專利名稱：用于治療精神病和眼科疾病的s－甲基－二氫一齊拉昔酮的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及含有S-甲基-二氫-齊拉昔酮(ziprasidone)的藥物組合物和該化合物及其藥學可接受鹽在治療精神病和眼科疾病中的應(yīng)用。更加具體地，本發(fā)明涉及所述化合物及其藥學可接受鹽在治療選自下列的障礙和病癥中的應(yīng)用精神分裂癥、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥(例如社會恐怖癥、廣場恐怖癥)；焦慮的精神病發(fā)作焦慮、激動、過度侵略性、緊張，或精神病相關(guān)性社交或情感回避；精神病性情感障礙如嚴重重性抑郁癥，精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，和精神分裂癥相關(guān)性情感障礙；智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨癥和品行障礙；癡呆，例如阿耳茨海默氏病相關(guān)性癡呆；藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運動障礙；強迫觀念與行為障礙、圖雷特氏綜合征；青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病。
S-甲基-二氫-齊拉昔酮，其具有下面的結(jié)構(gòu) 并且化學名為6-氯-5-(2-{4-[亞氨基-(2-甲硫基苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，是抗精神病藥物齊拉昔酮的活性代謝物質(zhì)，其具有下面的結(jié)構(gòu)
齊拉昔酮和有關(guān)的芳基哌嗪基-(C2-C4)亞烷基-雜環(huán)化合物、其合成方法及其在精神分裂癥類的精神病治療中的應(yīng)用并且用于消除或減輕精神病患者中的癥狀例如焦慮、激動、過度侵略性、緊張和社交或情感回避可以參見美國專利4,831,031(其在1989年5月16日授權(quán))、美國專利5,206,366(1993年4月27日授權(quán))、美國專利4,833,795(1989年11月28日授權(quán))、美國專利5,312,925(1994年5月17日)和美國專利5,338,846(1994年8月16日授權(quán))。齊拉昔酮和此類相關(guān)化合物在治療強迫觀念與行為障礙和圖雷特氏綜合征中的應(yīng)用參考美國專利申請09/146,289，該申請?zhí)峤挥?998年9月3日。齊拉昔酮及其相關(guān)化合物在與精神病有關(guān)的行為癥狀的治療中的應(yīng)用參見美國專利申請09/216,344，該申請?zhí)峤挥?998年12月8日。齊拉昔酮及其相關(guān)化合物在治療青光眼和缺血性視網(wǎng)膜病中的應(yīng)用參見美國專利申請09/314,792，其提交于1999年5月18日。上述專利、專利申請和雜志文獻全部在此全文引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物中選自下列的障礙或病癥的藥物組合物精神分裂癥、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥(例如社會恐怖癥、廣場恐怖癥)；焦慮的精神病發(fā)作焦慮、激動、過度侵略性、緊張，或精神病相關(guān)性社交或情感回避；精神病性情感障礙如嚴重重性抑郁癥，精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，和精神分裂癥相關(guān)性情感障礙；智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨癥和品行障礙；癡呆，例如阿耳茨海默氏病相關(guān)性癡呆；藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運動障礙；強迫觀念與行為障礙、圖雷特氏綜合征；青光眼、缺血性視網(wǎng)膜??；該組合物含有治療上述障礙或病癥有效量的S-甲基-二氫-齊拉昔酮或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體。
本發(fā)明涉及一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動物中選自下列障礙或病癥的方法精神分裂癥、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥(例如社會恐怖癥、廣場恐怖癥)；焦慮的精神病發(fā)作焦慮、激動、過度侵略性、緊張，或精神病相關(guān)性社交或情感回避；精神病性情感障礙如嚴重重性抑郁，精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，和精神分裂癥相關(guān)性情感障礙；智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨癥和品行障礙；癡呆，例如阿耳茨海默氏病相關(guān)性癡呆；藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運動障礙；強迫觀念與行為障礙、圖雷特氏綜合征；青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病；該方法包括給該哺乳動物施用治療所述障礙或病癥有效量的S-甲基-二氫-齊拉昔酮或其藥學可接受鹽。這種方法此后也稱作“本發(fā)明的方法”。
在此所用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制所述障礙或病癥的進程，或者預(yù)防所述的障礙或病癥，該術(shù)語適用于此類障礙或病癥的一種或多種癥狀。在此所用的術(shù)語“療法”是指起治療的作用，如同上面“治療”定義。
本發(fā)明還涉及上述本發(fā)明方法，其中用S-甲基-二氫-齊拉昔酮的放射性標記形式代替S-甲基-二氫-齊拉昔酮。優(yōu)選的S-甲基-二氫-齊拉昔酮的放射性標記化合物是那些其中放射性標記選自3H、11C、2H、13C、14C、18F、123I和125I的化合物。此類放射性標記的化合物在動物和人的代謝藥代動力學研究和結(jié)合實驗中用作研究和診斷工具。
式I化合物的藥學可接受酸加成鹽的實例是鹽酸、對甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、馬來酸、二對甲苯甲?；剖帷⒁宜?、硫酸、氫碘酸和苦杏仁酸的鹽。
本發(fā)明的一個具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是精神分裂癥。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥選自焦慮癥如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是強迫觀念與行為障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是青光眼。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是缺血性視網(wǎng)膜病。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是兩極性障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是圖雷特氏綜合征。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是藥物引起的運動障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是基于神經(jīng)變性的運動障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，或精神分裂相關(guān)性情感障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨性障礙和品行障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥選自血管性癡呆、由HIV疾病引起的癡呆、由頭部創(chuàng)傷引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、由杭廷頓氏舞蹈病引起的疾病、由皮克氏病引起的癡呆、由Creutzfeldt-Jakob病引起的癡呆、物質(zhì)引起的持久性癡呆、由多種病因引起的癡呆和無他規(guī)定(NOS)的癡呆。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是阿爾茨海默氏病型的癡呆并且選自具有非并發(fā)性早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病型的癡呆、具有妄想的早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病型的癡呆。具有抑郁情感早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病型的癡呆、具有非并發(fā)性晚期發(fā)作的阿爾茨海默氏病型的癡呆、具有妄想的晚期發(fā)作的阿爾茨海默氏病型的癡呆和具有抑郁情感的晚期發(fā)作的阿爾茨海默氏病型的癡呆。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥選自不具有廣場恐怖癥的恐怖性障礙、具有廣場恐怖癥的恐怖性障礙、沒有恐怖性障礙病史的廣場恐怖癥、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后緊張癥、急性緊張癥、廣泛性焦慮癥、物質(zhì)引起的焦慮癥和無他規(guī)定(NOS)的焦慮。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥選自抑郁性障礙、兩極性障礙、具有抑郁特征的情感障礙、具有大抑郁樣發(fā)作的器官障礙、具有躁狂特征的情感障礙、具有混和特征的情感障礙、物質(zhì)引起的情感障礙和無他規(guī)定(NOS)的情感障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥選自重性抑郁癥(一次性發(fā)作)和重性抑郁癥(復(fù)發(fā)性)。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥選自兩極性I或II障礙(一次性躁狂發(fā)作)、兩極性I或II障礙(常復(fù)發(fā)性輕躁狂發(fā)作)、兩極性I或II障礙(常復(fù)發(fā)性躁狂發(fā)作，兩極性I或II障礙常復(fù)發(fā)性混和發(fā)作，兩極性I或II障礙常復(fù)發(fā)性抑郁發(fā)作)、躁郁循環(huán)性精神障礙和無他規(guī)定(NOS)的兩極性障礙。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是妄想型、組織破壞型、緊張癥型、未分化型或其余類型的精神分裂癥。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是智力低下的行為表現(xiàn)。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是品行障礙的行為表現(xiàn)。
本發(fā)明的另一具體實施方式
涉及上述本發(fā)明方法，其中被治療的障礙或病癥是孤獨性障礙的行為表現(xiàn)。
在此所述的所有精神病障礙和病癥是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，American Psychiatric Association，1994(DMS IV)中定義，其在此全文引入作為參考。
發(fā)明詳述S-甲基-二氫-齊拉昔酮可以通過二氫-齊拉昔酮與甲基化試劑(例如碘甲烷或二偶氮甲烷)反應(yīng)制備，優(yōu)選與碘甲烷反應(yīng)。該反應(yīng)適宜在氮氣氛下進行。通常該反應(yīng)是在低級鏈烷醇例如甲醇、乙醇或丙醇、優(yōu)選甲醇中，在約0℃至約溶劑的回流溫度下進行，優(yōu)選在約室溫下，該反應(yīng)是在強堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或鈉，或者碳酸鉀或碳酸鈉的存在下進行。
二氫-齊拉昔酮可以按照美國專利5,935,960所述方案制備，該專利在1999年8月10日授權(quán)。該專利在此全文引入作為參考。
以常規(guī)方式通過用約一個化學當量的藥學可接受酸處理游離堿(I)的溶液或混懸液來制備S-甲基-二氫-齊拉昔酮的藥學可接受酸加成鹽。在鹽的分離中采用常規(guī)濃縮和重結(jié)晶技術(shù)。適用酸的示例是乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磺酸、硫酸、異煙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、重酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖二酸(glucaronic)、糖質(zhì)酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和葡糖酸。
S-甲基-二氫-齊拉昔酮及其藥學可接受鹽(此后總稱為“本發(fā)明的活性化合物”)在實踐中可以單獨給予人體對象，或者，更加可取地，與藥學可接受載體或稀釋劑組合。此類化合物可以經(jīng)口服或非腸道給藥。非腸道給藥尤其包括靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。此外，在含有本發(fā)明活性化合物的藥物組合物中，活性成分與載體的重量比一般是在1∶6-2∶1的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選1∶4-1∶1內(nèi)。然而，在任何具體情況中，所選擇的比例取決于多種因素，例如活性成分的溶解度、所考慮的劑量和給藥的確切途徑。
本發(fā)明的活性化合物可以經(jīng)口服、非腸道(例如皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)和灌注技術(shù))、直腸、鼻內(nèi)或局部途徑給予哺乳動物。通常，這些化合物最理想地是以約0.5-約500mg/天的劑量一次性或分多次給藥(即每天給藥1-4次)，雖然根據(jù)物種、被治療對象的體重和狀況以及所選擇的具體給藥途徑必然會出現(xiàn)變化。然而，最希望采用在約10mg-約80mg/kg體重/天內(nèi)的劑量水平。但是，根據(jù)被治療動物的物種及其個體對該藥物的反應(yīng)，以及所選藥物制劑的類型和進行給藥的時間長短和間隔可能出現(xiàn)變化。在一些情況中，低于上述范圍的下限的劑量水平可能更加適當，而其他情況是使用較大劑量不會引起任何有害副作用，條件是這樣的較高劑量水平首先被分為多個小劑量用于在全天內(nèi)給藥。
本發(fā)明的活性化合物可以單獨或者與藥學可接受載體或稀釋劑組合通過上述途徑給藥，并且這樣的給藥可以以一個或多個劑量進行。更加具體地，本發(fā)明的新的治療劑可以以多種不同的劑型給藥，即，它們可以與多種藥學可接受惰性載體組合為片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖、散劑、噴霧劑、霜劑、油膏、栓劑、膠凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水混懸劑、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。此類載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌水介質(zhì)和多種無毒有機溶劑等。此外，口服藥物組合物可以適當?shù)卦鎏鸷?或矯味。通常，本發(fā)明的治療上有效的化合物是以約5.0％-約70％(重量)的濃度水平存在于所述劑型中。
為了口服用于治療上述各種障礙和病癥，可以以例如片劑或膠囊的形式，或者作為水溶液或混懸液給藥。含有多種賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣和甘氨酸的片劑可以與各種崩解劑例如淀粉(并且優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石常常非常適用于制片目的。相似類型的固體組合物還可以用作明膠膠囊中的填充劑；有關(guān)的優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當希望用水混懸劑和/或酏劑來口服給藥時，活性成分可以與多種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料，并且如果需要與乳化劑和/或助懸劑，與上述稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多種聯(lián)合形式合用。
為了非腸道給藥，可以使用本發(fā)明的化合物在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。如果需要含水溶液應(yīng)當被適當緩沖(優(yōu)選pH大于8)并且液體稀釋劑首先提供等滲。這些含水溶液適合靜脈內(nèi)注射目的。油溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射目的。所有這些溶液在滅菌條件下的制備很容易通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準制藥技術(shù)來完成。
為了肌肉內(nèi)、非腸道和靜脈內(nèi)使用，可以制備活性成分的滅菌溶液，并且溶液的pH應(yīng)該被適當調(diào)節(jié)且緩沖。為了靜脈內(nèi)使用，溶質(zhì)的總濃度應(yīng)當控制在使該制劑等滲。
而且，當治療眼科疾病如青光眼和缺血性視網(wǎng)膜病時也可以局部施用本發(fā)明的化合物，并且這可以通過霜劑、膠凍、凝膠、糊劑、貼劑、軟膏等按照標準藥學實踐來實施。
下列實施例舉例說明S-甲基-二氫-齊拉昔酮的合成。
實施例16-氯-5(2-{4-[亞氨基-(2-甲硫基苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮氣氛下將氫氧化鉀(1.82g)加入到甲醇(1300ml)且在21℃下攪拌15分鐘。加入二氫-齊拉昔酮(13.0g，31.3mmol)且在21℃下攪拌該混合物直至形成溶液為止。加入碘甲烷(2.34ml，37.7mmol，1.2當量)且將該溶液在21℃下攪拌過夜。利用薄層層析(硅膠，用4∶1二氯甲烷∶異丙醇洗脫，在254nm的uV燈下顯色)監(jiān)測反應(yīng)的進程。將該反應(yīng)混合物真空濃縮且向殘余固體加入2.0L的二氯甲烷和500ml水。攪拌該混濁混合物15分鐘，此后棄去水層(pH＝9.8)。呈淡粉色的二氯甲烷用硫酸鎂干燥且加入Darco G60使固體脫色。將該混合物繼續(xù)在21℃下攪拌15分鐘且經(jīng)硅藻土過濾。硅藻土濾墊用50ml二氯甲烷洗滌，并且合并的濾液真空濃縮得到固體(13.05g)，其為淺粉色。利用硅膠和二氯甲烷洗脫劑的快速色譜進一步純化得到7.38g的標題化合物。M.P.103-106℃(生成氣體)。質(zhì)譜(m/e，％強度)429(100，M+1)，236，194.13C NMR(CDCl3)177.70，166.83，142.36，136.94，136.17，133.10，131.30，129.51，126.86，125.27，124.46，111.06，58.84，53.11，36.09，30.95和15.87。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動物中選自下列障礙或病癥的方法精神分裂癥、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥；焦慮的精神病發(fā)作焦慮、激動、過度侵略性、緊張，或精神病相關(guān)性社交或情感回避；精神病性情感障礙如嚴重重性抑郁癥；精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，和精神分裂癥相關(guān)性情感障礙；智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨性障礙和品行障礙；癡呆，例如阿耳茨海默氏病相關(guān)性癡呆；藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運動障礙；強迫觀念與行為障礙、圖雷特氏綜合征；青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病，該方法包括給哺乳動物施用有效治療上述障礙或病癥量的6-氯-5(2-{4-[亞氨基-(2-甲硫基苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學可接受鹽。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是精神分裂癥。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是廣泛性焦慮癥。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是恐怖癥。
5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是兩極性障礙。
6.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是創(chuàng)傷后緊張癥。
7.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是癡呆。
8.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是智力低下的行為表現(xiàn)。
9.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是品行障礙的行為表現(xiàn)。
10.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是孤獨性障礙的行為表現(xiàn)。
11.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是青光眼。
12.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的障礙或病癥是缺血性視網(wǎng)膜病。
13.一種用于治療哺乳動物中選自下列障礙或病癥的藥物組合物精神分裂癥、焦慮性障礙如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥；焦慮的精神病發(fā)作焦慮、激動、過度侵略性、緊張，或精神病相關(guān)性社交或情感回避；精神病性情感障礙如嚴重重性抑郁癥；精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，和精神分裂癥相關(guān)性情感障礙；智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨癥和品行障礙；癡呆，例如阿耳茨海默氏病相關(guān)性癡呆；藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運動障礙；強迫觀念與行為障礙、圖雷特氏綜合征；青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病，其中含有有效治療上述障礙或病癥量的6-氯-5(2-{4-[亞氨基-(2-甲硫基苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學可接受鹽，和藥學可接受載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有S－甲基－二氫－齊拉昔酮的藥物組合物和該化合物及其藥學可接受鹽在治療精神病和眼科疾病中的應(yīng)用。更加具體地，它涉及所述化合物及其藥學可接受鹽在治療選自下列障礙或病癥中的應(yīng)用精神分裂癥、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥和恐怖癥(例如社會恐怖癥、廣場恐怖癥)；焦慮的精神病發(fā)作焦慮、激動、過度侵略性、緊張，或精神病相關(guān)性社交或情感回避；精神病性情感障礙如嚴重重性抑郁癥，精神障礙相關(guān)性情感障礙，例如急性躁狂和兩極性障礙相關(guān)性抑郁，和精神分裂癥相關(guān)性情感障礙；智力低下相關(guān)性行為紊亂、孤獨性障礙和品行障礙；癡呆，例如阿耳茨海默氏病相關(guān)性癡呆；藥物引起的和基于神經(jīng)變性的運動障礙；強迫觀念與行為障礙、圖雷特氏綜合征；青光眼、缺血性視網(wǎng)膜病。
文檔編號A61KGK1431901SQ01810620
公開日2003年7月23日 申請日期2001年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月2日
發(fā)明者C·A·普拉卡什, T·A·斯默拉里克 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司