳動(dòng)物如人中，推薦的日劑量為1μg-100000μg/kg體重。優(yōu)選的劑量為10-30000μg/kg體重，更優(yōu)選的劑量為10-10000μg/kg體重。例如，該劑量可適當(dāng)?shù)孛咳战o藥多次。在治療急性休克(例如過(guò)敏性休克)時(shí)，可給藥單個(gè)劑量，該劑量可明顯地超出上述劑量。
本發(fā)明的新化合物可按照已知的方式配制出各種制劑，其中活性物質(zhì)與制劑中常用的載體物質(zhì)、填料、崩解劑、粘合劑、保濕劑、潤(rùn)滑劑、吸附劑、稀釋劑、調(diào)味劑、顏料等一起加工，然后轉(zhuǎn)化為所希望的劑型。對(duì)此可參考以下文獻(xiàn)Remington′s Pharmaceutical Science，15thed.MackPublishing Company，East Pennsylvania(1980)。
對(duì)于口服給藥，可特別考慮片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對(duì)于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。
對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可使用相應(yīng)配制的晶體混懸劑。
對(duì)于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應(yīng)的貯庫(kù)制劑。
在直腸給藥時(shí)，本發(fā)明的新化合物可為栓劑、膠囊、溶液(如灌腸液)和軟膏的形式用于全身給藥，也可用于局部治療。
在用于肺部給藥時(shí)，本發(fā)明的新化合物可為氣霧劑和吸入劑的形式。
在眼、外聽(tīng)道、中耳、鼻腔和鼻旁竇的局部給藥時(shí)，本發(fā)明的新化合物可以滴劑、軟膏和甘香酒劑等相應(yīng)的藥物制劑使用。
在局部給藥時(shí)，可使用凝膠劑、軟膏、脂軟膏、乳膏、糊劑、粉劑、乳劑和甘香酒劑等劑型。通式I化合物的劑量在這些制劑中的劑量應(yīng)為0.001-20％，以達(dá)到足夠的藥理作用。
本發(fā)明可包括作為治療活性物質(zhì)的根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物。另外，本發(fā)明還可包括作為治療活性物質(zhì)的根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物以及藥物學(xué)上可接受的輔劑和載體物質(zhì)。本發(fā)明還可包括藥物組合物，該組合物包含藥物活性的本發(fā)明化物之一或其混合物和藥物學(xué)上可接受的鹽或者藥物學(xué)上可接受的輔劑和載體物質(zhì)。
類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，由5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)165-168℃。由實(shí)施例1分離對(duì)映體實(shí)施例1中得到的對(duì)映體混合物在手性載體材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(9∶1，vv)進(jìn)行色譜分離。由140mg的外消旋體得到(-)6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第-餾分57mg，熔點(diǎn)203-204℃，αD＝-92.7°(c＝0.5，在四氫呋喃中)，以及(+)6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第二餾分56mg，熔點(diǎn)202-203℃。
類(lèi)似于實(shí)施例3制備以下表1-3中所示的化合物。氯化合物

表1


氟化合物

表2


溴化合物

表3

實(shí)施例45-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮預(yù)備步驟2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制備方法，合成2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈，沸點(diǎn)102-103℃/0.029hPa。2-(3-氟苯基)-2-甲基丙醛類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制備方法，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙醛，沸點(diǎn)120℃/0.04hPa。4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸類(lèi)似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到油狀的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯5.6g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸和0.197ml的硫酸在150ml的乙醇中加熱回流3小時(shí)。蒸餾除去溶劑。殘留物放入乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。旋轉(zhuǎn)蒸餾后，得到5.6g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，其沸點(diǎn)為130℃/0.04hPa。4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯5.3g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯在60ml二甲基甲酰胺中于0℃下與3.25g的碳酸銫和4.63ml的三氟甲基(三甲基)硅烷混合。在0℃下1小時(shí)以及室溫下16小時(shí)后，重新冷卻至0℃，并與20ml的1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液混合。在0℃下30分鐘后，添加2N硫酸和乙酸乙酯，其中乙酸乙酯相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(20∶1)進(jìn)行色譜分離并旋轉(zhuǎn)蒸餾后，得到4.45g的4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(沸點(diǎn)100℃/0.04hPa)。4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯將3.3g的4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯溶解在20ml的三氟乙酸中，然后在0℃下與0.84ml的100％硝酸混合。在0℃下3小時(shí)以及室溫下16小時(shí)后，在冰上析出沉淀，抽出該結(jié)晶體，用水洗滌并干燥。用己烷重結(jié)晶，得到2.5g的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯，熔點(diǎn)為66-67℃。用己烷-乙酸乙酯(8∶1)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，由母液得到作為第一流出物的另外500mg的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯以及作為第二流出物的800mg油狀的4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸將2.4g的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯溶解在30ml乙醇中，然后與60ml的1M氫氧化鈉溶液混合。在室溫下2天后，蒸發(fā)濃縮，將殘留物溶解在水中，在0℃下酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗滌至中性，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。用異丙基醚結(jié)晶后，得到4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸，熔點(diǎn)為130-131℃。5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠2-苯并[c]呋喃酮 255mg的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸在3ml的二甲基甲酰胺中于0℃下與0.105ml的亞硫酰氯混合，在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌45分鐘，接著與300mg的5-氨基2-苯并[c]呋喃酮混合。在室溫下16小時(shí)后，與2M鹽酸和乙酸乙酯混合，有機(jī)相用水洗滌至中性，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(3∶2)進(jìn)行色譜分離并用二異丙基醚重結(jié)晶后，得到80mg的5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠2-苯并[c]呋喃酮，熔點(diǎn)為200-201C。5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟里基戊?；趸鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于實(shí)施例4，由4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸和6-氨基-2，3-苯并惡嗪-1-酮得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)208-210℃。
按照類(lèi)似于實(shí)施例4的方法由4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸和5-氨基2-苯并[c]呋喃酮制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)188-190℃。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.92(d，3H)，2.25(d，3H)，5.71(sept，1H)，7.02(t，2H)，7.13(br.，1H)，7.50(br.，2H)3，4-二氫-4，4-二甲基-6-氟-2-喹諾酮將9.4g(48.7mmol)的3-甲基-2-丁烯酸-(4-氟苯基)酰胺加熱至130-140℃，并分批地與9.6g(73.5mmol)的三氯化鋁混合。在添加完成后，溫度在80℃保持30分鐘。冷卻至室溫，然后用60ml冰水小心地處理。添加150ml的氯仿后，反應(yīng)物攪拌15分鐘，用稀鹽酸進(jìn)行酸化，并用氯仿萃取(3×150ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到6.0g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.34(s，6H)，2.48(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.88(td，1H)，7.02(dd，1H)，9.02(br.，1H)1-叔丁氧基羰基-3，4-二氫-4，4-二甲基-6-氟-2-喹諾酮6.0g(30.9mmol)的3，4-二氫-4，4-二甲基-6-氟-2-喹諾酮在200ml THF中的溶液與8.8g(40.2mmol)的碳酸二叔丁基酯和4.9g(40.2mmol)DMAP混合。在室溫下24小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮，殘留物在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制。產(chǎn)率9.0g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.34(s，6H)，1.61(s，9H)，2.50(s，2H)，6.91(m，2H)，7.03(dd，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1-丁醇向44g(0.15mol)1-叔丁氧基羰基-3，4-二氫-4，4-二甲基-6-氟-2-喹諾酮在1L THF中的溶液內(nèi)添加375ml(0.75mol)的2M氫氧化鋰水溶液。在室溫下24小時(shí)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)物，用10％檸檬酸使pH為4，然后用乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯對(duì)殘留物進(jìn)行柱色譜分離，得到34.0g的3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基丁酸[1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.62(br s，15H)，2.77(s，2H)，6.41(br.1H)，6.93(td，1H)，7.07(dd，1H)，7.20(br.1H)]，將該酸溶解在1L的THF中，然后在0℃下與17ml(121mmol)的三乙胺和11.5ml(121mmol)的氯甲酸乙酯混合。在0℃下10分鐘后，向其中添加20.7g(546mmol)的硼氫化鈉，然后緩慢滴加1L的甲醇。反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘后，蒸發(fā)濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制。產(chǎn)率6.7g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，6H)，1.51(s，9H)，2.06(t，2H)，3.49(q，2H)，6.32(br s，1H)，6.91(ddd，1H)，7.05(dd，1H)，7.28(br，1H)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯6.7g(22.7mmol)3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1-丁醇在200ml吡啶中的溶液在0℃下與5.6ml的戊酰氯混合。室溫下24小時(shí)后，向其中添加水，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到9.0g的2，2-二甲基丙酸-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯。將6.1g(16mmol)的上述物質(zhì)溶解在100ml的二氯甲烷中，然后與30ml的三氟乙酸混合。在室溫下30分鐘后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到4.0g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.15(s，9H)，1.46(s，6H)，2.15(t，2H)，3.67(br，2H)，3.92(t，2H)，6.57(dd，1H)，6.75(ddd，1H)，6.92(dd，1H)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯將1.9g(8.5mmol)溴化銅(II)和1.4ml(7.0mmol)叔丁基亞硝酸酯在10ml乙腈中的溶液加熱至65℃，然后在10分鐘內(nèi)與2.0g(7.1mmol)的2，2-二甲基丙酸-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯在10ml乙腈中的溶液混合。在65℃下5分鐘后，冷卻至室溫，蒸發(fā)濃縮，并在硅膠上用己烷-乙酸乙酯對(duì)殘留物進(jìn)行柱色譜純制產(chǎn)率1.6g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.12(s，9H)，1.52(s，6H)，2.41(t，2H)，3.88(t，2H)，6.79(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.53(dd，1H)3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁醇在-20℃下，使1.97g(5.7mmol)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯在20ml甲苯中的溶液與11.9ml(14.3mmol)的1.2M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液混合。在-20℃下30分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至-70℃，然后與4ml異丙醇及6ml水混合。室溫下2小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)物，并真空蒸發(fā)濃縮濾液。用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到1.25g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，6H)，2.37(t，2H)，3.45(q，2H)，6.80(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.54(dd，1H)2-[1-苯甲?；?3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁基]呋喃1.0g(3.8mmol)3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁醇在24ml二氯甲烷中的溶液用8.5ml的DMSO、2.66ml(19.2mmol)的三乙胺和1.23g(7.7mmol)吡啶-三氧化硫復(fù)合物處理。室溫下1小時(shí)后，反應(yīng)物與30ml的飽和氯化銨溶液混合，并在15分鐘后用400ml的乙醚萃取。萃取液用飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物(1.1g)溶解在8ml的THF中，并在-70℃下于30分鐘內(nèi)添加至2-呋喃基鋰在38ml THF中的溶液內(nèi)，該物質(zhì)是由0.85ml呋喃(11.5mmol)和7.7ml(123mmol)的1.6M正丁基鋰-己烷溶液根據(jù)A.Dondoni等人，J.Org.Chem.1997，62，5484的方法制得的。在-70℃下1.5小時(shí)后，反應(yīng)物加至50ml飽和氯化銨溶液中，并用400ml的MTBE萃取。有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物(1.1g)溶解在40ml的吡啶中，然后在0℃下與0.9ml(7.7mmol)苯甲酰氯反應(yīng)。在0℃下2小時(shí)以及室溫下2小時(shí)后，向其中加入30mg的DMAP，并在室溫下繼續(xù)2小時(shí)后，再添加0.9ml(7.7mmol)的苯甲酰氯。室溫下18小時(shí)后，反應(yīng)物與3ml的水混合，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物放入400ml的MTBE中，所得溶液用10％檸檬酸及飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯繼續(xù)柱色譜分離，得到1.46g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.58(s，3H)，2.53(dd，1H)，3.33(dd，1H)，6.10(dd，1H)，6.26(m，2H)，6.49(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，7.34(m，4H)，7.48(m，1H)，7.81(m，2H)2-苯甲酰基-4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基戊酸甲酯10.9g(50.8mmol)高碘酸鈉在140ml水-乙腈-四氯甲烷(4∶2∶1)中的懸浮液與45mg(0.34mmol)的水合氧化釕(IV)混合。10分鐘后，向其中添加2-[1-苯甲?；?3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁基]呋喃在40ml乙腈中的溶液，再攪拌10分鐘，并將反應(yīng)物添加至400ml飽和亞硫酸鈉溶液中。用10％檸檬酸將pH調(diào)節(jié)至5，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物。合并的萃取液干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在8ml的DMF中處理，然后用0.42ml(6.8mmol)的碘甲烷和2.21g(6.8mmol)的碳酸銫處理。室溫下5小時(shí)后，反應(yīng)物用600ml的MTBE稀釋?zhuān)?0％硫酸及飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到0.9g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.58(s，3H)，1.62(s，3H)，2.55(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.72(s，3H)，5.21(dd，1H)，6.58(ddd，1H)，7.03(dd，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.55(m，1H)，7.83(m，2H)4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸甲酯0.9g(2.13mmol)的2-苯甲酰基-4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基戊酸甲酯在50ml甲醇中的溶液與1.47g(10.6mmol)碳酸鉀混合，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物用10％硫酸進(jìn)行酸化(pH3)，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物放入8ml的DMF中，然后與1.92g(5.9mmol)碳酸銫和0.38ml(5.9mmol)碘甲烷在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物與10％檸檬酸混合，并用MTBE萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到250mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，2.10(dd，1H)，2.51(d，1H)，2.82(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.96(ddd，1H)，6.81(ddd，1H)，7.22(dd，1H)，7.55(dd，2H)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮向250mg(0.78mmol)4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸甲酯在10ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)添加663mg(1.56mmol)的1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin-Periodinan，參見(jiàn)D.B.Dess，J.C.Martin，J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277)。室溫下1.5小時(shí)后，反應(yīng)物用150ml的MTBE稀釋?zhuān)?.2g碳酸氫鈉和4.0g亞硫酸鈉在50ml水中的溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物(250mg)用16ml的THF-乙醇(1∶1)處理，然后與3.9ml(3.9mmol)的1M氫氧化鈉溶液混合。30分鐘后，反應(yīng)物真空濃縮，用20ml水稀釋?zhuān)缓笥肕TBE洗滌。水相用10％硫酸進(jìn)行酸化(pH2)，然后用100ml乙酸乙酯及100ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)濃縮。將殘留物(230mg)溶解在5ml二甲基乙酰胺中，然后于-6℃下向該溶液中滴加0.06ml(0.92mmol)亞硫酰氯。-60℃下20分鐘后，向其中添加201mg(1.14mmol)的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。反應(yīng)物在室溫下攪拌15小時(shí)，用50ml的10％檸檬酸進(jìn)行酸化，然后用150ml的TMBE振搖萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜分離，得到290mg的產(chǎn)物。
1H-NMR([D]6-DMSO)，δ(ppm)＝1.57(s，6H)，2.5(s，3H；DMSO信號(hào))，3.89(s，2H)，7.03(ddd，1H)，7.34(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.33(m，2H)，11.03(br.，1H)MS(CI)m/z＝461，463(M+)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 在0℃下向290mg(0.63mmol)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮在7ml DMF中的溶液內(nèi)添加0.23ml(1.25mmol)三氟甲基(三甲基)硅烷和256mg(0.79mmol)的碳酸銫。24小時(shí)后，再加入相同量的硅烷和堿，并在室溫下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)物用150ml的乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟帮柡吐然c溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行柱色譜純制，得到230mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.55(s，3H)，1.63(s，3H)，2.58(s，3H)，3.10(br.s，1H)，6.63(ddd，1H)，7.11(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.33(d，1H)，8.52(br s，1H)MS(CI)m/z＝531，533(M+)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.64(s，6H)，1.74(s，1H)，2.07(pent，2H)，2.90(t，2H)，3.16(t，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.29(m，1H)4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酸0.63g(3.4mmol)4-(1-羥基-1-甲基乙基)茚滿(mǎn)與0.96g(5.1mmol)的2-三甲基甲硅烷氧基丙烯酸乙酯(H.Sugimura，K.Yoshida，Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，3209)在20ml二氯甲烷混合，然后在-70℃下用0.31ml(2.6mmol)氯化錫(IV)處理。在-70℃下20分鐘后，反應(yīng)物添加至半濃縮的碳酸鉀溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。得到0.89g的油狀物，將其溶解在30ml的乙醇-THF(2∶1)中，并與12.8ml(12.8mmol)的1M氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)。室溫下2小時(shí)后，反應(yīng)物進(jìn)行真空蒸發(fā)濃縮，殘留物在30ml水中處理。水相用乙醚洗滌，然后用50ml的1M鹽酸進(jìn)行酸化。用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮，得到0.64g的酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，6H)，2.07(pent，2H)，2.85(t，2H)，3.08(t，2H)，3.42(s，2H)，5.02(br.)，7.04-7.17(m，3H)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮按照實(shí)施例1的方法，由0.63g(2.6mmol)的4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酸和0.69g(3.9mmol)的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮制備標(biāo)題化合物，得到0.31g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，6H)，2.08(pent，2H)，2.59(s，3H)，2.83(t，2H)，3.12(t，2H)，3.52(s，2H)，7.07-7.17(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.36(d，1H)，8.87(br s，1H)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠二4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 按照實(shí)施例1中的預(yù)備步驟，使0.31g(0.77mmol)的6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮與0.56ml(3.1mmol)的三氟甲基(三甲基)硅烷和626mg(1.9mmol)的碳酸銫在9ml的DMF中反應(yīng)。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制后，得到90mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，2.11(m，2H)，2.62(s，3H)，2.76-2.92(m，4H)，2.96(s，1H)，3.17(t，2H)，7.14(m，4H)，7.63(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.35(d，1H)，8.88(br s，1H)MS(CI)m/z＝475(M+)由實(shí)施例9分離對(duì)映體實(shí)施例9中得到的對(duì)映體混合物在手性載體材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(95∶5，vv)進(jìn)行色譜分離。由830mg的外消旋體得到(-)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第-餾分310mg，MS(CI)m/z＝475(MH+)，αD＝-55.7°(c＝0.5，在四氫呋喃中)，以及(+)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第二餾分280mg，熔點(diǎn)196-197℃，αD＝+55.7°(c＝0.5，在四氫呋喃中)。
1H-NMR(CDC13)，δ(ppm)＝1.51(s，3H)，1.55(s，3H)，2.44(dd，1H)，2.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，5.14(dd，1H)，5.33(dd，1H)，5.43(dd，1H)，6.77(td，1H)，6.97(dd，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.48(m，2H)，7.55(m，1H)，7.80(d，2H)4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸甲酯類(lèi)似于實(shí)施例8進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.53(s，3H)，1.98(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.50(d，1H)，3.70(s，3H)，3.96(ddd，1H)，5.28(dd，1H)，5.41(dd，1H)，6.90(td，1H)，7.12(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.33(dd，1H)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮類(lèi)似于實(shí)施例8進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，6H)，2.58(s，3H)，3.65(s，2H)，5.28(dd，1H)，5.34(dd，1H)，6.91(td，1H)，7.13(dd，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.78(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.35(d，1H)，8.98(br，1H)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于實(shí)施例8進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，2.60(s，3H)，2.87(m，3H)，5.45(dd，1H)，5.50(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.06(dd，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.67(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.34(d，1H)，8.73(br s，1H)MS(ES+)m/z＝479(MH+)
6.80g(41.4mmol)的4-氟三氟甲苯在250ml甲苯中的溶液在0℃下與124ml(62mmol)的0.5M六甲基二硅氮化鉀-THF溶液和9.44g(137mmol)異丁基酸腈混合。反應(yīng)物在60℃下攪拌4小時(shí)，冷卻后，用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)相，用10％硫酸及飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜分離，得到7.68g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.76(s，6H)，7.62(d，2H)，7.68(d，2H)4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯7.6g(36mmol)2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)丙腈在250ml甲苯中的溶液在-70℃下與57ml(68mmol)的1.2M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液混合。在-70℃下1小時(shí)后，向其中滴加10％酒石酸，并在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)物用乙醚稀釋?zhuān)蛛x有機(jī)相，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)、真空蒸發(fā)濃縮7.96g的粗2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)丙醛。將2.05g(9.25mmol)的該物質(zhì)溶解在6ml的DME中，然后滴加至由3.10g(13.9mmol)膦?；宜崛一ズ?.55g(13.9mmol)60％氫化鈉在12ml DME中制得的溶液中。室溫下1小時(shí)后，反應(yīng)物與飽和氯化銨溶液混合，然后用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相，其中的水相用乙酸乙酯萃取，而合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行純制1.72g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.30(t，3H)，1.49(s，6H)，4.21(q，2H)，5.82(d，1H)，7.10(d，1H)，7.43(d，2H)，7.59(d，2H)2-羥基-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯在0.17g的10％鈀/活性炭催化劑存在下，在氫氣氛(1大氣壓)中攪拌1.72g(6.0mmol)的4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯。反應(yīng)物在Celite上過(guò)濾，然后真空蒸發(fā)濃縮1.72g的4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯。將0.57g(2.0mmol)的該物質(zhì)溶解在7ml的THF中，然后在-78℃下用5.6ml(2.8mmol)的六甲基二硅氮化鉀-甲苯溶液處理。25分鐘后，向其中滴加0.73g(2.8mmol)3-苯基-2-苯基磺?；鵲xaziridin(F.A.Davis，S.Chattopadhyay，J.C.Towson，S.Lai，T.Reddy J.Org.Chem.1988，53，2087)在7ml THF中的溶液，并在-78℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)物與飽和氯化銨溶液混合，然后在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｕ婵粘HF，殘留物用乙醚處理，過(guò)濾除去固體物質(zhì)，分離各相，其中的水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜純制，得到0.14g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.26(t，3H)，1.42(s，3H)，1.50(s，3H)，1.90(dd，1H)，2.10(br，1H)，2.24(dd，1H)，3.94(dd，1H)，4.15(m，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)6-[4-甲基-2-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮類(lèi)似于實(shí)施例8進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.53(s，6H)，2.58(s，3H)，3.47(s，2H)，7.50(d，2H)，7.58(d，2H)，7.78(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.35(d，1H)，8.98(br，1H)MS(CI)m/z＝433(MH+)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于實(shí)施例8進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.50(s，3H)，2.53(d，1H)，2.58(s，3H)，2.91(s，1H)，2.95(d，1H)，7.55(s，4H)，7.62(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.33(d，1H)，8.73(br s，1H)MS(ES+)m/z＝503(MH+)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，3H)，1.64(s，3H)，2.58(s，3H)，3.00(d，1H)，3.22(d，1H)，3.3 1(br s，1H)，6.58(td，1H)，6.97(dt，1H)，7.64(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.34(d，1H)，8.43(br s，1H)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，2.44(d，1H)，2.60(s，3H)，2.80(br s，1H)，2.89(d，1H)，6.53(tt，1H)，6.92(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.35(d，1H)，8.70(br s，1H)
熔點(diǎn)41-42℃2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制備方法，得到油狀的2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈，沸點(diǎn)90℃/0.04hPa。2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醛類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制備方法，得到油狀的2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醛，沸點(diǎn)80C/0.04hPa。4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸類(lèi)似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到粘稠油狀的4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮按照類(lèi)似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的方法，合成6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3+DMSO)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，2.44(s，3H)，3.59(s，2H)，6.92(dt，1H)，7.33(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.30(d，1H)，10.34(bs，1H)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮
按照類(lèi)似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的方法，合成6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.56(d，1H)，2.57(s，3H)，2.91(d，1H)，3.28(bs，1H)，6.85(dt，1H)，7.32(dd，1H)，7.56-7.66(m，2H)，8.13(d，1H)，8.34(d，1H)，8.51(bs，1H)MS(EI)m/z＝520(M+)由實(shí)施例14分離對(duì)映體實(shí)施例14中得到的對(duì)映體混合物在手性載體材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(19∶1，vv)進(jìn)行色譜分離。由100mg的外消旋體得到(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第一餾分40mg，熔點(diǎn)162-165℃，αD＝-45.5°(c＝0.5，在四氫呋喃中)，以及(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第二餾分38mg，熔點(diǎn)160-165℃。
類(lèi)似于實(shí)施例14制備表4中所示的化合物。三氟甲基化合物

表4

實(shí)施例156-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮2-甲基-2-(1-萘基)-丙腈16.7g(100mmol)1-萘基乙腈在200ml DMF和15ml(240mmol)碘甲烷中的溶液在0℃下與10.4g(260mmol)氫化鈉(在2.5小時(shí)內(nèi)添加)混合。反應(yīng)物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在25℃下攪拌18小時(shí)。與冰和乙酸乙酯混合。有機(jī)相用10％硫酸進(jìn)行酸化，用水洗滌三次，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在油泵真空中通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸餾(沸騰范圍60-130℃)進(jìn)行粗的純制，產(chǎn)率18.8g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝2.00(s，6H)，7.41-7.60(m，3H)，7.64(ddd，1H)，7.87(d br，1H)，7.93(dd，1H)，8.55(d，1H)4-甲基-4-(1-萘基)-2-戊烯酸乙酯類(lèi)似于實(shí)施例11中4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯的制備方法，由8.81g(45.1mmol)的2-甲基-2-(1-萘基)-丙腈得到7.62g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.70(s，6H)，4.16(q，2H)，5.73(d，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.81-7.89(m，1H)，8.00-8.08(m，1H)2-羥基-4-甲基-4-(1-萘基)-戊酸乙酯類(lèi)似于實(shí)施例11中2-羥基-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯的制備方法，由7.62g(28.4mmol)的4-甲基-4-(1-萘基)-2-戊烯酸乙酯得到0.52g的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.14(t，3H)，1.72(s，3H)，1.74(s，3H)，2.27(dd，1H)，2.52(dd，1H)，2.76(dd，1H)，3.95-4.08(m，3H)，7.38-7.51(m，3H)，7.57(d，1H)，7.75(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.40(d，1H)6-[4-甲基-2-氧代-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮按照類(lèi)似于實(shí)施例11的方法制備。得到861mg的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.59(s，3H)，1.78(s，6H)，2.57(s，3H)，3.88(s，2H)，7.44(m，2H)，7.54(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.75(d br，1H)，7.87(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.32(d，1H)，8.46(d br，1H)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 按照類(lèi)似于實(shí)施例11的方法制備。得到77.1mg的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.57(s，3H)，1.67(s，3H)，1.78(s，3H)，2.45(s，2H)，3.10(d，1H)，3.23(d，1H)，5.30(s，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.60(m，2H)，7.76(d，1H)，7.97(d br，1H)，8.24(d，1H)，8.42(d，1H)實(shí)施例166-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮預(yù)備步驟1-(2-氯苯基)-環(huán)丙烷-腈13.1g的2-氯苯基乙腈和20.3g的1，2-二溴丙烷在142ml的DMF中的溶液與9g的氫化鈉(55-65％，在油中)在室溫下混合。攪拌數(shù)小時(shí)，然后小心加入水中。用乙酸乙酯萃取并用硅藻土過(guò)濾后，得到所希望的產(chǎn)物13.1g。
MS(ei)M(+)＝1771-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙烷甲醛13.1g的1-(2-氯苯基)-環(huán)丙烷-腈在116ml甲苯中的溶液于-70℃下逐滴地與64.5ml的二異丁基氫化鋁混合。-70℃下4小時(shí)后，與343ml的乙酸乙酯混合。在室溫下放置過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯，在硅藻土上過(guò)濾，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(8∶2)進(jìn)行快速色譜分離后得到產(chǎn)物9.7g。
MS(ei)M(+)＝1802-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基]-丙烯酸乙酯14.3g膦酸酯在40ml四氫呋喃中于0℃下與29ml的二異丙基酰胺鋰混合。在0℃下攪拌20分鐘。向其中滴加9.7g的1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙烷甲醛在40ml四氫呋喃中的溶液。室溫下24小時(shí)后，與水混合，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)濃縮后得到產(chǎn)物15.5g。
MS(ei)M(+)＝2942-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基]-丙烯酸15.4g的2-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基]-丙烯酸乙酯在350ml的1M氫氧化鈉溶液(乙醇-水2∶1)中于室溫下攪拌24小時(shí)。蒸餾掉溶劑，殘留物在水和乙醚之間分配，水溶液用2N鹽酸進(jìn)行酸化，用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌后，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮，得到產(chǎn)物11.2g。
MS(ei)M(+)＝2663-[1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基]-2-氧代-丙酸11.2g的2-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基]-丙烯酸在230ml的1M硫酸和42ml的濃乙酸中于110℃下攪拌24小時(shí)。添加水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗滌。干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)濃縮后得到產(chǎn)物10.7g。
MS(ei)M(+)＝2381H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.98(m，4H)，3.28(s，3H)，7.13-7.22(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)6-{3-[1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮10.7g的3-[1-(2-氯苯基)-1-環(huán)丙基]-2-氧代-丙酸在175ml二甲基乙酰胺中于-5℃下與4.1ml的亞硫酰氯混合，然后攪拌20分鐘。添加5.0g的MBO固體。室溫下20小時(shí)后，添加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0％-30％)進(jìn)行色譜分離后，得到產(chǎn)物9.6g。
MS(ei)M(+)＝3976-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵯-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮9.5g的6-{3-[1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮在140ml二甲基甲酰胺中于0℃下與16.9ml的三氟甲基-三甲基硅烷和9.65g的碳酸銫混合。室溫下24小時(shí)后，添加一刮勺的四丁基氟化銨水合物，然后攪拌30分鐘。與水和乙酸乙酯混合，乙酸乙酯溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(0％-30％)進(jìn)行色譜分離后，得到產(chǎn)物2.98g。
熔點(diǎn)195-196℃由實(shí)施例16分離對(duì)映體實(shí)施例16中得到的對(duì)映體混合物在手性載體材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(19∶1，vv)進(jìn)行色譜分離。由2.68g的外消旋體得到(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第一餾分1.3g，熔點(diǎn)233-235℃，αD＝-81.4°(c＝0.5，在氯仿中)，以及(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮，第二餾分1.25g，熔點(diǎn)238-240C。
類(lèi)似于實(shí)施例16制備表5-8中所示的化合物。氯化合物

表5


三氟甲基化合物

表6


氟化合物

表7


溴化合物

表8

實(shí)施例176-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮預(yù)備步驟2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙腈類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制備方法，合成2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙腈，沸點(diǎn)140℃/0.05hPa。2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙醛類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制備方法，得到2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙醛，沸點(diǎn)140℃/0.05hPa。4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸類(lèi)似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到油狀的4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸。6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮按照類(lèi)似于5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮的方法，由4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸和6-氨基-2，3-苯并惡嗪-1-酮得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)184-187℃。6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于實(shí)施例1，由6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)201-203℃。
使9.4mg的6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮和0.04m1的乙酸酐在0.5ml四氫呋喃中于室溫下攪拌2天，與乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液混合。乙酸乙酯溶液進(jìn)行干燥及蒸發(fā)濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜純制后，得到8mg的6-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。MS(ei)M(+)＝510。
2-甲基-2-(2，3-二氟苯基)丁腈1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.88(t，3H)，1.81(s，3H)，1.95-2.1(m，1H)，2.1-2.25(m，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，1H)2-甲基-2-(2，6-二氟苯基)丁腈1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.06(t，3H)，1.89(t，3H)，1.95-2.1(m，1H)，2.15-2.3(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丁醛 類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制備方法，得到無(wú)色油狀的2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丁醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.79(t，3H)，1.41(s，3H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.15(m，1H)，7.0-7.3(m，3H)，9.68(d，1H)4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸 類(lèi)似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的制備方法，制得4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.71(t，3H)，1.47(s，3H)，1.7(m，1H)，2.0(m，1H)，3.26(d，1H)，3.74(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)6-[4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的制備方法，制得6-[4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.73(t，3H)，1.5(s，3H)，1.7(m，1H)，2.05(m，1H)，2.58(s，3H)，3.37(d，1H)，3.84(d，1H)，7.0(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.33(d，1H)，9.0(bs，1H)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氰甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的制備方法，得到6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。在硅膠上用20-100％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體11H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.66(t，3H)，1.39(s，3H)，1.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.61(s，3H)，2.7(m，2H)，6.9-7.2(m，3H)，7.67(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.37(d，1H)，8.8(s，1H)非對(duì)映異構(gòu)體21H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.62(t，3H)，1.59(s，3H)，1.6(m，1H)，2.15(m，1H)，2.23(d，1H)，2.55(s，3H)，3.07(d，1H)，6.58(m，1H)，6.71(m，1H)，6.92(m，1H)，7.46(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.27(d，1H)，8.3(s，1H)實(shí)施例276-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被?-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮預(yù)備步驟2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丁醛 類(lèi)似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制備方法，得到無(wú)色油狀的2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丁醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.83(t，3H)，1.49(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，9.69(t，1H)4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸 類(lèi)似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的制備方法，制得4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.76(t，3H)，1.62(t，3H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，3.0(dt，1H)，4.0(d，1H)，6.8(m，2H)，7.13(m，1H)6-[4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的制備方法，制得6-[4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.81(t，3H)，1.64(t，3H)，1.77(m，1H)，1.96(m，1H)，2.5(s，3H)，3.12(dt，1H)，4.09(d，1H)，6.8(m，2H)，7.15(m，1H)，7.77(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.34(d，1H)，9.1(bs，1H)6-[4-(2,6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮 類(lèi)似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮的制備方法，以非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式得到6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.7(m，3H)，1.4(m，1H)，1.5，1.7，(2t，3H)，2.0-3.2(m，6H)，6.4-7.3(m，3H)，7.4-8.4(m，3H)，8.5，8.9(2bs，1H)
表10IL-8值

實(shí)施例31式I化合物的抗炎作用在巴豆油誘發(fā)的大鼠和小鼠炎癥的動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。在動(dòng)物的耳部局部施用巴豆油的乙醇溶液。測(cè)試物質(zhì)在巴豆油之前2小時(shí)進(jìn)行全身給藥。16-24小時(shí)后，測(cè)量耳重作為炎性水腫的量度。在此，式I的化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)物(潑尼松龍)相媲美，而且還部分地表現(xiàn)出對(duì)巴豆油誘發(fā)的炎癥具有更高的抑制作用(見(jiàn)表11)。
表11水腫形成的抑制作用

實(shí)施例32光度測(cè)量肝勻漿中酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的酶活性，作為甾體藥物誘發(fā)的異化新陳代謝副作用的參數(shù)。該活性是糖皮質(zhì)激素之非所希望的代謝作用的良好量度。為測(cè)量TAT誘導(dǎo)作用，在給藥測(cè)試物質(zhì)后8小時(shí)殺死動(dòng)物，取出肝臟，并測(cè)量勻漿中的TAT活性。與甾體藥物相比，通式I的化合物在具有抗炎作用的劑量時(shí)在本實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有或者僅是非常小地誘發(fā)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(表12)。
表12酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的誘導(dǎo)

*誘導(dǎo)因數(shù)定義為在經(jīng)過(guò)處理的動(dòng)物中酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的酶活性與未經(jīng)過(guò)處理的動(dòng)物中的酶活性相比提高的相應(yīng)倍數(shù)n。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物以及外消旋體或經(jīng)分離的立體異構(gòu)體、和任選生理相容的鹽在制備用于治療炎癥的藥物中的應(yīng)用 其中R1和R2相同或不同，并代表氫原子、C1-C5烷基，或者與鏈中的碳原子一起代表總共有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，R3代表直鏈或支鏈C1-C5烷基，或者直鏈或支鏈、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，A代表以下基團(tuán) 虛線(xiàn)代表連接部位，其中R4-R8相同或不同，并代表氫原子，鹵原子，氰基，硝基，COOR9-基團(tuán)，其中R9代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C5烷基或芐基，CONR10-基團(tuán)，其中R10代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C5烷基，NHR11-基團(tuán)，其中R11代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C5烷基、部分或者完全氟化的直鏈或支鏈C1-C5烷基、C1-C5?；?、-SO2-(C1-C5)烷基或者任選被鹵素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基，直鏈或支鏈C1-C5烷基，直鏈或支鏈C2-C5烯基，直鏈或支鏈C2-C5炔基，直鏈或支鏈、部分或者完全被氟原子取代的C1-C5烷基，C1-C5?；?，芳基或者雜芳基，或者R4和R5與環(huán)A中的兩個(gè)碳原子一起形成總共具有5-7個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和碳環(huán)，Ar代表選自于以下部分通式1或2中的環(huán)系 其中基團(tuán)X3a、X3b、X4、X6、X7(部分式1中)和Y4、Y5、Y7、Y8(部分式2中)可相同或不同，并代表氫原子，直鏈或支鏈C1-C5烷基，或者直鏈或支鏈、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，基團(tuán)X4、X6、X7(部分式1中)或Y5、Y7、Y8(部分式2中)還可相同或不同，并代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C5烷氧基或者C1-C5烷酰氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其是6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(茚滿(mǎn)-4′-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氰基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-乙烯基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-乙基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-苯基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-{5-氟-2-(呋喃-2′-基)苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；鵠-氨基-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)戊基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-環(huán)己基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-環(huán)丁基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[3-{1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-溴苯基)-環(huán)丙基}-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[2-羥基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮5-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-乙?；被?5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮5-[4-(5-氟-2-甲磺?；被?苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(5-氟-2-甲磺?；被?苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-4-三氟甲基己?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氫吡喃-4-基]-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(-)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氫吡喃-4-基]-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮(+)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氫吡喃-4-基]-2-羥基-2-三氟甲基丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并惡嗪-1-酮。
3.如權(quán)利要求2所述的2，3-苯并惡嗪-1-酮。
4.如權(quán)利要求2所述的通式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物在制備用于治療炎癥的藥物中的應(yīng)用。
6.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求2所述的化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體。
7.至少一種如權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備用于治療至少一種以下伴隨炎性、過(guò)敏和/或增殖性過(guò)程的疾病的藥物中的應(yīng)用(i)肺病(ii)風(fēng)濕病/自體免疫病/關(guān)節(jié)病(iii)過(guò)敏(iv)血管炎癥(血管疾病)(v)皮膚疾病(vi)腎病(vii)肝病(viii)胃腸道疾病(ix)直腸疾病(x)眼病(xi)頸-鼻-耳區(qū)域的疾病(xii)神經(jīng)疾病(xiii)血液病(xiv)腫瘤疾病(xv)內(nèi)分泌疾病(xvi)移植(xvii)嚴(yán)重的休克狀態(tài)(xviii)腎上腺機(jī)能不全時(shí)的替代療法(xix)嘔吐(xx)炎癥中的疼痛(如腰痛)
8.制備如權(quán)利要求1或2所述的通式I化合物的方法，其特征在于，通式II的α-羰基羧酸 式中A、R1和R2與通式I中的定義相同，在催化劑如氟化物-鹽或者堿性化合物如堿金屬碳酸鹽存在下任選地用式(R12)3SiR3(III)的化合物進(jìn)行酯化，式中R3與通式I中的定義相同，R12為C1-C5烷基，或者與烷基金屬化合物反應(yīng)，例如格氏試劑或者烷基鋰，形成式IV的化合物 該酯還可任選地裂開(kāi)，然后與通式Ar-NH-R13(V)的化合物反應(yīng)，式中R13代表氫原子或者C1-C5酰基，而Ar與通式I中的定義相同，其中隨后可斷裂基團(tuán)R13，或者任選地通過(guò)轉(zhuǎn)化為酰氯對(duì)酸官能團(tuán)進(jìn)行活化后直接與通式Ar-NH-R13(V)的化合物反應(yīng)，式中R13代表氫原子或者C1-C5?；?，而Ar與通式I中的定義相同，其中隨后按照任意的順序斷裂基團(tuán)R13，然后在催化劑如氟化物-鹽或者堿性化合物如堿金屬碳酸鹽存在下與式(R12)3SiR3(III)的化合物反應(yīng)，式中R3和R12與上述定義相同，或者與烷基金屬化合物反應(yīng)，例如格氏試劑或者烷基鋰。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物作為非甾體炎癥抑制劑的應(yīng)用、該化合物的制備方法以及所選擇的化合物。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1444570SQ01813490
公開(kāi)日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者斯特凡·雅羅赫, 曼弗雷德·萊曼, 諾貝特·施梅斯, 貝恩特·布赫曼, 哈特穆特·雷溫克爾, 彼得·德勒舍爾, 維爾納·斯庫(kù)巴拉, 康拉德·克魯利凱維奇, 哈特維·亨內(nèi)克斯, ?？恕ど峥? 阿恩特·塑特柳斯 申請(qǐng)人:舍林股份公司