專利名稱：藥物釋放型支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及醫(yī)療器具，具體地說(shuō)是一種藥物釋放型支架，它主要用來(lái)擴(kuò)張人體組織的各種管道，諸如心血管、腦血管、食道、腸道、尿道等。
美國(guó)專利US6,153,252(2000年11月28日)發(fā)明了一種藥物涂層支架。在這種藥物涂層支架里，有效藥物混在可生物吸收(Biodegradable)的高分子中，涂覆在支架的內(nèi)外壁上，涂覆厚度大約5μm。
專利US5,891,108(1999年4月6日)發(fā)明了一種藥物支架。這種支架由空心金屬絲繞成，有效藥物盛裝在金屬空心絲的中間，在絲的側(cè)面有小孔，當(dāng)支架置入后，藥物沿小孔向外滲透。
專利US6,153,252發(fā)明的支架，由于其工藝上的可行性有可能被實(shí)用化。但由于藥物只涂覆在外壁上，涂層厚度受幾何因素和粘附力等因素影響，又不可能太厚，這樣導(dǎo)致US6,153,252發(fā)明的藥物支架，涂覆層中有效藥物量小，釋放時(shí)間較短，有可能在很短時(shí)間內(nèi)有效藥物就釋放完畢，而無(wú)法滿足治療效果。另一方面，支架藥物涂覆厚度在整個(gè)支架中只能均勻分布，無(wú)法滿足藥物在支架不同部位釋放不同藥量的要求。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)有改進(jìn)、完善的必要，增加效率更好的藥物釋放型支架的新品種。
本實(shí)用新型的目的是提供一種藥物釋放型支架，工藝簡(jiǎn)單，藥物儲(chǔ)藏量大，藥物釋放時(shí)間長(zhǎng)。
本實(shí)用新型的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種藥物釋放型支架，其裸支架為由多個(gè)連體網(wǎng)環(huán)構(gòu)成的管狀體，該裸支架的材質(zhì)為生物相容性金屬或合金，其特征在于A.在裸支架的網(wǎng)環(huán)的環(huán)面上有由按一定規(guī)律分布的小孔和/或狹縫組成的裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制；B.在該裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制中儲(chǔ)存著有效藥物生物吸收性高分子混合物；C.在該裸支架表面上涂覆著有效藥物生物吸收性高分子混合物。
在所述涂覆混合藥物后的支架最外表面還涂覆有控制釋放速度的阻滲透涂層。
在所述裸支架表面還涂覆有促進(jìn)有效藥物生物可吸收性高分子混合物涂覆能力的，生物相容性高分子粘附涂層，該粘附涂層外涂覆著有效藥物生物吸收性高分子混合物。
所述裸支架為由生物相容性金屬及金屬合金制成的擴(kuò)張型支架，可為球囊擴(kuò)張型，也可以為自膨脹型。
所述裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制的小孔呈圓形，矩形，三角形，多邊形，半圓形中的任一種，它們的尺寸不大于裸支架的網(wǎng)環(huán)寬度。
所述裸支架網(wǎng)環(huán)中的小孔在網(wǎng)環(huán)中的分布，可以是一排至多排分布，可以是均勻分布，也可以是非均勻分布；該小孔可以是通孔，也可以是盲孔，該盲孔可以是單面盲孔，也可以是雙面盲孔。
所述裸支架網(wǎng)環(huán)中的狹縫，可以沿裸支架網(wǎng)環(huán)呈一排或多排分布，它可在網(wǎng)環(huán)的任何地方斷開(kāi)，該狹縫可以是上、下相通的通槽，也可以為有底凹槽，該凹槽可以是單面凹槽，也可以是雙面凹槽。
所述有效藥物可以是化學(xué)藥物，生物藥物，以及基因基藥物，它可以是一種藥物，也可以是兩種以上藥物的混合物。
所述儲(chǔ)存、涂覆于裸支架的生物吸收性高分子混合物的材質(zhì)為一切具有生物相容性的生物吸收性高分子材料。
所述阻滲透涂層的材質(zhì)是與一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1μm-50μm之間。
所述粘附涂層的材質(zhì)是與一切生物相容性材料，厚度在1μm-50μm之間。
所述生物相容性金屬和合金，為一切金屬基的生物相容性材料，或它們組成的復(fù)合材料?？梢允遣讳P鋼，NiTi記憶合金，Ti合金，鍍金不銹鋼復(fù)合材料中的任一種及其組合。
本實(shí)用新型有以下積極有益的效果
本實(shí)用新型的藥物支架，具有藥物含量大，釋放時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。
圖6、圖7比較了本專利與現(xiàn)存藥物釋放型支架的結(jié)構(gòu)。明顯可見(jiàn)，本實(shí)用新型的支架由于儲(chǔ)存在“儲(chǔ)藏機(jī)制”中的藥物，使本藥物釋放型支架的含藥量顯著增多。在此舉一個(gè)例子來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。假設(shè)裸支架的寬度為125μm，厚度為125μm，表面涂層厚度為5μm，小孔直徑為25μm，小孔成單排均勻分布(如圖8、圖9)，小孔分布的密度為20μm。每1mm長(zhǎng)裸支架網(wǎng)環(huán)現(xiàn)有支架藥物混合物含量為26×105μm3，而本支架藥物含量為38×105μm8，提高45％之多。若參考


圖13所示的支架，其藥物混合物含量將進(jìn)一步提高。
本支架藥物的釋放速度，由藥物混合物中生物吸收性高分子材料在人體中的溶解吸收速度控制。理論上可調(diào)整生物吸收性高分子材料的溶解吸收速度來(lái)控制藥物的釋放速度。本藥物釋放型支架由于有一部分藥物存放在“儲(chǔ)藏機(jī)制”中，而“儲(chǔ)藏機(jī)制”的厚度(相當(dāng)裸支架厚度，通常在100-200μm之間)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于涂覆在裸支架表面的涂層的厚度(通常為5μm)，人體與之反應(yīng)而使生物吸收性高分子材料溶解和吸收的速度非常慢。使得本實(shí)用新型的藥物釋放型支架較現(xiàn)有支架，藥物可維持較長(zhǎng)時(shí)間。
圖13示又一種裸支架實(shí)施例的單個(gè)網(wǎng)環(huán)局部放大圖，狹縫和圓孔混合交替分布于網(wǎng)環(huán)上；
圖14同圖7，是又一種裸支架實(shí)施例的平面展開(kāi)圖，圓孔不均勻分布于網(wǎng)環(huán)上；
圖15同圖6，為本實(shí)用新型的帶有表面阻滲透涂層的藥物釋放型支架實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖16同圖6，為本實(shí)用新型的帶有粘附涂層的藥物釋放型支架實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖17同圖6，為本實(shí)用新型的帶有粘附涂層、藥物混合物涂層、和阻滲透涂層的藥物釋放型支架實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖18是
圖17中一個(gè)網(wǎng)環(huán)的局部放大詳圖。
附圖編號(hào)1.裸支架101.網(wǎng)環(huán)2.儲(chǔ)藏機(jī)制 201.小孔 202.狹縫3.儲(chǔ)藏機(jī)制中的藥物4.藥物混合物涂層5.阻滲透涂層6.粘附涂層L.支架長(zhǎng)度 B.支架周長(zhǎng)(πD)D.支架(連體網(wǎng)環(huán)管狀體)外徑d.支架內(nèi)徑D1.支架外表面涂覆藥物層后的外徑d1.支架內(nèi)表面涂覆藥物層后的內(nèi)徑W.網(wǎng)環(huán)寬度l.儲(chǔ)藏機(jī)制的小孔的孔距t.儲(chǔ)藏機(jī)制的狹縫的寬度在該裸支架網(wǎng)環(huán)101四周及裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制2中儲(chǔ)存著有效藥物生物吸收性高分子混合物3見(jiàn)圖7；在該裸支架1的表面上涂覆著有效藥物生物吸收性高分子混合物4見(jiàn)圖7。
在
圖15所示實(shí)施例中，在裸支架最外表面還涂覆有控制釋放速度的阻滲透涂層5。
在
圖16、
圖17、
圖18所示實(shí)施例中，在裸支架外表面還涂覆有促進(jìn)有效藥物生物可吸收性高分子混合物涂覆能力的、生物相容性高分子粘附涂層6，該粘附涂層外涂覆著有效藥物生物吸收性高分子混合物4。
實(shí)施時(shí)，所述裸支架為由生物相容性金屬及金屬合金制成的擴(kuò)張型支架，可為球囊擴(kuò)張型，也可以為自膨脹型。
實(shí)施時(shí)，所述裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制的小孔呈圓形，矩形，三角形，多邊形，半圓形等形狀中的任一種，它們的尺寸不大于裸支架的網(wǎng)環(huán)寬度。
實(shí)施時(shí)，所述裸支架網(wǎng)環(huán)中的小孔在網(wǎng)環(huán)中的分布，可以是一排見(jiàn)圖9、
圖11至多排分布，可以是均勻分布，也可以是非均勻分布見(jiàn)
圖14，也可以是非均勻分布；該小孔201可以是通孔，也可以是盲孔，該盲孔可以是單面盲孔，也可以是雙面盲孔。
實(shí)施時(shí)，所述裸支架網(wǎng)環(huán)中的狹縫，可以沿裸支架網(wǎng)環(huán)一排分布見(jiàn)
圖12，或多排分布，它可在網(wǎng)環(huán)的任何地方斷開(kāi)，它可在網(wǎng)環(huán)的任何地方斷開(kāi)，該狹縫202可以上、下相通的通槽，也可以為有底凹槽，該凹槽可以是單面凹槽，也可以是雙面凹槽。
實(shí)施時(shí)，所述有效藥物可以是化學(xué)藥物，生物藥物，以及基因基藥物，它可以是一種藥物，也可以是兩種以上藥物的混合物。
實(shí)施時(shí)，所述儲(chǔ)存、涂附于裸支架的生物吸收性高分子，混合物的材質(zhì)為一切具有生物相容性的生物吸收性高分子材料，它們可以是AliphaticPolysters elastoners，Polyethe-esters，Polyalkylenes oxalates，Polyiminocarbonates，Polyorthoesters中的任一種。
實(shí)施時(shí)，所述阻滲透涂層的材質(zhì)是與一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1μm-50μm之間。
實(shí)施時(shí)，所述粘附涂層的材質(zhì)是與一切生物相容性材料，厚度在1μm-50μm之間。
實(shí)施時(shí)，所述生物相容性金屬和合金，為一切金屬基的生物相容性材料，或它們組成的復(fù)合材料。諸如不銹鋼，NiTi記憶合金，Ti合金，鍍金不銹鋼復(fù)合材料本實(shí)用新型的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用本實(shí)用新型的藥物釋放型支架是由生物相容性材料制成的裸支架，充滿于“儲(chǔ)藏機(jī)制”網(wǎng)中的有效藥物生物吸收性高分子混合物，涂覆于裸支架表面的有效藥物生物吸收性高分子混合物三部分構(gòu)成。
涂覆前的裸支架，由各種生物相容材料，如不銹鋼，形狀記憶合金，生物可吸可收性高分子材料等制成，支架呈圓柱形或圓錐臺(tái)形及其結(jié)合的沿長(zhǎng)度方向變徑的形狀見(jiàn)
圖1、圖2、圖3、圖4。支架可為球囊擴(kuò)張支架，也可為自膨脹型支架。在支架網(wǎng)環(huán)上，有很多按一定規(guī)律分布的小孔，將這種小孔稱之為“儲(chǔ)藏機(jī)制”。這些小孔為藥物的儲(chǔ)存提供了空間。小孔可呈任何內(nèi)何形狀，諸如圓，半圓，長(zhǎng)方形，正方形，三角形等，但最好為圓形。圓的尺寸小于裸支架網(wǎng)環(huán)寬度，最好為5μm-50μm。這些小孔按一定規(guī)律分布，比如均勻分布，也可非均勻分布。帶小孔的裸支架涂覆藥物涂層后，藥物充滿在支架網(wǎng)的四周和“儲(chǔ)藏機(jī)制”里。本實(shí)用新型的藥物支架具有工藝簡(jiǎn)單，藥物儲(chǔ)藏量大，釋放時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。
圖8、圖9示意了一種典型的裸支架展開(kāi)圖。在此裸支架展開(kāi)圖中，清楚可見(jiàn)存在于裸支架網(wǎng)環(huán)中的小圓孔。這種圓孔在整個(gè)裸支架內(nèi)均勻分布。當(dāng)這種裸支架經(jīng)過(guò)藥物涂覆后，有效藥物和生物吸收性高分子材料混合物充滿這些圓孔，從而使得藥物儲(chǔ)存于這些小孔中。在圖9中，小孔在網(wǎng)環(huán)中僅有一排，事實(shí)上也可做成兩排，甚至多排小孔分布于網(wǎng)環(huán)上。圖9中，小孔幾何形狀的任何改變不影響本實(shí)用新型支架的本質(zhì)。
圖10、
圖11給出了一種由正方形小孔構(gòu)成“儲(chǔ)藏機(jī)制”的裸支架平面展開(kāi)圖。
本發(fā)明設(shè)計(jì)的藥物釋放型支架，適用于任意花樣和圖案的裸支架。圖5給出了又一種帶有“儲(chǔ)藏機(jī)制”的裸支架平展開(kāi)圖。在這種支架中，圓形的小孔均勻分布于支架網(wǎng)環(huán)中。
圖12給出了另一種具有“儲(chǔ)藏機(jī)制”的裸支架平面展開(kāi)圖。在此圖中，“儲(chǔ)藏機(jī)制”為沿網(wǎng)環(huán)分布的狹縫。這些狹縫在網(wǎng)環(huán)的某些地方斷開(kāi)，狹縫的寬度要小于網(wǎng)環(huán)的寬度，最好的寬度尺寸為1μm-50μm之間。視狹縫寬度和網(wǎng)環(huán)寬度，狹蓬也可做成多排分布。
相對(duì)于圖8、圖9、
圖11和圖5中的小孔，
圖12示意的狹縫具有更大的藥物儲(chǔ)存量。但由于狹縫必須在某些地方斷口，這就造成了在狹縫斷口處藥物含有量明顯降低。為了治服這種情況的發(fā)生，
圖13示意了一種同時(shí)具有小孔和狹縫的裸支架平面展開(kāi)圖。這種狹縫和小孔雜交型的裸支架，同時(shí)具有藥物含量高和均勻分布的特點(diǎn)。
圖5、圖8至
圖13給出的各種具有“儲(chǔ)藏機(jī)制”的裸支架，藥物均勻分布于支架上。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，會(huì)要求支架某些部分的藥物含量區(qū)別于另一些部位。本實(shí)用新型提供了實(shí)現(xiàn)這種要求的可能性，只要改就“儲(chǔ)藏機(jī)制”在支架不同部位的分布密度，即可達(dá)到此一要求。
圖14給出了一種裸支架平面展開(kāi)圖。小孔在支架的兩端分布密度較低，在支架的中部分布密度較高。這種藥物釋放型支架的中部具有較端部更多的藥物釋放量。
本實(shí)用新型的藥物支架，可進(jìn)一步在藥物混合物涂層上涂覆另外一層，甚至多層高分子薄膜，該層薄膜的主要作用是進(jìn)一步減慢藥物混合物涂層中藥物釋放速度，在此稱為阻滲透層。它在支架置入人體后，一定時(shí)間后才能溶解吸收，以此來(lái)減慢藥物層的釋放速度，這種阻滲透層通?？捎伤芙庑愿叻肿硬牧献龀?，
圖15示意帶有阻滲透層的藥物釋放型支架。
本藥物釋放型支架，也可在涂覆藥物混合物以前，先將裸支架表面涂覆一層高分子薄膜涂層。該薄膜涂層的作用是改善藥物混合物涂層的粘附性。它一般由粘附性優(yōu)異的生物相容性高分子材料制成。當(dāng)這層粘附涂層均勻涂覆于裸支架表面后，可使得藥物混合物涂層的涂覆變得容易。在此稱此涂層為粘附涂層。帶有粘附涂層的藥物釋放型支架，如
圖16所示。
本藥物釋放型支架，可同時(shí)擁有粘附性涂層，藥物混合物涂層，和阻滲透涂層如
圖17、
圖18所示，其效果更好。
本實(shí)用新型儲(chǔ)存在“儲(chǔ)藏機(jī)制”和裸支架表面的藥物混合物由有效藥物和載體兩部分組成。支架應(yīng)用領(lǐng)域和用藥目的不同，有效藥物可做相應(yīng)變換。
本藥物釋放型支架，其涂層中的有效藥物可以是任何藥物。主要包括以下幾類防血管再狹窄性藥物；防血栓形成藥物；抑制癌細(xì)胞長(zhǎng)大藥物；消炎藥等。
具體有效藥物包括(但不完全限止)Sirolimus；paclitaxel；heparin；aspirin；coumadin；urokinase；hirudin；streptokinase；Antiproliferaties(merhotrexate、fluorouracil、adriamycin)；antioxidants(ascorbic酸、beta carotene、vitamin E)；elastin；Collagen；Infegrins等?；旌衔镏锌梢院幸环N活性藥物，也可能同時(shí)含有兩種以上的不同治療作用的活性藥物。
載體的作用是在支架表面形成薄膜，將藥物包含在其中間，控制藥物的釋放速度。
載體材料必須滿足以下幾個(gè)條件1.它必須具有生物吸收性，(Biodegradable)；2.它必須具有薄膜形成(Film-forming)能力。在裸支架表面涂覆時(shí)，不能結(jié)塊。
3.由它形成的薄膜必須能承受一定的力而不發(fā)生變形、結(jié)裂、掉塊。
能應(yīng)用于本實(shí)新型的生物吸收性材料包括以下幾類，它們?yōu)閍liphatic Polysters；polyether-esters；polyalkylenes oxalates；polyimino carbonates；polyorthoesters；polyoxoxaesters；polyamidoesters；及上述各類的組合物。最適合本實(shí)用新型的生物可吸收性高分子材料為Aliphatic polysters。
上述材料為英文名稱，多為新材料，尚無(wú)中文澤名。
權(quán)利要求1.一種藥物釋放型支架，其裸支架為由多個(gè)連體網(wǎng)環(huán)構(gòu)成的管狀體，該裸支架的材質(zhì)為生物相容性金屬或合金，其特征在于A.在裸支架的網(wǎng)環(huán)的環(huán)面上有由按一定規(guī)律分布的小孔和/或狹縫組成的裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制；B.在該裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制中儲(chǔ)存著有效藥物生物吸收性高分子混合物；C.在該裸支架表面上涂覆著有效藥物生物吸收性高分子混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于在所述涂覆混合藥物后的支架最外表面還涂覆有控制釋放速度的阻滲透涂層。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于在所述裸支架表面還涂覆有促進(jìn)有效藥物生物可吸收性高分子混合物涂覆能力的，生物相容性高分子粘附涂層，該粘附涂層外涂覆著有效藥物生物吸收性高分子混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述裸支架為由生物相容性金屬及金屬合金制成的擴(kuò)張型支架，可為球囊擴(kuò)張型，也可以為自膨脹型。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述裸支架內(nèi)部?jī)?chǔ)藏機(jī)制的小孔呈圓形，矩形，三角形，多邊形，半圓形中的任一種，它們的尺寸不大于裸支架的網(wǎng)環(huán)寬度。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述裸支架網(wǎng)環(huán)中的小孔在網(wǎng)環(huán)中的分布，可以是一排至多排分布，可以是均勻分布，也可以是非均勻分布；該小孔可以是通孔，也可以是盲孔，該盲孔可以是單面盲孔，也可以是雙面盲孔。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述裸支架網(wǎng)環(huán)中的狹縫，可以沿裸支架網(wǎng)環(huán)呈一排或多排分布，它可在網(wǎng)環(huán)的任何地方斷開(kāi)，該狹縫可以是上、下相通的通槽，也可以為有底凹槽，該凹槽可以是單面凹槽，也可以是雙面凹槽。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述有效藥物可以是化學(xué)藥物，生物藥物，以及基因基藥物，它可以是一種藥物，也可以是兩種以上藥物的混合物。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述儲(chǔ)存、涂覆于裸支架的生物吸收性高分子混合物的材質(zhì)為一切具有生物相容性的生物吸收性高分子材料。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述阻滲透涂層的材質(zhì)是與一切生物相容性的生物吸收性材料，其厚度在1μm-50μm之間。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述粘附涂層的材質(zhì)是與一切生物相容性材料，厚度在1μm-50μm之間。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放型支架，其特征在于所述生物相容性金屬和合金，為一切金屬基的生物相容性材料，或它們組成的復(fù)合材料?？梢允遣讳P鋼，NiTi記憶合金，Ti合金，鍍金不銹鋼復(fù)合材料中的任一種及其組合。
專利摘要本實(shí)用新型公開(kāi)了一種可釋放有效藥物的支架,有效藥物混在生物吸收性高分子材料中,這種藥物和生物可吸收性高分子混合物儲(chǔ)存在支架網(wǎng)環(huán)內(nèi)的狹縫,小孔中,和涂覆于支架的內(nèi)外表面;待支架置入人體后,涂覆在支架表面和儲(chǔ)存于支架網(wǎng)環(huán)內(nèi)部的有效藥物,隨著生物吸收性高分子材料被人體的吸收,逐漸釋放出來(lái);本實(shí)用新型支架中網(wǎng)環(huán)內(nèi)部藥物的儲(chǔ)存,使支架本身藥物總含量較現(xiàn)有藥物支架提高40%以上,并延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間。
文檔編號(hào)A61M29/00GK2503865SQ0123249
公開(kāi)日2002年8月7日 申請(qǐng)日期2001年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月1日
發(fā)明者蒲忠杰 申請(qǐng)人:蒲忠杰