專利名稱：新穎的雄激素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有環(huán)丙烷環(huán)的類固醇化合物領(lǐng)域，該環(huán)包括包括類固醇主鏈的碳原子14和15。更具體地，本發(fā)明涉及具有雄激素活性的這樣的類固醇化合物。
含有上述環(huán)丙烷環(huán)的類固醇已經(jīng)公開于EP 768 316，它屬于雌性避孕和抗子宮內(nèi)膜異位或更年期疾病的激素-治療領(lǐng)域。類固醇描述為具有孕激素活性，例子是14α，15α-亞甲基雌-4，9-二烯-3-酮-17α-醇和3-氧代14β，15β-亞甲基雌-4，9-二烯-17β-基(N-苯基)氨基甲酸酯。不能從此公開的內(nèi)容，衍生出這些孕激素的能力，或任何其它受體活性。
在非-預(yù)公開專利申請(qǐng)PCT/DE99/01795(1999年12月29日公開為WO99/67276)中，已經(jīng)描述了一組14，15-環(huán)丙基類固醇，其中是17β-羥基取代的類固醇。
另一個(gè)非-預(yù)公開專利申請(qǐng)是WO00/53619，其中描述了一組雄激素類固醇，它們具有14β，17α構(gòu)型，即(14β，17α)-17-(羥甲基)類固醇。
本發(fā)明現(xiàn)提供具有上述一般類型的一組新穎類固醇，它具有出人意料的雄激素活性。不同于在現(xiàn)有技術(shù)中公開的孕激素，本發(fā)明的雄激素-包括非常有效的那些-尤其滿足要求，即環(huán)丙烷環(huán)是β-取向的和在碳原子no.17上存在羥甲基，它是α-取向的。因此，本發(fā)明的類固醇含有14β-構(gòu)型，與天然類固醇激素，如睪酮和雌二醇相反，它們具有構(gòu)型14α，17β。
根據(jù)本發(fā)明的類固醇滿足如下的通式I 其中R1是O、(H，H)、(H，OR)、NOR，R為氫、(C1-6)烷基、(C1-6)?；?；R2是氫、或(C1-6)烷基；R3是氫；或R3是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、或(C2-6)炔基，每個(gè)任選地被鹵素取代；R4是氫、(C1-6)烷基、或(C2-6)烯基；R5是(C1-6)烷基；R6是氫、鹵素、或(C1-4)烷基；R7是氫、或(C1-6)烷基；R8是氫、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、或(C1-6)烷基；R9和R10獨(dú)立地是氫；或R9和R10獨(dú)立地是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、或(C2-6)炔基，每個(gè)任選地被(C1-4)烷氧基或鹵素取代；R11是氫、SO3H、(C1-15)?；?；和虛線表示任意的鍵，選自Δ4、Δ5(10)、或Δ11雙鍵、或Δ4.9或Δ4.11二烯烴體系。
本發(fā)明不僅僅涉及滿足通式I的類固醇，也涉及它的藥用鹽或酯、前藥和前體。
通式I中定義使用的術(shù)語(C1-6)烷基表示含有1-6個(gè)碳原子的支化或未支化烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、和己基。同樣，術(shù)語(C1-4)烷基表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基。優(yōu)選的烷基含有1-4個(gè)碳原子，和最優(yōu)選的烷基是甲基和乙基。
術(shù)語(C2-6)烯基表示含有至少一個(gè)雙鍵和2-6個(gè)碳原子的支化或未支化烯基。優(yōu)選的烯基含有2-4個(gè)碳原子，如乙烯基和丙烯基。
術(shù)語(C2-6)炔基表示含有至少一個(gè)三鍵和2-6個(gè)碳原子的支化或未支化炔基。優(yōu)選的炔基含有2-4個(gè)碳原子，如乙炔基和丙炔基。
術(shù)語(C3-6)環(huán)烷基表示含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷烴環(huán)，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。
術(shù)語(C5-6)環(huán)烯基表示含有至少一個(gè)雙鍵和5-6個(gè)碳原子的環(huán)烯烴環(huán)。
術(shù)語(C1-6)烷氧基表示含有1-6個(gè)碳原子的支化或未支化烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。同樣，術(shù)語(C1-4)烷氧基表示含有1-4個(gè)碳原子的支化或未支化烷氧基。優(yōu)選的烷氧基含有1-4個(gè)碳原子，和最優(yōu)選是甲氧基。
術(shù)語(C1-6)?；硎狙苌院?-6個(gè)碳原子羧酸的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、新戊酰基、和己?；?。同樣，術(shù)語(C1-15)?；硎狙苌院?-15個(gè)碳原子羧酸的?；?。同樣包括在(C1-6)?；?C1-15)?；x中的是衍生自二羧酸的酰基，如半-蘋果酰基、半-琥珀?；?戊二?；取?br> 術(shù)語鹵素表示氟、氟、溴、或碘。當(dāng)鹵素是烷基的取代基時(shí)，如在R3，R6，R8，R9和R10中定義的那樣，優(yōu)選是Cl和F，最優(yōu)選是F。
本發(fā)明的14β，15β-亞甲基-17α-甲醇類固醇衍生物具有天然構(gòu)型5α，8β，9α，10β，和13β。在C-17處的構(gòu)型是17α。本發(fā)明的化合物也可含有一個(gè)或多個(gè)另外的手性碳原子。因此，它們可以純非對(duì)映體，或以非對(duì)映體的混合物獲得。用于獲得純非對(duì)映體的方法在本領(lǐng)域是公知的，如結(jié)晶或色譜。
對(duì)于治療用途，通式I化合物的鹽是那些，其中相反離子在制藥上是可接受的。然而，根據(jù)通式I的酸的鹽也可找到用途，例如，在藥用化合物的制備或精制中。所有的鹽，不管是藥用或不是藥用的，都被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的酸的鹽的例子是無機(jī)鹽如鈉鹽、鉀鹽，和衍生自如下有機(jī)堿的鹽如氨，咪唑、乙二胺、三乙胺等。
以下描述的本發(fā)明化合物一般具有出人意料的雄激素活性。雄激素活性可以按各種方式測(cè)量。因此，可以使用來自人體乳腺瘤細(xì)胞(MCF-7細(xì)胞系)的細(xì)胞質(zhì)雄激素受體，體外測(cè)量雄激素的效力；參見Bergink，E.W.等，諾龍和睪酮在體外和體內(nèi)條件下受體結(jié)合性能的比較，《類固醇生化雜志》(J.Steroid Biochem.)22，831-836(1985)。也可以使用由人體雄激素受體轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(培養(yǎng)時(shí)間16h，溫度4℃)，與5α-二氫睪酮的親合力比較[根據(jù)由Bergink，E.W.等人描述的方法，《類固醇生化雜志》(J.Steroid Biochem.)19，1563-1570(1983)]。本發(fā)明化合物的反式激活雄激素活性可以按如下方式測(cè)量如在由人體雄激素受體(hAR)轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO)中，與小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)，和蟲熒光素酶受體基因結(jié)合(培養(yǎng)時(shí)間16h，溫度37℃)，與5α-二氫睪酮的活性比較[根據(jù)由Schoonen，W.G.E.J.等人描述的方法，《分析生物化學(xué)》(Analyt.Biochem.)261，222-224(1998)]。對(duì)于雄激素的體內(nèi)效力測(cè)量，可以使用傳統(tǒng)的Hershberger測(cè)試。在此測(cè)試中，在每天給藥7天之后，在不成熟的閹割大鼠中，測(cè)試化合物的雄激素活性(前列腺重量的增加)和合成代謝活性(肛提肌(MLA)的增加)；參見Hershberger，L.G.等，由改進(jìn)肛提肌方法測(cè)量的19-去甲睪酮和其它類固醇的肌營(yíng)養(yǎng)活性，試驗(yàn)生物和醫(yī)藥協(xié)會(huì)學(xué)報(bào)83，175-180(1953)。此外，可以在成熟閹割大鼠中，根據(jù)如下文獻(xiàn)測(cè)試雄激素化合物對(duì)LH抑制的影響Kumar，N.等，7α-甲基-19-去甲睪酮的生物活性不象睪酮那樣能在雄性生殖道中被放大，內(nèi)分泌學(xué)130，3677-3683(1992)。
優(yōu)選顯示相對(duì)高雄激素活性的那些本發(fā)明化合物。因此，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是滿足以上通式I的那些，其中R1是氧代，虛線表示Δ4雙鍵。更優(yōu)選這樣的化合物，其中R3是7α-甲基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮。
本發(fā)明的雄激素類固醇，尤其可用于雄性避孕和雄性HRT(激素替代治療)。因此，如雄性避孕可包括激素給藥的療法，基中孕激素用于達(dá)到避孕效果和雄激素用于補(bǔ)充導(dǎo)致的睪酮水平的降低。另一個(gè)選擇項(xiàng)是雄性避孕僅采用雄激素進(jìn)行。在部分雄激素缺乏的老年雄性中，雄激素也可用于雄激素補(bǔ)充。除在雄性中使用以外，本發(fā)明的雄激素也可用于雌性，如在絕經(jīng)后婦女中，或在雄激素缺乏兒童中，作為雄激素替代治療。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包括與藥用助劑混合的本發(fā)明的類固醇化合物，藥用助劑是如在如下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中描述的那些Gennaro等，Remmington’s藥物科學(xué)，(第18版，Mack Publishing Company，1990，特別參見8部分藥物制劑和它們的制造)。本發(fā)明類固醇化合物和藥用助劑的混合物可以壓縮成固體劑量單位，如丸劑、片劑，或可以加工成膠囊或栓劑。通過制藥合適的液體，化合物也可以溶液、懸浮液、乳液的形式，用作注射制劑，或作為噴霧劑，如鼻噴霧劑。為制備劑量單位，如片劑，希望使用常規(guī)的添加劑如填料，著色劑，聚合物粘合劑等。一般情況下，可以使用不干擾活性化合物的任何藥用添加劑。本發(fā)明的類固醇化合物也可包括在如下物質(zhì)中植入物、陰道環(huán)、貼劑、凝膠和用于持續(xù)釋放的任何其它制劑。
組合物可以與其一起給予的合適載體包括以合適量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或它們的混合物。
此外，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制造治療雄激素缺乏，如在雄性或雌性HRT(激素替代治療)中的藥物的用途。因此，本發(fā)明也包括在雄性或雌性HRT領(lǐng)域的治療方法，包括以后所述的化合物向患有雄激素缺乏的雄性或雌性的給藥(以合適的藥物劑量形式)。
此外，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制造具有避孕活性藥物(對(duì)于該物質(zhì)，在本領(lǐng)域，也使用術(shù)語“避孕劑”)的用途。因此，本發(fā)明也涉及避孕的醫(yī)療說明，即避孕的方法，包括以下所述化合物向雄性，優(yōu)選人類男性的給藥(以合適的藥物劑量形式)，與孕激素的結(jié)合治療或沒有孕激素的治療。
根據(jù)本發(fā)明的雄激素也可用于雄性避孕用試劑盒。盡管此試劑盒可僅包括一種或多種雄激素，優(yōu)選它包括用于孕激素給藥的裝置和雄激素給藥的裝置。后一種裝置是藥物制劑，包括上述根據(jù)本發(fā)明的化合物，和藥用載體。
本發(fā)明也涉及治療方法，包括向需要雄激素補(bǔ)充的(特別是人類)雄性或雌性給予治療有效量的上述14β，15β-亞甲基-17α-甲醇類固醇衍生物。這種情況不管雄激素補(bǔ)充的需要是否是由于雄性避孕，雄性避孕包括絕育劑，如孕激素的給藥。
此外，本發(fā)明涉及避孕方法，包括以該化合物自身足以產(chǎn)生避孕效果的劑量和療法，向有生育力的雄性，特別是人類，給予上述14β，15β-亞甲基-17α-甲醇類固醇衍生物?；蛘撸杀景l(fā)明提供的避孕方法包括向有生育力的雄性，特別是人類，給予絕育劑，如孕激素，和上述14β，15β-亞甲基-17α-甲醇類固醇衍生物的組合物。
本發(fā)明的化合物可通過一般在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，和特別是在類固醇化學(xué)領(lǐng)域已知的各種方法生產(chǎn)(參見，例如Fride，J.等，類固醇化學(xué)中的有機(jī)反應(yīng)，I和II卷，Van Nostrand Reinhold Company，紐約，1972)。
必要的是向類固醇母核中引入14β，15β-亞甲基和(取代的)17α-(羥甲基)。
用于制備通式I化合物，其中R1是氧代；R2，R7，R8和R11是氫；R3和R4是氫或(C1-6)烷基；R5是甲基；R6，R9和R10具有上述的意義；和虛線表示Δ4雙鍵的常規(guī)起始原料，例如是通式II的化合物，其中R3和R4是氫或(C1-6)烷基；它的合成在文獻(xiàn)中是已知的，或它可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備[參見如US 3407217(1965；R3＝H，R4＝H)，F(xiàn)R 1434172(1966；R3＝CH3，R4＝H)，DE2539300(1976；R3＝H，R4＝CH3)，WO 99/26962(R3＝CH3，R4＝CH3)]
用于本發(fā)明化合物的可能合成途徑使用在WO00/53619中描述的方法，以通式II的化合物轉(zhuǎn)變成通式III的Δ14-化合物開始。合適的卡賓中間體向Δ14雙鍵的加入產(chǎn)生(14β，15β，17β)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇衍生物[Helquist，P.，在全面的有機(jī)合成中，4卷，951頁(yè)，Pergamon Press，Oxford，紐約(1991)；Nair，V.，如上，4卷，999頁(yè)(1991)；Larock，R.C.，全面的有機(jī)變換，VCH Publishers，Inc.，1989，71頁(yè)]。17-羥基的氧化產(chǎn)生(14β，15β)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物[對(duì)于氧化，參見Hudlicky，M.，有機(jī)化學(xué)中的氧化，ACS專論186，華盛頓，1990]，它用作引入17-甲醇鏈段的起始原料。
17-氧代到17-(CH2OH)的轉(zhuǎn)化可以按幾種方式進(jìn)行(a)1Wittig或Peterson反應(yīng)變成17-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物[Maercker，A.，在有機(jī)反應(yīng)14中，270頁(yè)，Wiley，紐約，1965；Ager，D.J.，在有機(jī)反應(yīng)38中，1頁(yè)，Wiley，紐約，1990]；2硼氫化作用，例如使用9-BBN，disimylborane，或thexylborane[參見如Zwerfel，G.等，在有機(jī)反應(yīng)13中，1頁(yè)，Wiley，紐約，1963]，導(dǎo)致(17α)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇衍生物和/或相應(yīng)的17β異構(gòu)體的形成。
(b)1通過與例如碘化三甲基锍/n-BuLi的反應(yīng)，將17-酮轉(zhuǎn)化成(17β)-螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷[Corey，E.J.等，《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)87，1353(1965)]；2(路易斯)酸催化的17β-環(huán)氧乙烷異構(gòu)化變成17α-甲?；鵞Rickborn，B.，在全面的有機(jī)合成中，3卷，733頁(yè)，Pergamon Press，Oxford，紐約(1991)]；317α-甲?；€原成17α-(CH2OH)。
(c)117-酮轉(zhuǎn)化成17-亞甲基化合物；2與如過氧酸，如間氯過苯甲酸的環(huán)氧化，變成(17β)-螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷；3如以上(b)所述中的(路易斯)酸催化的異構(gòu)化變成17α-甲?；?17α-甲?；€原成17α-(CH2OH)。
(d)1如以上(b)和(c)中所述將17-酮轉(zhuǎn)化成17β-環(huán)氧乙烷；2路易斯酸催化還原成17-甲醇類固醇[使用如NaBH3CN/BF3.Et2O，參見Tone，H.等，《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Lett.)28，4569(1987)]。
(e)1通過與甲苯磺?；谆惽杌锏姆磻?yīng)，將17-酮變成17-氰基類固醇的反應(yīng)[TosMIC，參見Bull，J.R.等，《四面體快報(bào)》(Tetrahedron)31，2151(1975)]；2通過氫化二異丁基鋁將氰基還原成甲?；?；317-甲?；€原成17-(CH2OH)。
(f)1與(Ph)3P＝CHOMe的Wittig縮合；2獲得的烯醇醚的水解；317-甲酰基還原成17-(CH2OH)。
(g)1如(b)和(c)中所述將17-酮轉(zhuǎn)化成17β-環(huán)氧乙烷；2消除生成雌-1，3，5(10)，16-四烯-17-甲醇衍生物；3Δ16雙鍵的氫化。
(h)117-酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯醇triflate[參見如Cacchi，S.等，《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Lett.)25，4821(1984)]；2后者的鈀催化烷氧基羰基化變成烷基雌-1，3，5(10)，16-四烯-17-羧酸酯[Cacchi，S.等，《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Lett.)26，1109(1985)]；3后者還原成相應(yīng)的17-甲醇衍生物；4Δ16雙鍵的氫化。
(i)如(h)所述將17-酮轉(zhuǎn)化成烷基雌-1，3，5(10)，16-四烯-17-羧酸酯；2∶1，4-還原，如通過氫化或通過在液氨中的鋰或鈉，變成烷基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧酸酯衍生物；3酯還原成17-(CH2OH)。
這些方法中的一些(如b，c)導(dǎo)致17α-(CH2OH)異構(gòu)體的立體選擇形成。其它方法(如a)可得到混合物，混合物可通過色譜或結(jié)晶分離。
將這樣獲得的(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇衍生物進(jìn)行Birch還原和隨后進(jìn)行水解，以產(chǎn)生本發(fā)明的(14β，15β，17α)-17-(羥甲基)雌-4-烯-3-酮衍生物。
任選地，上述(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛可以與通式R9M的(有機(jī)金屬)化合物反應(yīng)，其中R9具有除氫以外的上述意義，和M是Li、Na、K、MgX、ZnX、CeX2、Si R3或SnR3，以產(chǎn)生17-(CHR9OH)衍生物，它通常是C-20差向異構(gòu)體的混合物?？梢苑蛛x后者，隨后進(jìn)行上述Birch還原和水解，提供本發(fā)明的(14β，15β，17α)-17-(CHR9OH)-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮衍生物，其中R9具有除氫以外的上述意義。
任選地，可以氧化(14β，15β，17α)-17-(CHR9OH)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯，以獲得20-酮，它然后可以與通式R10M的(有機(jī)金屬)化合物反應(yīng)，R10具有除氫以外的上述意義，M具有前述的意義。在該情況下，Birch還原和水解會(huì)提供本發(fā)明的17-(CR9R10OH)衍生物，其中R9和R10具有除氫以外的上述意義。
任選地，可以通過與LiAlH4、NaBH4，或其它還原劑的反應(yīng)，還原20-酮。在該情況下，獲得在C-20處具有反向立體化學(xué)的17-(CHR9OH)衍生物。也可以通過Mitsunobu反應(yīng)[Dodge，J.A.等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.6，1(1996)]，或通過采用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊奶幚?，隨后與氧親核試劑的反應(yīng)[如超氧化鉀，參見Corey，E.J.等，《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Lett.)3183(1975)]進(jìn)行在C-20處的差向異構(gòu)作用。
任選地，可以將(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇衍生物，即在Birch還原之后獲得的產(chǎn)物，氧化成相應(yīng)的17-羧基醛。與上述通式R9M的化合物的反應(yīng)和水解，提供上述的本發(fā)明17-(CHR9OH)衍生物。此反應(yīng)程序允許引入取代基R9，和類似地R10，它不能通過Birch還原而存在。任選地，在氧化和與R9M的反應(yīng)等之前，3-甲氧基-2，5(10)-二烯也可以轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的體系，如3，3-二甲氧基雌-5(10)-烯衍生物或雌-4-烯-3-酮環(huán)狀1，2-乙烷二基(二硫代)乙縮醛衍生物。
可以按如下方式制備通式I的化合物，它在C-3，C-4，C-7.C-11，C-13，C-1’，C-16和C-17處的取代基不是在通式II定義中所述的那些，或R11不是氫的化合物，或在類固醇核中沒有雙鍵，或含有不是Δ4雙鍵的不飽和的化合物可以從其中R1是氧代的通式I化合物，制備本發(fā)明的化合物，其中R1是(H，H)、(H，OR)、NOR，R為H、(C1-5)烷基、或(C1-6)酰基。
從其中R2是氫的通式I化合物獲得其中R2是(C1-6)烷基的化合物。
取代基R3不是氫的化合物可以從如(7α，17β)-7-乙烯基-17-羥基雌-4-烯-3-酮制備，它可通過乙烯基鋰或乙烯基鎂的銅(I)-催化的1，6-加成而制備，變成如(17β)-7-(乙酰氧基)雌-4，6-二烯-3-酮[Syntex，DE1143199(1963)]。使用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行向(7α)-7-乙烯基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的轉(zhuǎn)化，和從7-乙烯基的官能化和/或不飽和側(cè)鏈在C-7處的構(gòu)造，和如上所述進(jìn)行在C-17處引入14β，15β-亞甲基和側(cè)鏈。用于這些操作，和用于生成的雌-2，5(10)-二烯的Birch還原和水解的反應(yīng)步驟的精確順序，由通常在合成策略中的方法指示。
可以從，如(11β)-11-(羥甲基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮環(huán)狀1，2-乙烷二基乙縮醛[van den Broek，A.J.等，類固醇，30，481(1977)]，或3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11，17-二酮環(huán)狀17-(1，2-乙烷二基乙縮醛)[van den Broek，A.J.等，Recl.Trav.Chm.Pays-Bas，94，35(1975)]，獲得取代基R4不是氫或(C1-6)烷基的化合物。
其中R5是，如乙基的化合物可以從，如13-乙基精(ethygon)-4-烯-3，17-二酮制備[Brito，M.等，Synth.Comm.26，623(1996)]。
可以通過(14β，15β)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物在C-16處的烷基化，獲得16-取代的化合物。
如，可以通過烷基(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧酸酯的烷基化，獲得通式I的17β-烷基化的化合物?？梢詮?17β)-螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷，制備通式I的化合物，其中R8是羥基、(C1-6)烷氧基、或鹵素。
從其中R11是氫的通式I的化合物，獲得本發(fā)明的化合物，其中R11是SO3H或(C1-15)?；?。
從其中R1是氧代的Δ4化合物，生產(chǎn)在類固醇核中沒有不飽和的本發(fā)明化合物。
從在Birch還原之后獲得的Δ2.5(10)二烯烴，生產(chǎn)含有Δ5(10)雙鍵，或Δ4.9二烯烴體系的本發(fā)明的化合物。
可以從，如雌-4，11-二烯-3，17-二酮，制備含有Δ11雙鍵的化合物[Broess，A.I.A.等，類固醇57，514(1992)]。
以下參考如下的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮 i)-將(7α，17β)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇[Segaloff，A.等，類固醇22，99(1973)；25.4g]和二碘甲烷(27ml)的干燥二氯甲烷(500ml)溶液冷卻到0℃。在1h內(nèi)加入二乙基鋅在己烷中的溶液(15wt％，300ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物21h。加入冰和將混合物傾入氯化銨的飽和水溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙醚中，將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(6.50g)。
ii)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(6.50g)的丙酮(325ml)溶液冷卻到5℃，采用Jones試劑(8M，11.9ml)處理。在15分鐘之后，在5-10℃下攪拌，加入2-丙醇和過濾混合物。濃縮濾液，加入水和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮，以得到(7α，14β，15β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(6.57g)。該產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iii)-將叔丁醇鉀(6.1g)分部分加入到在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(3.81g)在干燥四氫呋喃(26ml)和干燥二甲亞砜(65ml)的混合物溶液中，混合物包含碘化三甲基锍(8.4g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h，然后傾入氯化銨的水溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮，以獲得(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(3.76g)。該產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iv)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(3.76g)的1，4-二噁烷(113ml)溶液，采用高氯酸的水溶液(70％，1.80ml)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后采用另一部分的高氯酸(0.36ml)處理。將混合物再攪拌2h，然后傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮，以獲得(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(4.11g)。該產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
v)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(3.7g)的干燥四氫呋喃(24ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(1.90g)的四氫呋喃(24ml)冰冷懸浮液中。在1h攪拌之后，通過加入硫酸鈉的飽和水溶液而驟冷反應(yīng)。加入乙酸乙酯，并將混合物通過代卡利特(decalite)過濾。將有機(jī)相和水相分離和采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(1.30g)。
vi)-將在干燥四氫呋喃(27ml)中的以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.30g)加入到鋰(0.82g)在液氨(54ml)的回流溶液中。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌45分鐘，加入叔丁醇(2.7ml)和將混合物攪拌30分鐘。加入乙醇和使氨蒸發(fā)。加入水和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以獲得(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(1.17g)。該產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
vii)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.17g)的丙酮(23ml)溶液采用鹽酸(6M，2ml)處理。在室溫下攪拌1.5h之后，加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.40g)。M.p.137-140℃，[α]D20＝+73.0°(c＝1.00，二噁烷)，1H NMR(CDCl3)δ 5.80(bs，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，1.09(s，3H)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.47(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.28(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).實(shí)施例2(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮 采用草酸(2.38g)的水(40ml)溶液處理(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(實(shí)施例1，步驟vi；7.38g)的甲醇(68ml)和四氫呋喃(48ml)混合物溶液。在室溫下攪拌1h之后，將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮(4.27g)。1H NMR(CDCl3)δ 3.69(m，1H)，3.51(t，1H，J＝9.0Hz)，2.72(bs，2H)，2.46(bs，2H)，1.04(s，3H)，0.69(d，3H，J＝7.1Hz)，0.48(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.1和3.1Hz).
實(shí)施例3(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4，9-二烯-3-酮 將三溴化苯基三甲基銨(1.01g)加入到(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮(實(shí)施例2，0.85g)的干燥吡啶(25ml)溶液中。在室溫下攪拌1.5h之后，將混合物傾入冰-水中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用硫代硫酸鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4，9-二烯-3-酮(0.18g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.68(s，1H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.01(bs，1H)，1.11(s，3H)，0.69(d，3H，J＝7.1Hz)，0.52(dd，1H，J＝8.3和5.5Hz)，0.38(dd，1H，J＝5.5和3.9Hz).
實(shí)施例4(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-4，7-二甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮 i)-在室溫下，將(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(實(shí)施例1，0.40g)的甲醛(在水中37wt.％溶液，0.24ml)，三乙胺(0.288ml)，硫代苯酚(0.276ml)和乙醇(0.721ml)混合物中的溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入氫氧化鉀的水溶液(0.5M)中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用氫氧化鉀的水溶液(0.5M)和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-4-[(苯基硫代)甲基]-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.13g)。
ii)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.13g)的丙酮(4.8ml)溶液采用阮內(nèi)鎳(在乙醇中的懸浮液，0.5ml)處理，和將混合物在回流溫度下加熱45分鐘。過濾混合物和將濾液在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-4，7-二甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.050g)。1H NMR(CDCl3)δ3.69(dt，AB系統(tǒng)的A部分，
1H，J＝10.6和5.1Hz)，3.50(ddd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝10.6，8.3和4.7Hz)，2.76(dd，1H，J＝13.4和3.1Hz)，1.78(t，3H，J＝1.2Hz)，1.08(s，3H)，0.61(d，3H，J＝7.1Hz)，0.47(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
實(shí)施例5(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-17-(羥甲基)-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮 i)-在5分鐘之內(nèi)，將氯三甲基硅烷(19ml)加入到(17α)-17-羥基-19-去甲孕-4，6-二烯-20-炔-3-酮[Syntex S.A.，GB935116(1958)；18.0g]的二氯甲烷(300ml)和吡啶(25ml)的混合物的懸浮液中，冷卻到0℃。在0℃下攪拌2h之后，將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷中；將結(jié)合的有機(jī)相采用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以提供(17α)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]-19-去甲孕-4，6-二烯-20-炔-3-酮(22.3g)。將產(chǎn)物用于以下步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
ii)-將鋰(5.0g)和干燥乙醚(200ml)的混合物冷卻到-30℃。滴加溴乙烷(26.9ml)，其后將獲得的乙基鋰溶液轉(zhuǎn)移到碘化銅(I)(30.6g)的干燥四氫呋喃(140ml)的懸浮液中，冷卻到-30℃。在該溫度下，將獲得的銅酸鹽溶液攪拌45分鐘，和滴加在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(20.0g)的干燥四氫呋喃(160ml)溶液。在-25℃下攪拌45分鐘之后，加入氯三甲基硅烷(20ml)并再繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入氯化銨的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α，17α)-7-乙基-3，17-雙[(三甲基甲硅烷基)氧]-19-去甲孕-3，5-二烯-20-炔(29.5g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iii)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(29.5g)的丙酮(400ml)溶液采用鹽酸(2.3M，20m1)處理。在室溫下攪拌1.5h之后，采用碳酸氫鈉的飽和水溶液中和反應(yīng)混合物。在減壓下除去丙酮和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α，17α)-7-乙基-17-羥基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(19.5g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iv)-將鹽酸(6M，240ml)滴加到代卡利特(240g)的甲醇(1200ml)的懸浮液中。在室溫下攪拌20分鐘之后，將代卡利特通過過濾收集和采用水洗滌直到中性。然后，將它懸浮在水(960ml)中。采用劇烈攪拌，加入硝酸銅(II)三水合物(145g)，隨后仔細(xì)加入碳酸鈉(72.2g)在水(360ml)中的溶液。在攪拌30分鐘之后，將產(chǎn)物通過過濾收集和采用水洗滌直到中性。在80℃，在減壓下將產(chǎn)物干燥，以得到在代卡利特上的碳酸銅(II)(310g)。通過使用Dean-Stark分水器，在除去水條件下，將在iii下獲得的產(chǎn)物(19.5g)和在代卡利特上的碳酸銅(II)(70g)的混合物的甲苯溶液在回流溫度下加熱9h。過濾反應(yīng)混合物，將殘余物采用乙酸乙酯充分洗滌，并將濾液在減壓下濃縮。柱色譜得到(7α)-7-乙基雌-4-烯-3，17-二酮(9.14g)。
v)-在室溫下，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(9.14g)，溴化銅(II)(13.6g)，和溴化鋰(2.64g)的乙腈(285ml)溶液攪拌4h。將反應(yīng)混合物傾入水中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α)-7-乙基-3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(6.54g)。
vi)-在室溫下，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(6.54g)，干燥碳酸鉀(18.6g)，碘甲烷(5.6ml)，和干燥二甲基甲酰胺(22ml)的混合物攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物傾入水中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用水，氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(6.77g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
vii)-將二異丙胺(6.15g)的干燥四氫呋喃(70ml)溶液冷卻到-30℃。滴加n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液，27.5ml)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到-50℃和滴加在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(6.95g)在干燥四氫呋喃(100ml)的溶液。連續(xù)攪拌1小時(shí)。在冷卻到-60℃之后，加入氯三甲基硅烷(11.1ml)。將混合物攪拌20分鐘和然后采用三溴化苯基三甲基銨(10.0g)的干燥吡啶(31ml)的溶液處理。在-60℃下攪拌1h之后，將混合物傾入水中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用碳酸氫鈉的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，16α)-16-溴-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(8.75g)。
viii)-在回流下，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(8.75g)，溴化鋰(12.7g)和碳酸鋰(10.9g)的混合物的干燥二甲基甲酰胺(77ml)溶液加熱3.25h。在冷卻之后，將混合物傾入水中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(4.31g)和(7α，14β)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(1.0g)。
ix)-將硼氫化鈉(0.21g)和氫氧化鈉(0.44g)的甲醇(50ml)溶液滴加到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(4.31g)的二氯甲烷(12ml)和甲醇(20ml)溶液中，冷卻到0℃。將反應(yīng)混合物攪拌1.5h，采用丙酮(4ml)驟冷，然后傾入到氯化銨的飽和溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α，17β)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(4.28g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
x)-按照相似于實(shí)施例1的i下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(24.27g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(12.82g)。
xi)-按照相似于實(shí)施例1的ii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(14.03g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(7.34g)。
xii)-按照相似于實(shí)施例1的iii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(6.80g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亞甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(7.24g)。
xiii)-按照相似于實(shí)施例1的iv下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(7.24g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(8.48g)。
xiv)-按照相似于實(shí)施例1的v下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(8.48g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(1.23g)。
xv)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.23g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(1.19g)。
xvi)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.19g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-17-(羥甲基)-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.40g)。1H NMR(CDCl3)δ 5.82(m，1H)，3.69(dt，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝10.6和5.5Hz)，3.51(ddd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝10.6，7.9和4.7Hz)，1.09(s，3H)，0.79(t，3H，J＝7.5Hz)，0.45(dd，1H，J＝8.3和5.5Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.5和3.5Hz).
ii)-將對(duì)甲苯磺酸(0.41g)加入到在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(9.9g)的乙二醇(13.3ml)和原甲酸三乙酯(23.9ml)的混合物的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。加入另外的對(duì)甲苯磺酸(0.41g)和繼續(xù)攪拌2h。加入水并繼續(xù)攪拌1h。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用碳酸氫鈉的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮環(huán)1，2-乙烷二基乙縮醛和起始原料(10.5g，比例1∶1)。重復(fù)步驟以使起始原料完全轉(zhuǎn)化。將產(chǎn)物(9.8g)用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iii)-將三溴化苯基三甲基銨(8.25g)加入到在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(9.80g)的干燥四氫呋喃(55ml)溶液中。在1h攪拌之后，加入另外的三溴化苯基三甲基銨(4.12g)和再繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)混合物傾入硫代硫酸鈉的飽和水溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α，16α)-16-溴-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮環(huán)1，2-乙烷二基乙縮醛(14.5g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iv)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(14.5g)在干燥二甲亞砜(55ml)中的溶液采用叔丁醇鉀(12.4g)處理和將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h。加入另外的叔丁醇鉀(12.4g)和將反應(yīng)混合物在40℃下再攪拌3h。將混合物傾入氯化銨的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮環(huán)1，2-乙烷二基乙縮醛(6.30g)。
v)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(6.3g)的干燥甲苯(162ml)溶液采用對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(4.21g)處理和在回流下加熱1h。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮環(huán)1，2-乙烷二基乙縮醛(6.5g)。將產(chǎn)物用于以下步驟而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
vi)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(6.5g)的干燥甲苯(251ml)溶液采用對(duì)甲苯磺酸(3.5g)處理和在回流下加熱45分鐘。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(5.9g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
vii)-按照相似于實(shí)施例1的v下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(5.9g)轉(zhuǎn)化成(7α，7β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(4.4g)。
viii)-按照相似于實(shí)施例1的i下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(2.9g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基精-1，3，5(10)，14-三烯-17-醇(1.4g)。
ix)-按照相似于實(shí)施例1的ii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.4g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮(1.4g)。
x)-按照相似于實(shí)施例1的iii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.3g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基螺精-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(1.36g)。
xi)-按照相似于實(shí)施例1的iv下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.36g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(1.35g)。
xii)-按照相似于實(shí)施例1的v下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.35g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(0.80g)。
xiii)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.60g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基精-2，5(10)-二烯-17-甲醇(0.60g)。
xiv)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.60g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基精4-烯-3-酮(0.17g)。1H NMR(CDCl3)δ5.79(bs，1H)，3.73(m，1H)，3.47(m，1H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，0.59(d，3H，J＝7.1Hz)，0.57(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.41(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
ii)-將溴化甲基三苯基鏻(17g)，叔丁醇鉀(4.4g)和干燥甲苯(173ml)的混合物在回流下加熱1h。滴加在以上步驟中獲得酮(5.04g)的干燥甲苯(40ml)溶液和繼續(xù)加熱3h。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾入氯化銨的飽和水溶液。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，16β)-3-甲氧基-7，16-二甲基-17-亞甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯(3.61g)。
iii)-將間氯過苯甲酸(70-75％，2.3g)加入到在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(3.0g)的干燥二氯甲烷(51ml)的溶液中，包含固體碳酸氫鈉(3g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h；分別在1h和2h之后加入另外部分的間氯過苯甲酸(70-75％，0.77g)。將反應(yīng)物傾入亞硫酸鈉的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷中。將結(jié)合的有機(jī)相采用氫氧化鈉的水溶液(10％)和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，以得到(7α，14β，15β，16β，17β)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亞甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(2.85g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
iv)-按照相似于實(shí)施例1的iv下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(2.85g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，16β，17α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(2.99g)。
v)-按照相似于實(shí)施例1的v下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(2.99g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，16β，17α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(0.30g)。
vi)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.30g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，16β，17α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(0.31g)。
vii)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.31g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，16β，17α)-17-(羥甲基)-7，16-二甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.053g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，3.64(m，2H)，1.09(s，3H)，1.01(d，3H，J＝6.7Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.38(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.25(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
實(shí)施例8(7α，14β，15β，17β)-17-羥基-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮 i)-將氫氧化鉀(3.28g)加入到(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(實(shí)施例1，步驟iii；5.00g)的二甲亞砜(147ml)和水(25.3ml)的混合物的溶液中。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過夜和然后傾入氯化銨的水溶液中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17β)-17-(羥甲基)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(1.02g)。
ii)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.02g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-17-(羥甲基)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(1.05g)。
iii)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(1.05g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-17-羥基-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.12g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(bs，1H)，3.63(dd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝10.6和4.7Hz)，3.46(dd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝10.6和5.1Hz)，1.11(s，3H)，1.10(dd，1H，J＝4.7和3.9Hz)，0.61(d，3H，J＝7.1Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.3和4.7Hz).
實(shí)施例9(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17-氟-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(a)和(7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(b) i)-將冷卻到-10℃的，(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(實(shí)施例1，步驟iii；1.75g)的干燥乙醚(43.7)溶液，采用三氟化硼合乙醚(1.75ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后采用碳酸氫鈉的飽和水溶液驟冷。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用碳酸氫鈉的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17β)-17-氟-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(0.36g)。
ii)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.36g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-17-氟-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇和(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇的混合物(0.36g，比例1∶3)。
iii)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.36g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮和(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.32g，比例1∶3)。
iv)-將在以上步驟中獲得的混合物(0.32g)在干燥吡啶(1.50ml)和干燥四氫呋喃(5ml)的混合物中的溶液，包含4-(二甲基氨基)吡啶(0.005g)，采用乙酸酐(0.90ml)處理。將混合物在室溫下攪拌1.5h和然后采用冰-水驟冷，隨后加入碳酸氫鈉的飽和水溶液。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用水，硫酸水溶液(2M)和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17-氟-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.050g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.81(bs，1H)，4.22(dd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝22.8和12.2Hz)，4.12(dd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝22.4和12.2Hz)，2.10(s，3H)，1.17(d，3H，J＝2.8Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz).
v)-將在iv中獲得的產(chǎn)物(0.030g)的甲醇(1ml)溶液，采用氫氧化鈉溶液(0.009g)在甲醇(0.3ml)和水(0.03ml)的混合物中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘并傾入冰-水中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮，以得到(7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.030g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.81(bs，1H)，3.74(ddd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝20.4，12.2和6.6Hz)，3.60(ddd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝22.8，12.2和6.7Hz)，1.15(d，3H，J＝2.8Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-156.08(s).
實(shí)施例10(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17氟-7-甲基-14.15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮 i)-按照在實(shí)施例2下描述的相似步驟，將(7α，14β，15β，17β)-17-氟-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇和(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇的混合物(0.076g，比例1∶3)(實(shí)施例9，步驟ii)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮和(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮(0.060g，比例1∶3)。
ii)-按照相似于實(shí)施例9的iv下描述的步驟，將在i中獲得的產(chǎn)物的混合物(0.060g)?；屯ㄟ^柱色譜分離，以得到(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17氟-7-甲基-14.15-亞甲基雌-5(10)-烯-3-酮(0.008g)。
1H NMR(CDCl3)δ4.25(dd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝23.6和12.2Hz)，4.12(dd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝22.4和12.2Hz)，2.73(bs，2H)，2.09(s，3H)，1.12(d，3H，J＝2.8Hz)，0.69(d，3H，J＝7.1Hz).
實(shí)施例11(7α，14β，15β，17α，20S)-20-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(a)和(7α，14β，15β，17α，20R)-20-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(b) i)-將冷卻到0℃的，(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(實(shí)施例1，步驟iv；2.50g)在干燥四氫呋喃(15.4ml)中的溶液，采用氯化甲基鎂(在四氫呋喃中的1.5M溶液，62ml)處理。在攪拌15分鐘之后，通過加入氯化銨的飽和水溶液而將反應(yīng)混合物驟冷。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中；將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.84g)和(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.23g)。
iia)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.48g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.59g)。
iib)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.23g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.11g)。
iiia)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.59g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α，20S)-20-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(0.33g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.80(m，1H)，3.73(m，1H)，1.20(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.3Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.44(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.26(dd，1H，J＝5.1和3.1Hz).
ii ib)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.11g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α，20R)-20-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(0.060g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.80(m，1H)，3.77(m，1H)，1.22(d，3H，J＝6.7Hz)，1.16(s，3H)，0.63(d，3H，J＝7.1Hz)，0.45(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.23(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
實(shí)施例12(7α，14β，15β，17α)-20-羥基-7，20-二甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮 i)-按照相似于實(shí)施例1的ii下描述的步驟，將(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇和(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇的混合物(實(shí)施例11，步驟i；0.45g，比例1∶1)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-酮(0.55g)。
ii)-按照相似于實(shí)施例11的i下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.55g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7，20-二甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.26g)。
iii)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.14g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7，20-二甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-2，5(10)-三烯-20-醇(0.14g)。
iv)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.14g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-20-羥基-7，20-二甲基-14，15-亞甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(0.050g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.64(d，3H，J＝7.1Hz)，0.42(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.25(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
實(shí)施例13(7α，14β，15β，17α，20S)-17-(1-羥丙基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮 使用在實(shí)施例11中描述的步驟，從(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(實(shí)施例1，步驟iv)，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，3.75(m，1H)，1.2 1(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.9Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.43(m，1H)，0.24(m，1H).
實(shí)施例14(7α，14β，15β，17α)-17-[(乙酰氧基)甲基]-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮 采用乙酸酐(1.06ml)，處理(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(實(shí)施例1，0.20g)在干燥吡啶(1.76ml)和干燥四氫呋喃(8.8ml)的混合物中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后采用水驟冷。在攪拌1h之后，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，和在減壓下濃縮，以得到(7α，14β，15β，17α)-17-[(乙酰氧基)甲基]-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.22g)。1H NMR(CDCl3)δ 5.80(t，1H，J＝2.8Hz)，4.05(dd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝11.0和6.3Hz)，3.95(dd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝11.0和7.1Hz)，2.03(s，3H)，1.08(s，3H)，0.62(d，3H，J＝7.1 Hz)，0.48(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
實(shí)施例15按照相似于實(shí)施例1的v下描述的步驟，和分別使用實(shí)施例1，2和8的化合物，作為起始原料，制備如下產(chǎn)物a)-(3β，7α，14β，15β，17α)-3-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-17-甲醇 1H NMR(CDCl3)δ5.33(bs，1H)，4.21(m，1H)，3.67(m，1H)，3.48(m，1H)，1.05(s，3H)，0.58(d，3H，J＝7.1Hz)，0.45(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.22(dd，1H，J＝5.1和3.1Hz).
b1)-(3β，7α，14β，15β，17α)-3-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-17-甲醇 1H NMR(CDCl3)δ 4.09(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，1.03(s，3H)，0.63(d，3H，J＝7.1Hz)，0.46(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.24(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).b2)-(3α，7α，14β，15β，17α)-3-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-5(10)-烯-17-甲醇 1H NMR(CDCl3)δ 3.82(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，1.03(s，3H)，0.63(d，3H，J＝7.1Hz)，0.46(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.24(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
c1)-(3β，7α，14β，15β，17α)-3，17-二羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-17-甲醇 1H NMR(CDCl3)δ5.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.61(dd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝10.6和4.7Hz)，3.45(dd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝10.6和5.9Hz)，1.09(s，3H)，1.02(dd，1H，J＝4.7和3.5Hz)，0.56(d，3H，J＝7.1Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.3和4.7Hz).
c2)-(3α，7α，14β，15β，17α)-3，17-二羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-17-甲醇 1H NMR(CDCl3)δ 5.51(m，1H)，4.12(m，1H)，3.62(dd，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝10.6和4.7Hz)，3.46(dd，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝10.6和5.9Hz)，1.09(s，3H)，1.03(dd，1H，J＝4.7和3.9Hz)，0.59(d，3H，J＝7.1Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.6和4.7Hz).
實(shí)施例16(7α，14β，15β，17α)-17-羥基-17-(甲氧基甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(參考化合物3) i)-將(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(實(shí)施例1，步驟iii；2.0g)在干燥甲醇(106ml)中的溶液采用甲醇鈉(6.91g)處理和回流過夜。將反應(yīng)混合物傾入冰-水中并中和。將產(chǎn)物萃取入乙醚中，將結(jié)合的有機(jī)相采用碳酸氫鈉的飽和水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜得到(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(0.50g)。
ii)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.50g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(0.69g)。
iii)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.69g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-17-羥基-17(甲氧基甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.15g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，3.42(d，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝8.3Hz)，3.33(s，3H)，3.16(d，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝8.3Hz)，1.11(dd，1H，J＝4.7和3.5Hz)，1.09(s，3H)，0.60(d，3H，J＝7.1Hz)，0.50(dd，1H，J＝8.3和4.7Hz).
實(shí)施例17(7α，14β，15β，17α)-17-(氯甲基)-17-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(參考化合物4) i)-按照相似于實(shí)施例1的vi下描述的步驟，將(7α，14β，15β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(實(shí)施例1，步驟ii；8.0g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(8.0g)。
ii)-按照相似于實(shí)施例1的vii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(8.0g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17α)-17-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(2.51g)。
iii)-按照相似于實(shí)施例1的ii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(2.51g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3，17-二酮(2.23g)。
iv)-將三氟化硼合乙醚(0.27ml)加入到在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(2.23g)，1，2-乙烷二硫醇(0.67ml)，干燥四氫呋喃(10ml)，和干燥甲醇(20ml)的混合物中，冷卻到0℃。在室溫下攪拌2h之后，將反應(yīng)混合物傾入水中。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中，將結(jié)合的有機(jī)相采用含水氫氧化鈉(10％)和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜得到(7α，14β，15β)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3，17-二酮環(huán)3-(1，2-乙烷二基二硫代乙縮醛)(2.68g)。將產(chǎn)物用于以下的步驟，而不進(jìn)行進(jìn)一步的精制。
v)-按照相似于實(shí)施例1的iii下描述的步驟，將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(2.68g)轉(zhuǎn)化成(7α，14β，15β，17β)-3-[(2-巰基乙基)硫代]-7-甲基-14，15-亞甲基螺雌-3，5-二烯[17，2’]環(huán)氧乙烷(2.81g)。
v)-將在以上步驟中獲得的產(chǎn)物(0.50g)在二甲基甲酰胺(7.3ml)中的溶液采用濃鹽酸處理(0.73ml)處理。在室溫下攪拌1h之后，將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中和將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中。將結(jié)合的有機(jī)相采用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。柱色譜提供(7α，14β，15β，17α)-17-(氯甲基)-17-羥基-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮(0.035g)。1H NMR(CDCl3)δ5.81(m，1H)，3.67(d，AB系統(tǒng)的A部分，1H，J＝11.0Hz)，3.58(d，AB系統(tǒng)的B部分，1H，J＝11.0Hz)，1.17(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz)，1.15(s，3H)，0.60(d，3H，J＝6.7Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz).
實(shí)施例18生物效果測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的化合物和四種參考化合物的雄激素活性(步驟已經(jīng)在前面描述過)和根據(jù)以下方案評(píng)價(jià)(-)沒發(fā)現(xiàn)雄激素活性 (+)發(fā)現(xiàn)雄激素活性(++)高的雄激素活性 (+++)優(yōu)異的雄激素活性(n.d.)無數(shù)據(jù)(pro)前藥I.本發(fā)明的化合物
II.參考化合物
權(quán)利要求
1.一種滿足如下通式的化合物 其中R1是O、(H，H)、(H，OR)、NOR，R為氫、(C1-6)烷基、(C1-6)?；?；R2是氫、或(C1-6)烷基；R3是氫；或R3是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、或(C2-6)炔基，每個(gè)任選地被鹵素取代；R4是氫、(C1-6)烷基、或(C2-6)烯基；R5是(C1-6)烷基；R6是氫、鹵素、或(C1-4)烷基；R7是氫、或(C1-6)烷基；R8是氫、羥基、(C1-6)烷氧基、鹵素、或(C1-6)烷基；R9和R10獨(dú)立地是氫；或R9和R10獨(dú)立地是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)環(huán)烷基、(C5-6)環(huán)烯基、或(C2-6)炔基，每個(gè)任選地被(C1-4)烷氧基或鹵素取代；R11是氫、SO3H、(C1-15)?；缓吞摼€表示任選的鍵，選自Δ4、Δ5(10)、或Δ11雙鍵、或Δ4.9或Δ4.11二烯烴體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于取代基R1是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于虛線表示Δ4雙鍵。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其特征在于R4是7α-甲基。
5.化合物(7α，14β，15β，17α)-17-(羥甲基)-7-甲基-14，15-亞甲基雌-4-烯-3-酮。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的化合物用于治療的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)的化合物用于制備具有雄激素活性藥物的用途。
8.一種提供雄性激素避孕的試劑盒，包括絕育劑和雄激素，其特征在于雄激素是根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物。
9.一種治療方法，包括向具有雄激素不足的人給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于人是男性，和雄激素不足是由于在雄性避孕方法期間向該雄性給予絕育劑所致。
全文摘要
公開的本發(fā)明涉及新穎類固醇的出人意料的發(fā)現(xiàn)，該類固醇的特征在于14β，15β－環(huán)丙烷環(huán)和17α羥甲基。發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些類固醇通常具有雄激素活性。它們可用于制備雄性避孕藥劑，以及用于制備治療雄激素不足的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/569GK1402735SQ00816495
公開日2003年3月12日 申請(qǐng)日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月2日
發(fā)明者D·雷森, J·范德羅, R·巴馬伯西, M·E·德古耶 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司