專利名稱：芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及芳基磺酰氨基異羥肟酸衍生物，它們是基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(下文中也稱之為TNF)產物的抑制劑，并因此可用于治療下述疾病關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、鞏膜炎及其它以基質金屬蛋白酶活躍為特點的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血性休克及其它涉及TNF產物的疾病。
本發(fā)明還涉及利用這樣的化合物治療患有上述疾病的哺乳動物、特別是人的方法，以及用于這些方法的藥物組合物。
有許多酶可影響結構蛋白質的離解，而且它們與金屬蛋白酶結構相關?；|降解金屬蛋白酶如明膠酶、溶基質素和膠原酶與組織基質降解(例如膠原萎陷)有關，并且牽連到許多涉及異常結綈組織和基底膜基質代謝的病理狀況，如關節(jié)炎(例如骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎)、組織潰瘍(例如角膜潰瘍、表皮潰瘍和胃潰瘍)、異常創(chuàng)傷愈合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特癥和骨質疏松癥)、腫瘤轉移或侵入，以及HIV感染(白血病與生物學雜志，52(2):244-248,1992)。
腫瘤壞死因子被認為與許多傳染性和自身免疫性疾病有關(W.Friers，歐洲生物化學學會聯(lián)合快報，1991,285,199)。
此外，研究表明TNF是在膿毒病和敗血性休克中觀察到的炎癥反應的主要傳遞介質(C.E.Spooner等人，臨床免疫學與免疫病理學，1992,62 S11)。
歐洲專利出版物606046提到帶有基質金屬蛋白酶抑制活性的磺酰氧異羥肟酸化合物(sulfoxyhydroxamic compounds)。與式Ⅰ中的亞磺酰氨基的氮原子相連的亞甲基上的取代基R，其結構不同于下面的式Ⅰ化合物中相應的-C(O)X基。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中n為1-6；X是羥基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌定基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)?；哙せ?C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R2(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5為羥基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C6-C10)芳基亞硫?；?、(C1-C6)烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)?；哙鹤踊?、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)、R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞硫?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R8為R11O或R11R12N，其中R11和R12各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或者R1和R2與相連的氮原子一起形成哌嗪基；或者R1和R2，或者R9和R10，或者R11和R12分別與相連的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、(C1-C6)?；哙夯?、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基哌嗪基，或是選自下列基團的橋式二氮二環(huán)烷基環(huán) 其中r為1,2或3；m為1或2；
p為0或1；和Q為氫、(C1-C3)烷基或(C1-C6)?；籖3和R4各自獨立地為下述基團氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，哌嗪基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞硫?；?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R13為R20O或R20R21N,R20或R21各自獨立地為下述基團氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14(C1-C6)烷基，其中R14為(C1-C6)?；哙鹤踊?，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ?；或者R3和R4，或者R20和R21一起形成(C3-C6)環(huán)烷基，氧雜噁環(huán)己基，硫代環(huán)己基，2,3-二氫化茚基或1,2,3,4-四氫化萘基環(huán)，或下式基團 其中R15為氫，(C1-C6)?；?，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；缓虯r為(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳氧基(C5-C9)雜芳基；但條件是當R1或R2之一為CH(R7)COR8，其中R7和R8定義如上時，另一個R1或R2為氫，(C1-C6)烷基，或芐基。
除非另有說明，本文中所用的術語“烷基”包括帶有直鏈、支鏈或環(huán)部分或它們的組合的飽和一價烴基。
本文中所用的術語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如上定義。
除非另有說明，本文中所用的術語“芳基”包括通過從芳烴上去除一個氫而得到的有機基團，例如苯基或萘基，可被1-3個選自下述基團的取代基任意取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
除非另有說明，本文中所用的術語“雜芳基”包括從芳雜環(huán)化合物上去除一個氫而得到的有機基團，例如吡啶基，呋喃基，吡咯烷甲?；?pyroyl)，噻吩基，異噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，嘌呤基，咔唑基，異噁唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基，或苯并噁唑基，可被1-2個選自下述基團的取代基任意取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
除非另有說明，本文中所用的術語“?；卑ㄍㄊ綖镽CO的基團，其中R為烷基，烷氧基，芳基，芳烷基，或芳烷氧基，術語“烷基”或“芳基”如上定義。
本文中所用的術語“酰氧基”包括O-?；渲小磅；比缟隙x。
式Ⅰ化合物可以有手性中心，因此存在不同的對映體形式，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有光學異構體和立體異構體以及它們的混合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中n為2的那些。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基的那些。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括R3或R4之一不為氫的那些。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括n為1，而R1和R2之一為氫的那些。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括X為羥基，Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3或R4之一不為氫的那些。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括X為烷氧基，Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3或R4之一不為氫的那些。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3和R4一起形成(C3-C6)環(huán)烷烴基、氧雜環(huán)己烷基、硫代環(huán)己烷基、2,3-二氫化茚基、或下式基團 其中R15為(C1-C6)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；哪切?。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是n為2,Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1和R2一起形成哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，而R3或R4之一不為氫或者R3和R4二者均不為氫的那些。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是n為2,Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1為氫或(C1-C6)烷基，R2為2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不為氫或者R3和R4二者均不為氫的那些。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是n為1,Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1為氫，R2為2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不為氫或者R3和R4二者均不為氫的那些。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是n為2,Ar為4-甲氧苯基，R1為氫或(C1-C6)烷基，R2為R5(C2-C6)烷基，其中R1是嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)?；哙鹤踊?，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不為氫或者R3和R4二者均不為氫的那些。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是n為1，Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1為氫，R2為R5(C2-C6)烷基，其中R5是嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不為氫或者R3和R4二者均不為氫的那些。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括2-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺；2-(R)-2-〔(2-芐基氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(2-〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；骋一?氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕〔2-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲?；?乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；4-(3-〔1-(R)-1-羥基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯；2-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)氨基)-3-甲基丁酰胺鹽酸化物；
2-(R)-2-〔(芐基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕-〔(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；和2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基〕甲基)氨基)-3-甲基丁酰胺。
其它具體的式Ⅰ化合物包括2-(R)-3,3,3-三氟-N-羥基-2-〔(甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕丙酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-苯氧苯磺酰)〔2-(甲基吡啶-4-基甲基氨基甲?；?乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；4-〔4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-1-甲基亞哌啶基-4-羥基甲酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺；〔(2-羧乙基)(3,4-二甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-乙酰胺；2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺；2-(R),3-(R)-3,N-二羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧-3-哌啶-1-基丙基)氨基〕-丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)〔3-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲?；?丙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)〔2-(甲基羧甲基氨基甲?；?乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔(1-甲基哌啶-4-基氨基甲?；?甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-2-環(huán)己基-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〕氨基)-乙酰胺；2-(R)-N-羥基-2-〔(甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-4-(嗎啉-4-基)丁酰胺。
本發(fā)明還涉及用于下列情況的藥物組合物(a)用于下述疾病的治療關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、鞏膜炎及其它以基質金屬蛋白酶活性為特點的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血性休克及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)產物的疾病，或(b)用于包括人在內的哺乳動物的體內基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)產物的抑制，該藥物組合物由在這樣的治療中有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成。
本發(fā)明還涉及抑制包括人在內的哺乳動物體內(a)基質金屬蛋白酶，或(b)腫瘤壞死因子(TNF)產物的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及包括人在內的哺乳動物的關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、表皮松解的大泡性、鞏膜炎及其它以基質金屬蛋白酶活性為特點的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血性休克及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)產物的疾病等的治療方法，該方法包括給予所述哺乳動物在對這樣的疾病的治療中有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的詳細描述下列反應流程式闡明了本發(fā)明化合物的制備過程。除非另有說明，在反應流程式及隨后的詳細論述中，R1、R2、R3、R4、n和Ar均如上所定義。
流程1
流程1(續(xù))
流程2
流程3
流程4
流程4(續(xù))
在流程1的反應1中，式Ⅶ的氨基酸化合物，其中R16為(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔丁基，通過與芳基磺酸化合物的活性官能衍生物如芳基磺酰氯反應而轉化為相應的式Ⅵ化合物，該反應是在堿如三乙胺存在的條件下，在極性溶劑如四氫呋喃、二噁烷、水或乙腈，優(yōu)選二噁烷和水的混合物中進行的。該反應混合物在室溫下攪拌約10分鐘--約24小時，優(yōu)選約60分鐘。
在流程1的反應2中，式Ⅵ的芳基磺酰氨基化合物，其中R16為(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔丁基，通過與下式醇的活性衍生物如氯、溴或碘衍生物，優(yōu)選溴衍生物反應而轉化為相應的式Ⅴ化合物，其中n為1、3、4、5或6， 其中R17保護基為(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔丁基。該反應是在堿如碳酸鉀或氫化鈉，優(yōu)選氫化鈉存在的條件下，在極性溶劑如二甲基甲酰胺中進行的。該反應混合物在室溫下攪拌約60分鐘-約48小時，優(yōu)選約18小時。選擇R17保護基時，要使其在R16保護基存在的情況下可選擇性地去除，且不會損失R16保護基，因此R17不能與R16相同。在流程1的反應3中，從式Ⅴ化合物去除R17保護基得到相應的式Ⅳ羧酸，該反應是在使用特定的R17保護基時不會影響R16保護基的適宜條件下進行的。這樣的條件包括(a)R17為(C1-C6)烷基，R16為叔丁基時的皂化作用，(b)R17為芐基，R16為叔丁基或(C1-C6)烷基時的氫解作用，(c)R17為叔丁基，R16為(C1-C6)烷基、芐基或烯丙基時用強酸如三氟乙酸或鹽酸進行處理，或(d)R17為烯丙基，R16為(C1-C6)烷基、芐基或叔丁基時，在催化雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)存在的條件下用氫化三丁基錫和乙酸進行處理。
在流程1的反應4中，式Ⅳ的羧酸與胺、R1R2NH或它們的鹽縮合得到相應的式Ⅲ的酰胺化合物。若要從伯胺或仲胺或氨和羧酸開始生成酰胺化合物，可通過羧酸轉化為活性官能衍生物后再與伯或仲胺或氨反應生成酰胺。該活性官能衍生物可在與伯或仲胺或氨反應前先進行分離。另一方面，羧酸可在純的或在惰性溶劑如氯仿中，在約25℃-約80℃，優(yōu)選約50℃下，用草酰氯或亞硫酰氯進行處理得到相應的?；裙倌苎苌?，然后真空蒸發(fā)去除惰性溶劑和任何存留的草酰氯或亞硫酰氯。剩余的?；裙倌苎苌镌倥c伯胺或仲胺或氨在惰性溶劑如二氯甲烷中進行反應生成酰胺。優(yōu)選的式Ⅳ的羧酸與胺縮合得到相應的式Ⅲ的酰胺化合物的方法是用六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁在堿如三乙胺存在的條件下就地處理Ⅳ得到苯并三唑-1-氧酯，它再在室溫下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，依次與胺、R1R2N反應得到式Ⅲ的酰胺化合物。
在流程1的反應5中，從式Ⅲ化合物去除R16保護基得到相應的式Ⅱ羧酸。該反應是在對所用的特定R16保護基適宜的條件下進行的。這樣的條件包括(a)R16為低級烷基時的皂化作用，(b)R16為芐基時的氫解作用，(c)R16為叔丁基時用強酸如三氟乙酸或鹽酸進行處理，或(d)R16為烯丙基時，在催化雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)存在的條件下用三丁基氫化錫和乙酸進行處理。
在流程1的反應6中，式Ⅱ羧酸化合物在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑進行處理而轉化為式Ⅰ的異羥肟酸化合物，約15分鐘-約1小時，優(yōu)選約30分鐘后，向該反應混合物中加入羥胺。羥胺優(yōu)選在減如N-甲基嗎啉存在的條件下從鹽型式如鹽酸羥胺就地制成。另一方面，羥基被保護為叔丁基、芐基或烯丙基醚的羥胺或其鹽型式的被護衍生物可在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁和堿如N-甲基嗎啉存在的條件下使用。可通過氫解作用去除羥胺保護基中的芐基保護基，或用強酸如三氟乙酸進行處理以去除叔丁基保護基。烯丙基保護基可通過在催化雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)存在的條件下用三丁基氫化錫和乙酸進行處理而除去。N,O-雙(4-甲氧芐基)羥胺也可用作被保護羥胺衍生物，這時可利用甲磺酸和三氟乙酸的混合物去保護。
在流程2的反應1中，式Ⅵ的芳基磺酰氨基化合物，其中R16為(C1-C6)烷基、芐基或叔丁基，被轉化為相應的式Ⅷ化合物，其中R18為2-丙烯基或3-丁烯基。當R18為2-丙烯基時，該步驟是通過Ⅸ與2-丙烯-1-醇的活性官能衍生物如鹵化物，優(yōu)選碘衍生物反應而完成的；當R18為3-丁烯基時，該步驟是通過Ⅸ與3-丁烯-1-醇的活性官能衍生物如鹵化物，優(yōu)選碘衍生物反應而完成的，這些反應都是在堿如碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉存在下進行的，當R18為2-丙烯基時，優(yōu)選氫化鈉，當R18為3-丁烯基時，優(yōu)選碳酸銫。該反應物在室溫下，在極性溶劑如二甲基酰胺中攪拌約2小時-約48小時，優(yōu)選約18小時。
在流程2的反應2中，式Ⅷ化合物轉化為式Ⅳ的羧酸化合物，其中n為2。R18為2-丙烯基的Ⅷ化合物通過與甲硼烷-二甲硫化物配合物反應后立即在含水乙酸中用三氧化鉻進行氧化而轉化為式Ⅳ化合物，其中n為2。端烯烴氧化裂解為羧酸可通過本領域普通技術人員熟知的各種方法來完成。R18為3-丁烯基的Ⅷ化合物氧化裂解得到式Ⅳ的羧酸化合物的優(yōu)選方法是Ⅷ與高碘酸鈉在存在于四氯化碳、乙腈和水的混合物中的催化量的氯化釕(Ⅲ)存在的條件下進行反應。
按照上述流程1的反應4、5和6中所描述的方法，式Ⅳ化合物，其中n為2，進一步反應得到式Ⅰ的異羥肟酸化合物，其中n為2。
在流程3的反應1中，顯示了式Ⅰ的異羥肟酸化合物，其中n為1而R3和R4均為氫，的合成方法，該方法是從式Ⅹ的亞氨基乙酸或亞氨基乙酸的金屬或銨鹽與芳基磺酸化合物的官能衍生物如芳基磺酰氯，在室溫下，適宜的堿如三乙胺和極性溶劑如四氫呋喃、二噁烷、水或乙腈，優(yōu)選二噁烷和水的混合物中進行反應得到相應的式Ⅺ的二羧酸化合物開始的。
在流程3的反應2中，式Ⅺ的二羧酸化合物脫水得到式Ⅻ的環(huán)酐化合物。二羧酸化合物通過脫水形成環(huán)酐化合物可用多種方式來實現(xiàn)。優(yōu)選的式Ⅺ的二羧酸化合物脫水得到式Ⅻ的環(huán)酐化合物的方法是在約25℃-約80℃，優(yōu)選約60℃下，用過量乙酸酐處理Ⅺ，通過減壓蒸發(fā)去除過量乙酸酐和反應副產物乙酸后，得到式Ⅻ的環(huán)酐化合物。
在流程3的反應3中，式Ⅻ的環(huán)酐化合物在室溫下與胺、NR1R2、或胺的鹽如鹽酸鹽，在堿如三乙胺存在的條件下進行反應得到式Ⅱ的羧酸，其中n為1而R3和R4均為氫。用于該反應的適宜溶劑是不會與起始物反應的那些，包括氯仿、二氯甲烷和二甲基甲酰胺，優(yōu)選二氯甲烷。
按照上述流程1的反應6中所描述的方法，式Ⅱ化合物進一步反應得到式Ⅰ的異羥肟酸化合物，其中n為1而R3和R4均為氫。
在流程4的反應1中，式Ⅳ的羧酸化合物，其中n為2，通過與式(R19O)2CHN(CH3)2，其中R19為(C1-C6)烷基或叔丁基的化合物在惰性溶劑如甲苯中，在約60℃-約100℃，優(yōu)選約100℃下反應約1小時-約3小時，優(yōu)選2小時，從而轉化為相應的式Ⅴ化合物，其中R19為(C1-C6烷基或叔丁基。在流程4的反應2中，式Ⅵ的芳基磺酰氨基化合物，其中n為1、3、4、5或6，而R16為(C1-C6)烷基、芐基、烯丙基或叔丁基，通過與下式醇的活性衍生物如氯、溴或碘衍生物，優(yōu)選溴衍生物反應而轉化為相應的式Ⅷ化合物，其中R19為(C1-C6)烷基或叔丁基 其中R19為(C1-C6)烷基或叔丁基。該反應是在堿如碳酸鉀或氫化鈉，優(yōu)選氫化鈉存在的條件下，在極性溶劑如二甲基甲酰胺中進行的。該反應物在室溫下攪拌約60分鐘-約48小時，優(yōu)選約18小時。選擇式Ⅳ和式Ⅵ化合物的R16保護基時，要使其在R19(C1-C6)烷基或叔丁基存在的情況下可選擇性地去除，且不會損失R19(C1-C6)烷基或叔丁基，因此R16不能與R19相同。在流程4的反應3中，從式Ⅷ化合物去除R16保護基得到相應的式ⅩⅣ的羧酸，其中n為1-6，該反應是在使用特定的R16保護基時不會影響R19(C1-C6)烷基或叔丁基的適宜條件下進行的。這樣的條件包括(a)R16為(C1-C6)烷基，R19為叔丁基時的皂化作用，(b)R16為芐基，R19為叔丁基或(C1-C6)烷基時的氫解作用，(c)R16為叔丁基，R19為(C1-C6)烷基時用強酸如三氟乙酸或鹽酸進行處理，或(d)R16為烯丙基，R19為(C1-C6)烷基或叔丁基時，在催化雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)存在的條件下用氫化三丁基錫和乙酸進行處理。
在流程4的反應4中，式ⅩⅣ羧酸在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和1-羥基苯三唑進行處理而轉化為式ⅩⅤ的異羥肟酸化合物，其中n為1-6，約15分鐘-約1小時，優(yōu)選約30分鐘后，向該反應混合物中加入羥胺。羥胺優(yōu)選在堿如N-甲基嗎啉存在的條件下從鹽型式如鹽酸羥胺就地制成。另一方面，羥基被保護為叔丁基、芐基或烯丙基醚的羥胺或其鹽型式的被護衍生物可在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁和堿如N-甲基嗎啉存在的條件下使用?？赏ㄟ^氫解作用去除羥胺保護基中的芐基保護基，或用強酸如三氟乙酸進行處理以去除叔丁基保護基。烯丙基保護基可通過在催化雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)存在的條件下用三丁基氫化錫和乙酸進行處理而除去。當R19為(C1-C6)烷基時，N,O-雙(4-甲氧芐基)羥胺也可用作被擴羥胺衍生物，這時可利用甲磺酸和三氟乙酸的混合物進行去保護。
在流程4的反應5中，若需要的話，式ⅩⅤ的酰胺可通過(a)R19為低級烷基時的皂化作用，或(b)R19為叔丁基時用強酸如三氟乙酸或鹽酸進行處理而轉化為相應的式ⅩⅥ的羧酸化合物。
本發(fā)明酸性化合物的藥學上可接受的鹽是與堿形成的鹽，即陽離子鹽如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽如銨、三甲基銨、二乙基銨和三-(羥甲基)-甲基銨鹽。
同樣諸如鹽酸、甲磺酸、馬來酸等的無機酸、有機羧酸和有機磺酸的鹽的酸加成鹽也可能提供結構的構成部分，如吡啶基這樣的堿性基團。
通過下述體外分析試驗顯示了式Ⅰ化合物或它們的藥學上可接受的鹽(下文中也稱之為本發(fā)明化合物)對基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)產物的抑制能力，因此論證了它們對以基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子產物為特征的疾病的治療效力。
生物學分析測定人體膠原酶(MMP-1)的抑制按照下述比例用胰蛋白酶激活人體重組體膠原酶10μg胰蛋白酶/100μg膠原酶。將該胰蛋白酶與膠原酶在室溫下培育10分鐘，然后加入5倍量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
在二甲亞砜中配制抑制劑的10mM儲液，然后按照下述過程進行稀釋10mM--->120μM--->12μM--->1.2μM--->0.12μM將每種濃度的25微升儲液一式三份，分別加入96槽顯微熒光板的適宜槽中。添加了酶和底物后抑制劑為終濃度為1∶4稀釋液。陽性對照(有酶，無抑制劑)置于槽D1-D6中，空白對照(無酶，無抑制劑)置于槽D7-D12中。
將膠原酶稀釋到400ng/ml后，將25μL加入顯微熒光板的適宜槽中。試驗中膠原酶的終濃度為100ng/ml。
用二甲亞砜將底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-A1a-Lys(NMA)-NH2)配制成5mM儲液，然后用測試緩沖液稀釋到20μM。向顯微熒光板的每個槽中添加50μL底物使終濃度為10μM，由此開始試驗。
在時間為0時記錄熒光讀數(shù)(360nM激發(fā)，460nm發(fā)射)，以后每隔20分鐘記錄一次。該試驗在室溫下進行3小時。
之后，標繪空白和含有樣品的膠原酶的熒光對時間的比值(這些數(shù)據(jù)是三份樣品的平均檢測值)。選擇能得到良好信號(空白)的時間點和曲線上的線性部分(通常在120分鐘左右)對應的時間點以測定IC50值。0時的值作為每種濃度下每個化合物的空白，并將這些值從120分鐘時的數(shù)據(jù)中扣除。將結果描繪成抑制劑濃度對對照濃度的百分比(僅用膠原酶的熒光×100來分隔抑制劑熒光)。IC50值即為得到對照的50％信號時的抑制劑濃度。
如果報告的IC50值＜0.03μM，則在0.3μM、0.03μM、0.03μM和0.003μM的濃度下檢測抑制劑。明膠酶(MMP-2)的抑制在與人體膠原酶(MMP-1)抑制的相同條件下，利用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)檢測明膠酶活性的抑制。
在4℃下，用1mM APMA(對氨基苯乙酸汞)活化72kD明膠酶15小時并將其稀釋，使其在試驗中的終濃度為100mg/ml。如人體膠原酶(MMP-1)抑制那樣，將抑制劑稀釋到其在試驗中的終濃度為30μM、3nM、0.3μM和0.03μM。每種濃度樣品制備三份。
在時間為0時記錄熒光讀數(shù)(360nm激發(fā)，460nm發(fā)射)，以后每隔20分鐘記錄一次，共進行4小時。
測定每次人體膠原酶(MMP-1)抑制時的IC50值。如果報告的IC50值小于0.03μM，則在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.003μM的終濃度下檢測抑制劑。溶基質素活性(MMP-3)的抑制溶基質素活性的抑制是以Weingarten和Feder描述的改進的分光光度檢測法(Weingarten,H．和Feder,J.，用于脊椎動物膠原酶的分光光度檢測法，分析生物化學147,437-440(1985))為基礎的。硫代peptolide底物〔Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5〕水解得到可在Ellman s試劑存在的條件下被監(jiān)控的硫醇碎片。
以1μL 10mg/ml胰蛋白酶儲液/26μg溶基質素的比例，用胰蛋白酶激活人體重組體原溶基質素prostromelysin。將該胰蛋白酶與溶基質素在37℃下溫育15分鐘，然后加入10μL 10mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑并在37℃下溫育10分鐘以滅活胰蛋白酶活性。
試驗在96槽微升板和總體積250μL測試緩沖液(200mM氯化鈉，50mM MES，和10mM氯化鈣，pH6.0)中進行。用測試緩沖液將活性溶基質素稀釋到25μg/ml。用二甲基甲酰胺將Ellman s試劑(3-羧基-4-氮苯基二硫化物)配制成1M儲液，然后每槽用50μL測試緩沖液稀釋到5mM，得到終濃度為1mM。
用二甲亞砜制備抑制劑的10mM儲液，并用測試緩沖液連續(xù)稀釋以使得向合適的槽中添加50μL該液后得到終濃度3μM、0.3μM、0.003μM和0.0003μM。所有條件下一式三份進行。
用測試緩沖液將肽底物的300mM二甲亞砜儲液稀釋到15mM，通過向每槽中添加50μL得到終濃度為3mM底物，由此開始試驗?？瞻子呻牡孜锖筒缓傅腅llman s試劑構成。用分子設備UVmax板讀數(shù)儀在405nm監(jiān)測產物的形成。
用膠原酶所用的相同方法測定IC50值。MMP-13的抑制用2mM APMA(對氨基苯乙酸汞)在37℃下活化人體重組體MMP-13一個半小時，并用測試緩沖液(50mM Tris,pH7.5,200mM氯化鈉，5mM氯化鈣，20μM氯化鋅，0.02％brij)將其稀釋到400mg/ml。向96槽顯微熒光板的每槽中加入25微升稀釋酶。然后通過以1∶4的比例添加抑制劑和底物將該酶稀釋到終濃度為100mg/ml。
用二甲亞砜制備抑制劑的10mM儲液，然后按照人體膠原酶(MMP-1)抑制中每種抑制劑的稀釋過程用測試緩沖液進行稀釋將每種濃度的25微升樣品一式三份分別加入顯微熒光板。試驗中的終濃度為30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
按照人體膠原酶(MMP-1)抑制中制備底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)，并向每槽中加入50μL以得到最終測試濃度為10μM。在時間為0時記錄熒光讀數(shù)(360nm激發(fā)，450nm發(fā)射)，以后每隔5分鐘記錄一次，共進行1小時。
陽性對照由酶和沒有抑制劑的底物構成，空白僅由底物構成。
按照人體膠原酶(MMP-1)抑制所用的相同方法測定IC50值。如果報告的IC50值小于0.03μM，則在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的終濃度下檢測抑制劑。TNF產物的抑制本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽抑制TNF產物的能力，及因此使它們具有的治療與TNF產物有關的疾病的效力通過下述體外試驗來證明用單步Ficollhypaque操作技術從抗凝血的人血中分離人體單核細胞，這些單核細胞用帶有二價陽離子的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)洗滌三次后，再以2×106/ml的密度懸浮于含有1％BSA的HBSS中。用Abbott CellDyn 3500分析儀測得的不同讀數(shù)表明在這些制品的總細胞中有17-24％的單核細胞。
將180μ細胞懸液等分于96槽板(Costar)的板底。加入本發(fā)明化合物和LPS(終濃度100ng/ml)使終體積為200μL。所有條件下均一式三份進行。在濕潤的CO2培養(yǎng)箱中，37℃下，培育4小時后，除去板并離心(以約250×g的速度離心10分鐘)后，除去上清液，用R&D ELISAKit測定TNFα。
當將這些藥物給予人以抑制基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)產物時，可使用包括口服、非胃腸道和局部給藥在內的多種途徑。一般來說，活性化合物口服或非胃腸道給藥時的劑量為每天約0.1-25mg/kg體重，優(yōu)選約0.3-5mg/kg。然而，根據(jù)所治療患者的不同病情必須對劑量作一些調整。在任何情況下，負責給藥的人應決定各患者的合適劑量。
一般來說，本發(fā)明化合物可以寬范圍的不同單位劑型給藥，本發(fā)明的有療效的化合物在這樣的單位劑型中的濃度為約5.0％-約70％(重量)。
對于口服給藥來說，片劑中可含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，同時還可含有各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些復合硅酸鹽，顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，通常對于片劑非常有用的是濕潤劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。類似型式的固體組合物也可用作明膠膠囊中的填充劑，在這些情況中優(yōu)選的物質還包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當希望以含水懸浮液和/或酏劑口服給藥時，活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料結合在一起，如果需要，還可加入乳化劑和/或懸浮劑，以及象水、乙醇、丙二醇、甘油等稀釋劑和它們的各種組合。
對于非胃腸道給藥(肌注、腹膜注射、皮下注射和靜脈注射)來說，通常制備活性成分的無菌注射液。即可用本發(fā)明治療化合物的芝麻或花生油溶液，也可用其含水丙二醇溶液。如果需要，水溶液應進行適當?shù)恼{整和緩沖，優(yōu)選pH值大于8，首先要將液體稀釋劑變成等滲的。這些水溶液適宜靜脈注射。對于關節(jié)內注射、肌注和皮下注射來說也可用油性溶液。所有這些溶液在無菌條件下的制備易于利用本領域普通技術人員熟知的標準制藥技術來完成。
利用下述實施例可進一步闡明本發(fā)明，但絕不起任何限制作用實施例12-(R)-N-羥基-2-〔(-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺向鹽酸D-纈氨酸芐酯(2.4g,10mmol)和三乙胺(2.5g,3.5mL,25mmol)的水(50mL)和1,4-二噁烷(50mL)溶液中加入4-甲氧苯磺酰氯(2.3g,11mmol)。該混合物在室溫下攪拌1小時，然后真空蒸除大部分溶劑。用乙酸乙酯稀釋后依次用稀鹽酸溶液、水和鹽水洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥后濃縮得到N-(4-甲氧苯磺酰)-D-纈氨酸芐酯，為白色固體，3.6g(97％)；m.p.92-94℃。
將N-(4-甲氧苯磺酰)-D-纈氨酸芐酯(1.50g,4.0mmol)加入氫化鈉(0.1g,4.2mmol)的無水二甲基甲酰胺(20mL)懸浮液中，30分鐘后，加入溴乙酸叔丁酯(0.8mL,4.2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入飽和氯化銨(3mL)溶液終止反應。真空蒸除二甲基甲酰胺。殘余物溶于乙酸乙酯后用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸除乙酸乙酯得到油狀物，利用快速色譜法，用硅膠柱，以15％乙酸乙酯的己烷液洗脫以從該油狀物中分離得到透明油2-(R)-2-〔叔丁氧羰甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(1.92g,98％)。
向2-(R)-2-〔叔丁氧羰甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(1.92g,3.9mmol)的二氯甲烷(28mL)冷(0℃)溶液中加入三氟乙酸(7mL)。所得溶液加熱至室溫并攪拌過夜。真空蒸除二氯甲烷和三氟乙酸后得到2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物，1.70g(100％)。
向2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(573mg,1.32mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中順序加入三乙胺(0.46mL,3.28mmol)、嗎啉(0.127mL,1.46mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(646mg,1.46mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液用0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脫得到2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物，590mg(89％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(590mg,1.17mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％披鈀活性炭(200mg)。該混合物在帕爾搖動器中3大氣壓氫氣下攪拌2小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑后得到白色泡沫狀物2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸，485mg(100％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酸(485mg,1.17mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中順序加入三乙胺(0.52mL,3.71mmol)、O-芐基鹽酸羥胺(205mg,1.28mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(570mg,1.29mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液依次用0.5N鹽酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，用20％己烷的乙酸乙酯液洗脫得到2-(R)-N-芐氧基-2-〔(4-甲氧苯磺?！?2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺，為白色泡沫狀物，510mg(84％)。
向2-(R)-N-芐氧基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺(510mg,0.98mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入5％披鈀活性炭(120mg)。該混合物在帕爾搖動器中2氣壓氫氣下攪拌2小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑后得到2-(R)-N-羥基-2-〔(-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺，為白色固體，418mg(99％)；1H NMR(CDCL3)δ10.3(brs,1H),7.90(brs,1H，重疊)，7.86(d,J=8.gHz,2H，重疊)，6.94(d,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=17.1Hz,1H),4.09(d,J=17.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.80-3.48(m,9H),2.20-1.95(m,1H),0.82(d,J=6.5Hz,3H),0.45(d,J=6.5Hz,3H)；MS(LSIMS):m/z 430(M+H)。
實施例22-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺向N-(4-甲氧苯磺酰)-D-纈氨酸芐酯(2.29,5.83mmol)的干燥二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入碳酸銫(2.3g,7.1mmol)和1-碘-3-丁烯(1.3g,7.1mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后倒入水中。用乙醚萃取兩次，合并后的醚萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物溶于20％乙酸乙酯/己烷；從該混合物中結晶的起始物N-(4-甲氧苯磺酰)-D-纈氨酸芐酯(1.5g)通過過濾回收。濾液真空濃縮，殘余物用硅膠柱層析，以20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到2-(R)-2-〔丁-3-烯基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物，404mg(16％)。
向2-(R)-2-〔丁-3-烯基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(780mg,1.81mmol)和氯化釕(Ⅲ)水合物(10mg,0.048mmol)在乙腈(6mL)、四氯化碳(6mL)和水(8mL)中的混合物中加入高碘酸鈉(1.7g,7.9mmol)。在室溫下攪拌2小時后，該混合物用二氯甲烷稀釋并用硅藻土過濾。分離有機層，用稀鹽酸溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮得到油狀物2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，710mg(87％)。
另外，可用下述高產率方法制備中間產物2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯將N-(4-甲氧苯磺酰)-D-纈氨酸芐酯(18.8g,49.8mmol)加入氫化鈉(1.3g,54mmol)的干燥二甲基甲酰胺(200mL)懸浮液中，1.5小時后，加入烯丙基溴溶液(4.7mL,54mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入飽和氯化銨溶液終止反應。真空蒸除二甲基甲酰胺。殘余物溶于乙醚后用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸除乙醚得到油狀物，利用快速色譜法，用硅膠柱，以10％乙酸乙酯的己烷液洗脫后，再用20％乙酸乙酯的己烷液洗脫，從而從該油狀物中分離得到澄清油2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)丙-2-烯基氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(18.1g,87％)。
向甲硼烷/二硫化物配合物的1M二氯甲烷溶液(1.45mL,2.9mmol)中加入2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)丙-2-烯基氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(3.6g,8.6mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。該溶液在室溫下攪拌4小時，在這段時間內繼續(xù)加入甲硼烷/二硫化物配合物的1M二氯甲烷溶液(2.0mL,4.0mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后逐滴加入機械攪拌的三氧化鉻(5.1g,51.6mole)在乙酸(31mL)和水(3.5mL)中的溶液，同時保持內部溫度在-5℃至10℃之間。該混合物在室溫下攪拌過夜后，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，(硫酸鎂)干燥后濃縮。殘余物用硅膠柱層析并依次用氯仿和2％甲醇的氯仿液洗脫得到油2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(2.42g,63％)。
向2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(710mg,1.58mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中順序加入三乙胺(0.47mL,3.35mmol)、嗎啉(0.15mL,1.72mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(769mg,1.74mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用二氯甲烷稀釋。該溶液用0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。固體殘余物用硅膠柱層析，用20％己烷的乙酸乙酯液洗脫得到2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)〔3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物，725mg(88％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(725mg,1.40mmol)的乙醇(35mL)溶液中加入10％披鈀活性炭(50mg)。該混合物在帕爾搖動器中3大氣壓氫氣下攪拌3小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑后得到白色固體2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸，540mg(90％)。
向2-(R)-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酸(540mg,1.26mmol)和1-羥基苯三唑水合物(205mg,1.33mmol)的無水二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(289mg，1.51mmol)。攪拌30分鐘后，順序加入鹽酸羥胺(350mg,5.04mmol)和三乙胺(1.0mL,7.17mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液依次用水、0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到白色泡沫狀物。將該物質溶于甲苯，過濾并濃縮。殘余物用乙醚研磨得到2-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺，固體，200mg〔36％)；1H NMR(CDCL3):δ 9.35(br s,1H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.83-3.73(m,1H),3.7 0-3.52(m,7H),3.46-3.43(m,2H),3.41-3.29(m,1H),2.92-2.69(m,2H),2.30-2.17(m,1H),O.84(d,J=6.5Hz,3H),O.41(d,J=6.5Hz,3H)；MS(粒子束)m/z 444(M+H),428,383,329；HRMS理論值為C19H30N3O7S(M+H):444.1804，實際測得464.1818。
用實施例2中描述的類似方法，以與下述的胺結合的2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯為起始物，制備實施例3-6的標題化合物。
實施例32-(R)-2-〔(2-芐基氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺與芐胺結合；1H NMR(DMSO-d6):δ10.72(s,1H),8.89(s,1H),8.39(m,1H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.32-7.21(m,5H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),4.21(d,J=5.9Hz,2H),4.02-3.87(m,1H),3.82(s,3H),3.63(d,J=10.8Hz,1H),3.29-3.17(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.06-1.94(m,1H),0.77(d,J=6.6Hz,3H),0.74(d,J=6.5Hz,3H)；MS(LSIMS):m/z 464(M+H)；HRMS理論值為C22H30N3O6S(M+H):464.1855，實際測得464.1832。
實施例42-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(2-〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；骋一?氨基)-3-甲基丁酰胺與3-吡啶基甲胺結合1H NMR(DMSO-d6):δ10.72(s,1H),8.89(s,1H),8.49-8.42(m,3H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),7.63-7.60(m,1H),7.32(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),7.05(d,J=8.9Hz,2H),4.23(d,J=5.8Hz,2H),4.00-3.88(m,1H),3.81(s,3H),3.62(d,J=10.8Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.07-1.94(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)；MS(LSIMS):m/z 465(M+H)。
實施例52-(R)-N-羥基-2-(〔4-甲氧苯磺?！场?-(甲基吡定-3-基甲基氨基甲?；?乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺與3-(N-甲氨基甲基)吡啶結合1H NMR(DMSO-d6):δ10.75(br s,1H),8.92(s,1H),8.52-8.29(m,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1.4H),7.67(d,J=8.8Hz,0.6H),7.62-7.58(m,1H),7.42-7.32(m,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1.4H),7.01(d,J=8.8Hz,0.6H),4.55-4.41(m,2H),3.94-3.82(m,1H),3.81(s,2.1H),3.80(s,0.9H),3.68-3.60(m,1H),3.33-3.19(m,1H),2.90-2.50(m,2H),2.88(s,2.1H,重疊),2.79(s,0.9H),2.05-1.80(m,1H),0.79-0.63(m,6H)；MS(熱噴射)m/z 479(M+H),364。
實施例64-(3-〔(1-(R)-1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯與1-哌嗪羧酸叔丁酯結合1H NMR(DMSO-d6):δ10.77(br s,1H),8.93(s,1H),7.74(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),3.90-3.80(m,1H),3.82(s,3H，重疊)，3.64(d,J=10.8Hz,1H),3.60-3.16(m,9H),2.80-2.71(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.39(s,9H),0.77(d,J=6.5Hz,3H),0.71(d,J=6.5Hz,3H)；MS(熱噴射)m/z 543(M+H),443,382,328。
實施例72-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺鹽酸化物將4-(3-〔(1-(R)-1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯〔實施例6〕(430mg,0.79mmo1)的二氯甲烷(11mL)溶液冷卻至0℃。然后向該溶液中通入氯化氫氣體約0.5分鐘。之后將其加熱至室溫并攪拌1小時以上。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質，殘余物用二氯甲烷洗滌過濾，得到固體2-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺鹽酸化物，375mg(99％)。1H NMR(DMSO-d6):δ10.78(br s,1H),9.16(brs,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(br s,4H),3.38-3.18(m,1H),3.16-3.07(br s,2H),3.07-2.98(br s,2H),2.83-2.73(m,1H),2.65-2.53(m,1H),2.06-1.90(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H)。在δ4.0-3.5之間有一個寬的水峰，它遮蓋了本化合物的某些信號；MS(熱噴射)m/z 443(M+H),382,328。
實施例82-(R)-2-〔(芐基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺向2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例1)(905mg,2.08mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中依次加入三乙胺(0.72ml,5.14mmol)、芐胺(0.25mL,2.29mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(1.01g,2.28mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液用0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，以2∶5∶16的二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷液洗脫得到2-(R)-2-〔(芐基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物，933mg(86％)。
向2-(R)-2-〔(芐基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(933mg,1.17mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％披鈀活性炭(85mg)。該混合物在帕爾搖動器中3氣壓氫氣下攪拌4小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑后得到白色泡沫狀物2-(R)-2-〔(芐基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸，755mg(98％)。
向2-(R)-2-〔(芐基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸(655mg,1.51mmol)和1-羥基苯三唑水合物(224mg,1.46mmol)的無水二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(316mg,1.65mmol)。攪拌30分鐘后，順序加入鹽酸羥胺(416mg,6.0mmol)和N-甲基嗎啉(0.99mL,9.0mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液依次用水、0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到白色泡沫狀物。該物質用硅膠柱層析，以乙酸乙酯洗脫得到2-(R)-2-〔(芐基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺，為白色泡沫狀物，570mg(84％)；1H NMR(DMSO-d6):δ10.7 5(br s,1H),8.90(s,1H),8.47(m,1H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),7.83-7.19(m,5H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),4.37(d,J=11.4Hz,1H),4.28(d,J=5.9Hz,2H),3.89(d,J=11.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.45(d,J=10.3Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),0.73(d,J=6.3Hz,6H)；MS(LSIMS):m/z 450(M+H)。
實施例92-(R)-2-〔(芐甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺向2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例1)(1.05g,2.41mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三乙胺(0.84mL,6.0mmol)、N-芐基甲胺(0.34mL,2.63mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(1.17g,2.69mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液用0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，以35％乙酸乙酯的己烷液洗脫(加少量二氯甲烷以將樣品裝載到柱上)得到2-(R)-2-〔(芐甲基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物，1.14g(88％)。
向2-(R)-2-〔(芐甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(1.14g,2.12mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入10％披鈀活性炭(400mg)。該混合物在帕爾搖動器中3氣壓氫氣下攪拌3小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑后得到白色泡沫狀物2-(R)-2-〔(芐甲基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸，902mg(95％)。
向2-(R)-2-〔(芐甲基氨基甲?；谆?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸(902mg,2.01mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入三乙胺(0.90ml,6.42mmol)、0-烯丙基鹽酸羥胺(242mg,2.21mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(978mg,2.21mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液用0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，以40％己烷的乙酸乙酯液洗脫得到油狀物2-(R)-N-烯丙氧基-2-〔(芐甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酰胺，1.008g(100％)。
向2-(R)-N-烯丙氧基-2-〔(芐甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酰胺(500mg,0.99mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(280mg,0.4mmol)后，再逐滴加入氫化三丁基錫(0.43mL,2.2mmol)。該溶液在室溫下攪拌1小時后，用二氯甲烷稀釋，1N鹽酸溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯后過濾除去固體。濃縮后，濾液用硅膠柱層析，依次用氯仿和2％甲醇的氯仿液洗脫得到白色固體2-(R)-2-〔(芐甲基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺(340mg,74％)。1H NMR(DMSO-d6):δ10.66(br s,1H),8.87(br s,0.6H),8.84(s,0.4H),7.91(d,J=8.9Hz,1.2H),7.78(d,J=8.9Hz,0.8H),7.43-7.21(m,5H),7.05(d,J=8.9Hz,1.2H),7.00(d,J=8.9Hz,0.8H),4.72(d,J=17.7Hz,0.4H),4.70(d,J=17.7Hz,0.6H),4.59-4.42(m,1H),4.25(d,J=17.8Hz,0.6H),4.07(d,J=17.7Hz,0.4H),3.82(s,3H),3.46-3.40(m,1H),2.91(s,1.8H),2.83(s,1.2H),1.92-1.70(m,1H),0.75-0.69(m,6H)；MS(熱噴射)m/z 464(M+H),307,239。
用實施例9中描述的類似方法，以與下述胺結合的2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例1)為起始物，制備實施例10-11的標題化合物。
實施例102-(R)-N-羥基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕-〔(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?甲基〕氨基)3-甲基丁酰胺與4-(2-氨基乙基)嗎啉結合1H NMR(DMSO-d6):δ10.74(br s,1H),8.90(br s,1H),7.84(br s,1H，重疊),7.84(d,J=8.8Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.33(d,J=17.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(d,J=17.5Hz,1H),3.57-3.54(m,4H),3.49(d,J=1 0.2Hz,1H),3.28-3.06(m,2H),2.34-2.30(m,6H),1.9 3-1.77(m,1H),0.77-0.74(m,6H)。
實施例112-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺與吡咯烷結合；1H NMR(CD3OD):δ7.90(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),4.50(d,J=17.6Hz,1H),4.15(d,J=17.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.56-3.39(m,5H),2.07-1.82(m,5H),0.83(d,J=6.6Hz,3H),0.73(d,J=6.6Hz,3H)；MS(熱噴射)m/z 414(M+1)；HRMS理論值為C18H28N3O6S(M+H):414.1699，實際測得414.1703。
實施例122-〔二甲基氨基甲酰基甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺將2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例1)(1.89g,4.34mmol)的亞硫酰氯(25mL)溶液加熱回流1小時。冷卻后蒸除過量亞硫酰氯。將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)后在冰浴上冷卻。向該溶液中緩慢通入二甲胺氣體1小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到油狀物二甲基氨基甲?；谆?4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸芐酯，1.77g(88％)。
向二甲基氨基甲?；谆?4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸芐酯(1.77g,3.83mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入10％披鈀油性炭(644mg)。該混合物在帕爾搖動器中3氣壓氫氣下攪拌1.5小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑后得到白色泡沫狀物二甲基氨基甲?；谆?4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸，142mg(100％)。
向二甲基氨基甲?；谆?4-甲氧苯磺酰)氨基-3-甲基丁酸(1.42g,3.81mmol)和1-羥基苯三唑水合物(687mg,4.48mmol)的無水二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(974mg,5.08mmol)。攪拌30分鐘后，順序加入鹽酸羥胺(1.17g,16.8mmol)和N-甲基嗎啉(2.8mL,25.5mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，所得溶液依次用水、0.5N鹽酸溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到油狀物，將該物質用硅膠柱層析，依次用乙酸乙酯、5％甲醇的氯仿液和10％甲醇的氯仿液進行洗脫得到2-〔二甲基氨基甲?；谆?4-甲氧笨磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺，為白色固體，390mg(26％)；1H NMR(DMSO-d6):δ10.70(br s,1H),8.89(s,1H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),4.62(d,J=17.7Hz,1H),4.14(d,J=17.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.40(d,J=10.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),1.88-1.72(m,1H),0.72(d,J=6.5Hz,6H)；MS(熱噴射):m/z 388(M+1)；HRMS理論值為C16H26N3O6S(M+H):388.1542，實際測得388.1592。
實施例132-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；臣谆?氨基)-3-甲基丁酰胺用實施例12的類似方法，以2-(R)-2-〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例1)為起始物，并經?；葘⑵渑c3-吡啶甲胺結合，從而制得2-R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；臣谆?氨基)-3-甲基丁酰胺。1H NMR(CD3OD):δ8.55-8.53(m,1H),8.43-8.40(m,1H),7.90-7.82(m,1H，重疊)，7.86(d,J=8.9Hz,2H),7.40(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),4.50(d,J=17.5Hz,1H),4.39(d,J=17.5Hz,1H),4.32(d,J=17.7Hz,1H),4.02(d,J=17.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(d,J=1 0.3Hz,1H),2.08-1.93(m,1H),0.85(d,J=6.5Hz,3H),0.70(d,J=6.5Hz,3H)；MS(熱噴射):m/z 451(M+H),336,320。
實施例14N-羥基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺向亞氨基乙酸二鈉鹽一水合物(5.0g,25.6mmol)的二噁烷(50mL)和水(50mL)溶液中順序加入三乙胺(5.3ml,38mmol)和4-甲氧苯磺酰氯(5.8g,28.0mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用二氯甲烷稀釋。該溶液用1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕乙酸，為白色固體，3.83g(49％)。
通過溫和加熱使羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕乙酸(0.5g,1.65mmol)溶于無水乙酸(15mL)。所得溶液在室溫下攪拌過夜。真空蒸除無水乙酸；將殘余物溶于二氯甲烷并加入嗎啉(0.16mL,1.82mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯后。用1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮得到油狀物〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酸，0.33g〔54％)。
向〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酸(0.33g,0.89mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(0.43ml,3.1mmol)、O-芐基鹽酸羥胺(0.15g,0.94mmol)和六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷翁(0.43g,0.97mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。該溶液依次用0.5N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，以乙酸乙酯洗脫得到N-芐氧基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺，為白色固體，0.33g(78％)。
向N-芐氧基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺(0.33g,0.69mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入5％披鈀活性炭(85mg)。該混合物在帕爾搖動器中2氣壓氫氣下攪拌1.5小時。用尼龍(孔徑0.45μm)過濾除去催化劑后蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱層析，以5％甲醇的二氯甲烷液洗脫得到N-甲氧基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基〕乙酰胺，為白色固體，65mg(24％)；1H NMR(CD3OD):δ7.82(d,J=9.0Hz,2H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),4.24(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.68-3.64(m,4H),3.58-3.50(m,4H)；MS(熱噴射):m/z 388(M+1),387(M)；HRMS理論值為C16H22N3O7S(M+H):388.1178，實際測得338.1180。
按照實施例14中描述的類似方法，以〔羧甲基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕乙酸為起始物，用無水乙酸對其進行處理后，使其與下述胺結合，從而制得實施例15-16的標題化合物。
實施例15N-羥基-〔(4-甲氧苯磺酰)(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基〕乙酰胺與吡咯烷結合；1H NMR(DMSO-d6):δ11.26(br s,1H),8.89(s,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),4.09(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,2H),3.45-3.25(m,4H),1.93-1.72(m,4H)；MS(熱噴射):m/z 372(M+1)元素分析理論值為C15H21N3O6S:C,48.51；H,5.70；N,11.31。實際測得C,48.51；H,5.82；N,11.24。
實施例162-〔二甲基氨基甲?；谆?4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基乙酰胺與二甲胺結合；mp:170℃。(dec.)；1H NMR(DMSO-d6):δ10.69(br s,1H),8.88(s,1H),7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),4.19(s,2H),3.85(s,3H),3.73(s,2H),2.94(s,3H),2.84(s,3H)；MS(熱噴射):m/z 346(M+1)元素分析理論值為C13H19N3O6S:C,45.21；H,5.55；N,12.17。實際測得C,44.93；H,5.61；N,12.03。
實施例172-(R)-2-〔(2-氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺向2-(R)-2-〔(2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例2)(900mg,2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入亞硫酰氯(0.16mL,2.2mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌1.5小時后真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)后，向該溶液中通入氨氣0.5分鐘。該溶液在室溫下攪拌過夜然后真空濃縮。殘余物用硅膠進行快速層析，以2％甲醇的氯仿液洗脫得到2-(R)-2-〔( 2-氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酸芐酯，為透明油狀物(275mg,31％)。
向2-(R)-2-〔(2-氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酸芐酯(275mg,0.61mmol)的乙醇溶液(15mL)中加入10％披鈀活性炭(30mg)。該混合物在帕爾搖動器中3氣壓氫氣下攪拌5小時。用硅藻土過濾除去催化劑后蒸發(fā)溶劑得到白色泡沫狀物2-(R)-2-〔(2-氨基甲酰基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酸，211mg(96％)。
向2-(R)-2-〔(2-氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酸(205mg,0.57mmol)和1-羥基苯三唑水合物(85mg,0.55mmol)的無水二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(120mg,0.63mmol)。攪拌30分鐘后，順序加入鹽酸羥胺(158mg,2.3mmo1)和N-甲基嗎啉(0.37mL,3.4mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到油狀物，將該物質用硅膠柱層析，用2％甲醇的氯仿液洗脫得到2-(R)-2-〔(2-氨基甲?；一?(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺，為白色固體，45mg(21％)；1H NMR(DMSO-d6):δ10.74(br s,1H),8.91(br s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.33(br s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.79(brs,1H),3.93-3.82(m,1H，重疊)，3.83(s,3H),3.64(d,J=10.7Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),2.62-2.48(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H),0.79(d,J=6.6Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H)；MS(熱噴射):m/z374(M+H)。
實施例182-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺在80℃下，將N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(1.9mL,7.9mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加到2-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(實施例2)(900mg,2.0mmol)的甲苯溶液中。在80℃加熱2小時后，將該混合物冷卻并濃縮得到琥珀色油，該油用硅膠柱層析，以氯仿洗脫得到油狀物2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯，3.75mg(37％)。
向2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸芐酯(370mg,0.73mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入10％披鈀活性炭(40mg)。該混合物在帕爾搖動器中3氣壓氫氣下攪拌5小時。用硅藻土過濾除去催化劑后蒸發(fā)溶劑得到白色泡沫狀物2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸，30mg(100％)。
向2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-3-甲基丁酸(303mg,0.73mmol)和1-羥基苯三唑水合物(108mg,0.70mmol)的無水二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(153mg,0.80mmol)。攪拌45分鐘后，順序加入鹽酸羥胺(203mg,2.9mmol)和N-甲基嗎啉(0.48mL,4.4mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜后真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，以2％甲醇的氯仿液洗脫后，再以10％乙酸乙酯的己烷液洗脫得到2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺，為白色泡沫狀物，135mg(43％)；1H NMR(DMSO-d6):δ10.77(br s,1H),7.74(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),3.93-3.82(m,1H，重疊),3.83(s,3H),3.64(d,J=10.8Hz,1H),3.26-3.14(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.38(s,9H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H)；MS(熱噴射):m/z 431(M+H),375,314。
實施例192-(R)-2-〔(2-羧乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺在0℃，向2-(R)-2-〔(2-叔丁氧羰乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺(實施例18)(100mg,0.23mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將該混合物加熱至室溫并攪拌過夜。將三氟乙酸和二氯甲烷蒸發(fā)后，殘余物經硅膠柱層析，以5％甲醇的氯仿液進行洗脫。將合適的餾分濃縮后得到2-(R)-2-〔2-羧乙基(4-甲氧苯磺酰)氨基〕-N-羥基-3-甲基丁酰胺，為白色固體，35mg(41％)。1H NMR(DMSO-d6):δ10.79(brs,1H),8.97(br s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),7.09(d,J=8.9Hz,2H),3.95-3.82(m,1H，重疊)，3.84(s,3H),3.66(d,J=10.8Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.5 0-2.40(m,1H),2.07-1.94(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.74(d,J=6.5Hz,3H)；MS(熱噴射):m/z 375(M+H),314。
權利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽 其中n為1-6；X是羥基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)酰基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R5(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5為羥基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C6-C10)芳基亞硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)?；哙鹤踊?、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)、R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞硫?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R8為R11O或R11R12N，其中R11和R12各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或者R1和R2，或者R9和R10，或者R11和R12可以一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、(C1-C6)?；哙夯?、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基哌嗪基，或是選自下列基團的橋式二氮二環(huán)烷基環(huán) 其中r為1,2或3；m為1或2；p為0或1；和Q為氫、(C1-C3)烷基或(C1-C6)?；?；R3和R4各自獨立地為下述基團氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，哌嗪基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞硫酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R13為R20O或R20R21N，R20或R21各自獨立地為下述基團氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14(C1-C6)烷基，其中R14為(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ换蛘逺3和R4，或者R20和R21一起形成(C3-C6)環(huán)烷基，氧雜環(huán)己基，硫代環(huán)己基，2,3-二氫化茚基或1,2,3,4-四氫化萘基環(huán)，或下式基團 其中R15為氫，(C1-C6)?；?，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；?；和Ar為(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳氧基(C5-C9)雜芳基；但條件是當R1或R2之一為CH(R7)COR8，其中R7和R8定義如上時，另一個R1或R2為氫，(C1-C6)烷基，或芐基，并且另一條件是X、R3、R4和Ar中至少一個含有雜環(huán)。
2．按照權利要求1的化合物，其中n為2。
3．按照權利要求1的化合物，其中Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。
4．按照權利要求1,2或3的化合物，其中R3或R4之一不為氫。
5．按照權利要求1的化合物，其中n為1，而R1或R2之一為氫。
6．按照權利要求4的化合物，其中X為氫，Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。
7．按照權利要求4的化合物，其中X為烷氧基，Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基。
8．按照權利要求1的化合物，其中Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，而R3和R4一起構成(C3-C6)環(huán)烷烴基，氧雜環(huán)己烷基，硫代環(huán)己烷基，2,3-二氫化茚基或下式基團 其中R15為(C1-C6)?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；?br> 9．按照權利要求1的化合物，其中n為2,Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1和R2一起形成哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，而R3或R4之一不為氫或R3和R4均不為氫。
10．按照權利要求1的化合物，其中n為2,Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1為氫或(C1-C6)烷基，R2為2-吡啶甲基，3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不為氫或R3和R4均不為氫。
11．按照權利要求1的化合物，其中n為1,Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1為氫，R2為2-吡啶甲基，3-吡啶甲基或4-吡啶甲基，而R3或R4之一不為氫或R3和R4均不為氫。
12．按照權利要求2的化合物，其中Ar為4-甲氧苯基，R1為氫或(C1-C6)烷基，而R2為R5(C2-C6)烷基，其中R5為嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不為氫或R3和R4均不為氫。
13．按照權利要求1的化合物，其中n為1，Ar為4-甲氧苯基或4-苯氧苯基，R1為氫，R2為R5(C2-C6)烷基，其中R5為嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，(C1-C6)?；哙鹤踊?，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，而R3或R4之一不為氫或R3和R4均不為氫。
14．按照權利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(2-〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基〕乙基)氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-(〔4-甲氧苯磺?！场?-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)乙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；4-(3-〔1-(R)-1-羥基氨基甲?；?2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基〕丙酰)哌嗪-1-羧酸，叔丁酯；2-(R)-N-羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)氨基)-3-甲基丁酰胺鹽酸化物；2-(R)-N-羥基-2-(〔4-甲氧苯磺酰〕-〔(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)(〔(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；臣谆?氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-3,3,3-三氟-N-羥基-2-〔(甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕丙酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-苯氧苯磺酰)〔2-(甲基吡啶-4-基甲基氨基甲?；?醚〕氨基)-3-甲基丁酰胺；4-〔4-甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-1-甲基亞哌啶基-4-羥基甲酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R),3-(R)-3,N-二羥基-2-〔(4-甲氧苯磺酰)(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)氨基〕-丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)〔3-(甲基吡啶-3-基甲基氨基甲酰基)丙基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)甲基〕氨基)-3-甲基丁酰胺；2-(R)-2-環(huán)己基-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺酰)-〔3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〕氨基)-乙酰胺；2-(R)-N-羥基-2-〔(甲氧苯磺酰)(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)氨基〕-4-(嗎啉-4-基)丁酰胺。
15．一種用于下列情況的藥物組合物(a)用于下述疾病的治療關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、鞏膜炎及其它以基質金屬蛋白酶活性為特點的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血性休克及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)產物的疾病，或(b)用于包括人在內的哺乳動物的體內基質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子(TNF)產物的抑制，該藥物組合物由在這樣的治療中有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體組成。
16．抑制包括人在內的哺乳動物體內(a)基質金屬蛋白酶，或(b)腫瘤壞死因子(TNF)產物的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽。
17．一種治療包括人在內的哺乳動物的關節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大泡性表皮松解、鞏膜炎及其它以基質金屬蛋白酶活性為特點的疾病、艾滋病、膿毒病、敗血性休克及其它涉及腫瘤壞死因子(TNF)產物的疾病等疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物在對這樣的疾病的治療中有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽。
18．式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法 其中n為1-6；X是羥基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C0-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)?；哙せ?、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R5(C2-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5為羥基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基(piperazino)、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?C6-C10)芳基亞硫?；?C1-C6)烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、(C6-C16)芳基磺酰氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)?；哙鹤踊?C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)、R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基；以及CH(R7)COR8，其中R7是氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C6)雜芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞硫酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基、R9R10NCO(C1-C6)烷基或R9OCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R8為R11O或R11R12N，其中R11和R12各自獨立地為氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或者R1和R2，或者R9和R10，或者R11和R12可以一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、(C1-C6)?；哙夯?、(C1-C6)烷基哌嗪基、(C6-C10)芳基哌嗪基、(C5-C9)雜芳基哌嗪基，或是選自下列基團的橋式二氮二環(huán)烷基環(huán) 其中r為1,2或3；m為1或2；p為0或1；和Q為氫，(C1-C3)烷基或(C1-C6)?；?；R3和R4各自獨立地為下述基團氫，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，哌嗪基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亞硫?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亞硫?；?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R13CO(C1-C6)烷基，其中R13為R20O或R20R21N，R20或R21各自獨立地為下述基團氫，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14(C1-C6)烷基，其中R14為(C1-C6)酰基哌嗪子基，(C6-C10)芳基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基哌嗪子基，(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷子基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)雜芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)酰基哌啶基；或者R3和R4，或者R20和R21一起形成(C3-C6)環(huán)烷基，氧雜環(huán)己基，硫代環(huán)己基，2,3-二氫化茚基或1,2,3,4-四氫化萘基環(huán)，或下式基團 其中R15為氫，(C1-C6)?；?C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺?；缓虯r為(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C5-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)雜芳基，(C1-C6)烷氧基(C5-C9)雜芳基，((C1-C6)烷氧基)2(C5-C9)雜芳基，(C6-C10)芳氧基(C5-C9)雜芳基，(C5-C9)雜芳氧基(C5-C9)雜芳基；但條件是當R1或R2之一為CH(R7)COR8，其中R7和R8定義如上時，另一個R1或R2為氫，(C1-C6)烷基，或芐基；包括讓如下所示的化合物與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，1-羥基苯三唑和羥胺進行反應 其中n、X、R3、R4和Ar如上所定義。并且另一條件是X、R3、R4和Ar中至少一個含有雜環(huán)。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物，其中n、X、R
文檔編號A61P1/02GK1316419SQ0111174
公開日2001年10月10日 申請日期2001年3月23日 優(yōu)先權日1995年3月8日
發(fā)明者R·P·羅賓遜, J·P·里茨 申請人:輝瑞大藥廠