專利名稱：藥物洗脫性心血管支架及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥用支架，特別涉及一種用于心血管的能釋放治療藥物的球囊擴張式支架。
理想的支架應具備以下的特征(1)較好的生物相容性最小的促凝作用，植入后不易發(fā)生凝血反應和血栓，不易引起血管壁的炎癥反應和內膜增生；(2)易定位性；(3)具有較好的柔韌性，易推到病變部位；(4)易擴張，支撐力強并有機械耐用性。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是心臟血管疾病死亡的重要原因之一，盡管急診血管重建技術[包括溶栓治療、冠狀動脈旁路移植術CCABG]、經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(PTCA)]挽救了大量瀕死的病人，但CABG及PTCA后的血管再狹窄發(fā)生率仍然很高(PTCA后再狹窄率為40％)，其主要源于內膜、中膜增生及血管壁結構幾何重構所綜合作用，冠脈支架的出現(xiàn)及應用明顯減少了PTCA后的血管再狹窄發(fā)生率，然而支架的臨床應用受制于下列幾個因素1)亞急性血栓形成(3-10天)；2)晚期(半年左右)的支架內再狹窄(發(fā)生率約20％左右)；3)遲發(fā)性血栓。
專利EP132060公開了一種球囊擴張式不銹鋼支架，目前，該球囊擴張不銹鋼支架已能滿足上述后三者條件，但亞急性血栓和遠期支架內再狹窄是球囊擴張不銹鋼支架的兩大并發(fā)癥。為解決上述難題，人們不斷設計推出新型支架來改善支架的生物學特性，藥物洗脫性支架就是其中一種。
人體耐藥劑量太低，在靶部位難以達到有效濃度，這可能是全身用藥不能奏效的原因。而通過支架將有效藥物運至動脈損傷處，將有利于并發(fā)癥的治療。
美國專利U.S.6,231,600為防止支架植入后的支架內再狹窄及血栓的發(fā)生，設計了一種多涂層支架工藝第一層由聚合物、抗再狹窄藥(紫杉醇)及交聯(lián)劑(乙烯亞胺)組成，第二層為抗凝血的藥物肝素，兩層之間通過交聯(lián)劑鍵合。但該專利披露的制備技術較為復雜，并引入了有害物質(乙烯亞胺)，不利于推廣使用。
本發(fā)明的技術方案本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架由球囊擴張支架和涂覆在支架上的包覆藥物的可生物降解層構成。
所說的球囊擴張支架可由不銹鋼或可生物降解的材料制成?？缮锝到獠牧习ㄒ医货?glycolic acid，GA)、L-丙交酯(L-lactic acid，LLA)或ε-己內酯(caprolactone，CL)的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團氨基酸的共聚物。該材料的制備方法為一現(xiàn)有技術，其制備方法可參閱文獻(Makromol.Chem.1987，1881809-1814)所公開的方法。具體的制備方法可參見實施例1。
包覆藥物的可生物降解層材料為一種可生物降解高分子接枝肝素，其制備方法為一現(xiàn)有技術，可參閱專利(申請?zhí)?1132179.2)所公開的方法。具體的制備方法可參見所說的藥物為一種具有抗再狹窄功能的藥物，包括雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢素A或紫杉醇中的一種或一種以上。
上述的藥物洗脫性心血管支架是這樣制備的(1)首先按照專利EP132060公開的技術制備球囊擴張不銹鋼支架，或按照美國專利U.S.5670161專利公開的技術制備可生物降解材料支架；(2)將支架浸漬于具有抗再狹窄功能的藥物、包覆藥物的可生物降解層材料及溶劑組成的混合體系中，一般而言，浸漬時間為10～60s；所說的溶劑為能夠溶解包覆藥物的可生物降解層材料，包括氯仿、丙酮或碳酸二甲酯中的一種及其混合物；(3)取出支架，干燥后，即獲得本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架。
按照本發(fā)明，支架可以預先刻蝕，再涂層，也可涂好后再刻蝕。
術語“刻蝕”指的是激光精確切割。
由上述公開的技術方案可見，本發(fā)明在支架表面涂覆了一具有抗再狹窄功能的可生物降解高分子接枝肝素，肝素的持續(xù)穩(wěn)定釋放，能防止急性、亞急性血栓的發(fā)生，同時能促進損傷血管壁的愈合，防止晚期血栓的發(fā)生。與傳統(tǒng)的肝素支架相比，克服了物理共混的不耐體液沖刷(肝素為水溶性藥物)，以及化學結合過程中引入有毒物質的缺陷。
圖2為球囊擴張支架擴張后的結構示意圖。
實施例2肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)的制備稱取0.1molL-丙交酯及0.05mol含芐氧基保護谷氨酸的嗎啉二酮衍生物單體于干燥的、帶有攪拌子的聚合瓶中，用N2置換3次，置于160℃油浴中，待熔化后，加入一定體積的0.02g/ml辛酸亞錫氯仿溶液，減壓除去氯仿，攪拌下反應5h，聚合物用氯仿溶解，乙醇沉淀。所得聚合物以Pd/C催化劑，氫氣鼓泡40脫去芐氧基，即得到聚(乳酸-羥基乙酸-谷氨酸)。
肝素中含有氨基、羧基，將聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，另稱取一定量(根據(jù)聚合物的Gel Permeation Chromatography，簡稱GPC分子量及氨基酸含量)的肝素鈉溶于少量水中，用稀酸調節(jié)pH為4左右。將兩者混合，加入等當量的二環(huán)己基碳二亞氨(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)，在4℃下攪拌24h，減壓除去溶劑，再加入適量氯仿，濾去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常溫下干燥24h，即得到肝素化高分子(heparinized polymer)。
實施例3把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.1克抗再狹窄藥物雷帕霉素(Rampamycin)溶于5ml氯仿中，再將如

圖1所示的球囊擴張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應，促進血管內壁傷口的愈合。
實施例4把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.2克抗再狹窄藥物更生霉素(Actonimycin)溶于5ml氯仿中，再將如圖1所示的球囊擴張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應，促進血管內壁傷口的愈合。
實施例5把0.1克肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)及0.4克抗再狹窄藥物紫杉醇(Taxol)溶于5ml氯仿中，再將如圖1所示的球囊擴張式支架浸于該溶液中30s左右，取出后吹干備用。該支架可克服支架內再狹窄，并可防止急性、亞急性血栓的形成，同時肝素具有抗炎癥作用，能抑制支架的異物炎癥反應，促進血管內壁傷口的愈合。
實施例6取一醫(yī)用不銹鋼管材，在內層涂上肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)，外層以肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)為涂層材料包覆紫杉醇，再將管子用激光刻蝕成球囊擴張式支架。該支架內壁與血液接觸，由于有肝素涂層具有抗凝血功能，可防止血栓的形成；外層緩慢釋放出紫杉醇，紫杉醇能抑制內膜增生，從而減輕支架內再狹窄，同時肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)能促進血管內壁傷口的愈合。
實施例7取一醫(yī)用管材，在內層涂上肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)，外層以肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)為涂層材料包覆更生霉素，再將管子用激光刻蝕成球囊擴張式支架。該支架內壁與血液接觸，由于有肝素涂層具有抗凝血功能，可防止血栓的形成；外層緩慢釋放出更生霉素，更生霉素能抑制內膜增生，從而減輕支架內再狹窄，同時肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)能促進血管內壁傷口的愈合。
實施例8取一醫(yī)用管材，在內層涂上肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)，外層以肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)為涂層材料包覆雷帕霉素，再將管子用激光刻蝕成球囊擴張式支架。該支架內壁與血液接觸，由于有肝素涂層具有抗凝血功能，可防止血栓的形成；外層緩慢釋放出雷帕霉素，雷帕霉素能抑制內膜增生，從而減輕支架內再狹窄，同時肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-氨基酸)能促進血管內壁傷口的愈合。
權利要求
1.一種藥物洗脫性心血管支架，由球囊擴張支架和涂覆在支架上的包覆藥物的可生物降解層構成，其特征在于，所說的球囊擴張支架由不銹鋼或可生物降解的材料制成；所說的可生物降解材料包括乙交酯、L-丙交酯或ε-己內酯的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團氨基酸的共聚物；所說的包覆藥物的可生物降解層材料為可生物降解高分子接枝肝素；所說的藥物為一種具有抗再狹窄功能的藥物。
2.如權利要求1所述的心血管支架，其特征在于，具有抗再狹窄功能的藥物包括雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢素A或紫杉醇中的一種或一種以上。
3.如權利要求1或2所述的心血管支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)首先制備球囊擴張不銹鋼支架或可生物降解材料支架；(2)將支架浸漬于具有抗再狹窄功能的藥物、包覆藥物的可生物降解層材料及溶劑組成的混合體系中；(3)取出支架，干燥后，即獲得本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所說的溶劑包括氯仿、丙酮或碳酸二甲酯中的一種及其混合物。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，浸漬時間為10～60s。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，支架可以預先刻蝕，再涂層或涂好后再刻蝕。
7.如權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，支架可以預先刻蝕，再涂層或涂好后再刻蝕。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物洗脫性心血管支架及其制備方法。該支架由球囊擴張支架和涂覆在支架上的包覆藥物的可生物降解層構成?？缮锝到獠牧习ㄒ医货?、L－丙交酯或ε－己內酯的均聚物或共聚物中的一種及其與多官能團氨基酸的共聚物,包覆藥物的可生物降解層材料為一種可生物降解高分子接枝肝素,藥物為一種具有抗再狹窄功能的藥物。該支架是這樣制備的,先制備球囊擴張架,再將支架浸漬于具有抗再狹窄功能的藥物、包覆藥物的可生物降解層材料及溶劑組成的混合體系中,取出支架,干燥后,即獲得本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架。本發(fā)明的藥物洗脫性心血管支架,能防止急性、亞急性血栓的發(fā)生,同時能促進損傷血管壁的愈合,防止晚期血栓的發(fā)生。
文檔編號A61F2/06GK1355005SQ0114264
公開日2002年6月26日 申請日期2001年12月13日 優(yōu)先權日2001年12月13日
發(fā)明者程樹軍, 唐智榮, 饒炬, 曾敏 申請人:華東理工大學, 曾敏