專利名稱：利用快速起效的選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑來治療性功能障礙的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過在性欲活動前不久需要時給予治療有效量快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽預防、治療或控制哺乳動物性功能障礙，特別是男性早泄的方法。
正常的勃起是陰莖協(xié)調(diào)性血管性事件的結(jié)果，它通常通過神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)并且包括陰莖及其供給動脈血管的血管舒張和平滑肌松馳。動脈流入引起海綿體物質(zhì)的膨大。靜脈流出因所述膨大受限制，可能導致陰莖持續(xù)高的血壓，這通常足以引起陰莖堅硬。勃起也可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)由性想法或性幻想引起，并且通常由反射機理局部加強。女性陰蒂勃起機理基本上是類似的，然而，男性射精典型地是隨著性欲高潮發(fā)生的。
然而，早泄是一種最普通的性抱怨。估計它影響高達30-40％的男性，即大約三千六百萬美國男性(Derogatis，L.R.Med.AspectsHum.Sexuality，141168-76(1980)；Frank E.等人，Engl.J.Med.，299111-115(1978)；Schein，M.等人，F(xiàn)am.Pract.Res.L.，7(3)122-134(1988))。早泄是指在插入前、插入時或插入后不久用最小的性刺激引起的并且是在人希望它發(fā)生前持續(xù)或經(jīng)常發(fā)生的射精。在希望發(fā)生前發(fā)生的射精常常是令人沮喪的并且可能導致其它性功能障礙，包括勃起困難、女性無性高潮、性要求低和性厭惡(Rust J.等人，Br.J.Psychiat.，152629-631(1988))。行為治療如Semans的暫停策略，the Masters和Johnson的暫停-壓擠技術或the Kaplan的停止-開始方法被認為是治療早泄的金本位(Seftel，A.D.，Altohob，S.E.，“Premature Ejaculation”，Diagnosis andManagement of Male Sexual Dysfunction，Edited by J.J.Mulcahy，New York，NY，lgaku-Shoin，(1997)Chapter 11，pages 196-203)。盡管這些技術是無害的，通常也是無痛的，并且成功率為60-95％(Seftel Hawton，K.等人，Behav.Res.Ther.，24377(1986))，但它們要求配偶合作并且改善是短暫的(Bancroft，J.和Coles，L.，Brit.Med.J.，11575(1976)和De Amicus，L.A.等人，Arch.Sex.Behav.，14467(1985))。
早泄幾乎沒有身體的原因，然而，可能涉及前列腺炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。治療可涉及某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林(Merk Manual of Medical Information at 421-422，Home Edition，Merk Research Laboratories(1997))；也參見美國專利5,597,826(舍曲林)，5,276,042(帕羅西汀)和5,151,448(氟西汀)。盡管射精潛伏期受生理和/或認識機理的影響，但也涉及軀體因素(Althof，S.E.，Psychiatr.Clin.N.Amer.，18(1)85-94(1995)；Rowland，D.L.等人，J.Sex.Marital.Ther.，19189(1993))。射精在一定程度上是由感覺輸入陰莖刺激的中樞反射介導的，并且以平滑肌和紋狀肌收縮結(jié)束，這引起遺精和射精。Segraves假設，增加5-羥色胺能的(serotoinergic)激活作用可能與性高潮抑制作用有關(Arch.Gen.Psychiatry.，46275-284(1989))并且報道，射精可能是由α1-受體激活作用介導的，大概在外周用膽堿能纖維發(fā)揮調(diào)制作用。射精中所涉及的5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)可能存在于腦或脊髓中。
已報道幾種治療精神病的藥物具有抑制射精的副作用。因此研究利用三環(huán)類抗抑郁藥或某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的口服藥物療法治療早泄來代替行為治療(例如，參見Merk Manual of MedicalInformation at 421-422，Home Edition，Merk ResearchLaboratories(1997))。公開標簽和對照研究報道，這些化合物有效地增加早泄患者在陰道內(nèi)射精的潛伏期，同時避免產(chǎn)生副作用。
例如，美國專利5,672,612中公開了用作早泄治療劑的無定形帕羅西汀鹽酸鹽-乙醇組合物。該參考中也報道，典型地與抗抑郁藥有關的性功能障礙，包括延遲的和完全消除的射精已經(jīng)成為許多病例報道、研究和文章的主題。例如，Depression，2233-240(1994/1995)；J.Clin.Psychiatry，54209-212(1993)；J.Clin.Psychopharmacol.，376-79(1983)。盡管其他抗焦慮藥如氯氮(LIBRIUM)和地西泮(VALIUM)不適合治療早泄，但SSRI抗抑郁藥似乎是早泄病人特別是心理學治療失敗病例安全的治療選擇。也參見Clin.Neuropharmacology，20(5)466-471(1997)(用氟西汀治療早泄)和Clin.Neuropharmacology，20(3)210-214(用米安色林治療由SSRIs介導的性功能障礙)。
美國專利5,151,448中公開了長期給予，優(yōu)選通過口服給予大約5mg-80mg/天，優(yōu)選大約10mg/天的氟西汀來治療早泄。給予組合物的時間周期至少大約3個月，優(yōu)選至少大約6個月。在某些情況下，只要病人保持性欲活動，就長期給予氟西汀。
美國專利5,276,042中公開了長期給予，優(yōu)選通過口服給予大約3mg-30mg/天，優(yōu)選大約20mg/天的帕羅西汀來治療早泄。給予組合物的時間周期至少大約3個月，優(yōu)選至少大約6個月。在某些情況下，只要病人保持性欲活動，就長期給予帕羅西汀。
美國治療5,597,826中公開了給予舍曲林和5-羥色胺1(5-HT1)受體激動劑或拮抗劑并利用所述組合物來治療或預防選自系列病癥的疾病，包括性功能障礙如早泄。文獻中公開，這些組合物應該每天給藥，例如，每天1-4次。
McMahon報道，在對照隨機單盲交叉試驗中，37名可能患有早泄的男性用50mg口服舍曲林和空白進行治療。29名患者長期進行公開標簽治療，結(jié)果射精潛伏期增加超過活性藥治療前水平。McMahon，J.Urology，159(6)1935-1938(1998)。McMahon得出結(jié)論，口服治療早泄1-2周后，舍曲林似乎是有效的并且耐受性好，長期治療幾個月后，幾名患者保持所述控制作用。
美國專利5,770,606和5,624,677中公開了患者可識別并且可通過舌下給予阿樸嗎啡劑型以便保持血漿濃度不超過大約5.5ng/ml(基本上沒有不需要的副作用)來治療的精神性陽萎或勃起機能障礙。
已報道，某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對于許多適應癥來說是有效的。例如，美國專利5,135,947中公開了1-苯基-3-奈氧基丙胺和利用該化合物來治療與哺乳動物5-羥色胺神經(jīng)傳遞降低有關的各種病癥，包括肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、記憶喪失、焦慮、吸煙等的方法。
上述參考主要涉及長期給予治療劑來治療早泄，但沒有基于需要討論給藥。如上所述，治療早泄可涉及給予某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀或舍曲林來延遲射精。該種藥物通過增加體內(nèi)5-羥色胺的量起作用并且可以每天給藥(Merk Manual ofMedical Information at 421-422，Home Edition，Merk ResearchLaboratories(1997))。
Paick等人最近報道，他們調(diào)查研究了長期給予和在性交當天需要時給予舍曲林自我治療的情況。Paick，J.S.等人，J.Urology，159(S5)241(June，1998)。該研究用24名男性進行6周，并且作者報道，在早泄治療中，給予50mg劑量2周，然后需要時，在5p.m.用50mg或100mg舍曲林自我治療。作者得出結(jié)論，在性功能障礙治療中，所述治療可能與自我注射治療一樣有吸引力。
McMahon和Touma，J.Urol.，161，1826-1839(1999)對26名早泄患者進行研究，結(jié)果顯示，在性交前3-4小時prn給予20mg帕羅西汀片導致在帕羅西汀治療后第2周-第4周，射精潛伏期具有統(tǒng)計學顯著性增加，但在第1周沒有，表明需要1-2周“初始化劑量”的帕羅西汀。僅在prn帕羅西汀治療后3周，性交頻率顯著性增加。
在隨后的文章中，McMahon和Touma，International J.Impotence Research，11，241-246(1999)指出，20mg prn帕羅西汀僅使42％患者的射精潛伏期改善并且報道僅在治療后4周，射精增加具有統(tǒng)計學顯著性，再次表明需要“初始化劑量”的帕羅西汀。另外，37％最初顯示連續(xù)給予氟西汀改善射精潛伏期的患者在接下來轉(zhuǎn)換為prn給藥后失去作用。類似地，Salern等人，J.Urol.，163(S4)，197(2000)指出，100％最初顯示連續(xù)給予氟西汀改善射精潛伏期的患者在接下來轉(zhuǎn)換為prn給藥后失去作用。
早泄的適宜治療不僅包括抑制早射精，而且確?；颊呖刂粕渚珪r間的能力增加。治療早泄有效的選擇典型地也要求每天給藥以便保持適宜的血漿濃度。每天或長期給予常規(guī)的SSRIs和相關化合物進行所述治療可導致期望高劑量或連續(xù)給予所述化合物的不良作用。另外，長期或每天給予常規(guī)的SSRIs是令患者煩惱的要求。而且，與所給予常規(guī)SSRIs有關的從給藥到可以開始性欲活動的潛伏期是患者必須涉及的另一障礙。最后，因為沒有從單次或第一次給藥中體驗到好處，所以給藥也是令人煩惱的。因此，理想的是發(fā)現(xiàn)一種治療性功能障礙，特別是提供一種增加控制射精時間能力的化合物和方法。尤其，理想的是獲得預防、治療或控制性功能障礙有效的治療作用，同時減少或避免與本發(fā)明治療性功能障礙給藥方案有關的不良作用。尤其，理想的是當在性欲活動前0-4小時需要時給予藥物治療后，在合理而可行的時間范圍內(nèi)一致地獲得最大治療效應，以便讓患者的藥物治療與單次或第一次給藥后性交的時間協(xié)調(diào)一致。
本發(fā)明包括用作需要時給藥，也稱作必要時給藥(本文稱作“prn給藥”)來預防、治療和控制性功能障礙的方法和化合物。不希望受理論的束縛，相信，這些方法和化合物通過完成至少下列一項內(nèi)容來提供治療增加哺乳動物單胺的作用，增加哺乳動物的5-羥色胺或者抑制或避免5-羥色胺再攝取到哺乳動物的神經(jīng)末端。prn給藥減少和/或避免長期使用治療劑治療可能出現(xiàn)的不良作用。因此，本發(fā)明預防、治療或控制性功能障礙的方法包括在患者預期性欲活動前大約0-12小時給予需要治療的患者治療有效量的活性劑。優(yōu)選地，在患者預期性欲活動前大約0-10小時，更優(yōu)選在患者預期性欲活動前大約0-8小時，最優(yōu)選在患者預期性欲活動前大約0-4小時給予需要治療的患者治療有效量的活性劑。另外，可在患者預期性欲活動前立即給予需要治療的患者治療有效量的活性劑。因此，本發(fā)明解除了在預期性欲活動前長期或每天給予活性劑的需要。
典型地，所述患者為哺乳動物，如狗、馬、大鼠、小鼠或人，而且尤其所述患者為人。在優(yōu)選的具體實例中，人是指患有性功能障礙如早泄或處于該危險中的男性。
本發(fā)明的一個具體實施方案為治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的方法，該方法包括需要時給予所述哺乳動物治療有效量快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑?？焖倨鹦У倪x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的實例為達泊西汀或其可藥用鹽。本文所使用的術語“達泊西汀”是指下式化合物 也稱作(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺或(S)-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基-苯甲胺。本領域普通技術人員可以理解，本發(fā)明方法包括給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如達泊西汀游離堿或其可藥用鹽，如HCl鹽。
優(yōu)選地，所述具體實施方案包括利用包含達泊西汀或其可藥用鹽的一單位劑型來治療、預防和/或控制所述病癥。達泊西汀或其可藥用鹽與其它治療劑如常規(guī)的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(本文所使用的術語“SSRI”是指選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)聯(lián)合給予的方法也用于治療、預防或控制性功能障礙，如早泄。本發(fā)明包括利用達泊西汀來治療、預防和/或控制性功能障礙及其癥狀。優(yōu)選地，本發(fā)明包括利用包含達泊西汀或其可藥用鹽的一單位劑型來治療、預防和/或控制所述病癥。然而，應該承認，也可以通過分別給予本發(fā)明組合物和其它治療劑如另一SSRI的聯(lián)合治療。相信，本文所描述的方法和組合物提供比先前技術的方法和組合物包括帕羅西汀、氟西汀、文拉法辛、氟伏沙明或舍曲林(不包括達泊西汀或其可藥用鹽)優(yōu)越的或改善的治療。
本發(fā)明進一步提供治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的方法，該方法包括在需要時給予所述哺乳動物治療有效量快速起效的選擇性再攝取抑制劑。
本發(fā)明通過給予參與性欲活動的患者治療有效量快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，提供時間彈性的改善并因此表示給藥時間表的改善。
本發(fā)明也通過prn給予達泊西汀提供超過prn給予或連續(xù)給予非快速起效的SSRI如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林的意想不到的好處，其中，prn給予達泊西汀對射精潛伏期的改善可在第一次給藥或單次給藥后出現(xiàn)。
本發(fā)明也顯示prn給予SSRI，優(yōu)選達泊西汀來治療所有PE患者的能力改善，其中，所述患者包括那些認為自己嚴重(參見表13a和13b)或中度(參見表14a和14b)的患者和基礎射精潛伏期低于1分鐘(參見表10a和10b)或低于2分鐘(參見表11a和11b)的患者。達泊西汀也增加基礎潛伏期大于或等于1分鐘(參見表16a和16b)或大于或等于2分鐘(參見表15a和15b)的患者的射精潛伏期。后面的數(shù)據(jù)表明給予快速起效的SSRI能對現(xiàn)在尚未患有早泄，但仍希望延長射精時間的男性有好處。
本發(fā)明也提供其它好處，當每天給藥時，因藥物的半衰期短，給予治療有效量快速起效的SSRI不會引起藥物蓄積。具有短半衰期的快速起效SSRI的實例為達泊西汀。


圖1顯示每天服用40mg達泊西汀的20名志愿者在第14天給藥后的0時快速起效到達血漿峰濃度，然后快速代謝(即半衰期短)。
圖2描述的是給予空白、20mg達泊西汀和40mg達泊西汀后射精潛伏期改變(以分鐘表示)-時間圖。
本發(fā)明描述的是對現(xiàn)有的與性功能障礙治療技術有關的整個治療的改善。
另一方面，本發(fā)明提供利用需要時快速起效的5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑或其可藥用鹽來生產(chǎn)治療或控制性功能障礙的藥物。
另一方面，本發(fā)明提供利用需要時快速起效的5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑或其可藥用鹽來治療或控制性功能障礙。
本發(fā)明進一步提供一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括包裝材料和包含在所述包裝材料中的藥品，其中所述藥品是治療男人早泄有效的，所述包裝材料包含標簽，標簽中注明所述藥品可用于治療男人早泄，并且其中所述藥品包含快速起效的選擇性5-羥色胺抑制劑或其可藥用鹽。
本發(fā)明包括預防、治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的方法，該方法包括需要時給予治療有效量快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽。例如，給予哺乳動物快速起效的選擇性5-羥色胺抑制劑來增加單胺的作用，增加或促進5-羥色胺的作用和/或抑制或避免5-羥色胺再攝取到神經(jīng)末端。尤其，本發(fā)明包括需要時給予需要治療的人治療有效量快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽來預防、治療或控制性功能障礙的化合物和方法。適宜的本發(fā)明快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為達泊西汀。下文更詳細地討論本發(fā)明。為討論方便，本文使用達泊西汀的特定實例來舉例說明本發(fā)明快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的應用。本發(fā)明也包括為短效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明包括達泊西汀的應用，特別是(a)、(±)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺或其可藥用鹽；(b)、(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺(達泊西汀)或其可藥用鹽；和(c)、(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺或其可藥用鹽，及其任何活性代謝物。尤其，所述活性代謝物包括但不限制于一去甲基達泊西汀和二去甲基達泊西汀。典型地，所給予的化合物僅包括這些變型中的一種，但可包括一種以上變量。
本文所使用的術語“Me”、“Et”、“Pr”、“EtOAc”、“THF”和“DMF”分別是指甲基、乙基、丙基、乙酸乙酯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
本文所使用的術語“性欲活動”是指患者期望避免性功能障礙如早泄的活動包括性喚醒。性欲活動的實例為交流、手淫、性交等。優(yōu)選性交。
本文所使用的術語“性喚醒”是指性器官充血。性器官的實例為陰莖和陰蒂。
本文所使用的術語“充血”是指性器官血流增加。
本文所使用的術語“交流”是指涉及至少一個人生殖器的個體之間的物理性刺激如插入。
本文所使用的術語“插入”是指陰莖向孔口的插入或插入期。孔口的實例為陰道。
本文所使用的術語“快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑”是指一貫具有Tmax小于大約4小時藥動學參數(shù)的藥物。在另一具體實施方案中，“快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑”是指一貫具有Tmax小于大約3小時或小于大約2小時藥動學參數(shù)的藥物。達泊西汀為快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的實例。
本文所使用的術語“短效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑”是指一貫具有T1/2小于大約20小時藥動學參數(shù)的藥物。在另一具體實施方案中，“短效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑”是指一貫具有T1/2小于大約13小時或小于大約7小時藥動學參數(shù)的藥物。
本文所使用的術語“外消旋的”是指化合物的(R)和(S)對映體混合物，其中，(R)和(S)對映體以大約1∶1的比例存在。
本文所使用的術語“基本上不含其(R)立體異構體”是指，例如所述化合物包含相對其(R)立體異構體顯著大比例的達泊西汀。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案中，所述化合物包含至少大約90％(重量比)的達泊西汀和其大約10％(重量比)或更少量的(R)立體異構體。在本發(fā)明更優(yōu)選的具體實施方案中，本文所使用的術語“基本上不含其(R)立體異構體”是指，所述化合物包含至少大約95％(重量比)的達泊西汀和其大約5％(重量比)或更少量的(R)立體異構體。在本發(fā)明最優(yōu)選的具體實施方案中，本文所使用的術語“基本上不含其(R)立體異構體”是指，所述化合物包含至少大約99％(重量比)的達泊西汀和其大約1％(重量比)或更少量的(R)立體異構體。在特別優(yōu)選的具體實施方案中，本文所使用的術語“基本上不含其(R)立體異構體”是指，所述化合物包含幾乎100％(重量比)的達泊西汀。
本文所使用的術語“基本上不合其(S)立體異構體”是指，例如所述化合物包含相對其(S)立體異構體顯著大比例的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實施方案中，所述化合物包含至少大約90％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺和其大約10％(重量比)或更少量的(S)立體異構體。在本發(fā)明更優(yōu)選的具體實施方案中，本文所使用的術語“基本上不含其(S)立體異構體”是指，所述化合物包含至少大約95％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺和其大約5％(重量比)或更少量的(S)立體異構體。在本發(fā)明最優(yōu)選的具體實施方案中，本文所使用的術語“基本上不含其(S)立體異構體”是指，所述化合物包含至少大約99％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺和其大約1％(重量比)或更少量的(S)立體異構體。在特別優(yōu)選的具體實施方案中，本文所使用的術語“基本上不含其(S)立體異構體”是指，所述化合物包含幾乎100％(重量比)的(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺。
達泊西汀及其可藥用鹽可以通過本領域普通技術人員公知的方法很容易地制備。例如，參見1992年8月4日頒布的美國專利5,135,947，將所述公開引入本文供參考。另外，各種有用的達泊西汀中間體的制備參見1994年3月8日頒布的美國專利5,292,962，將所述公開引入本文供參考。
在本發(fā)明一個具體實施方案中，可將快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑與能夠增加或促進哺乳動物單胺或5-羥色胺作用的化合物一起給予動物，適用于本發(fā)明方法和化合物。優(yōu)選的增加單胺的化合物包括但不限制于阿米替林(ELAVILTM和VANATRIPTM)、阿米替林和利眠寧(LIMBITROLTM)、阿米替林和奮乃靜(ETRAFONTM和TRIAVILTM)、阿莫沙平(ASENDINTM)、氯米帕明(ANAFRANILTM)、西酞普蘭(CELEXATM)、達泊西汀、地西帕明(NORPRAMINTM和PERTOFRANETM)、多噻平(ADAPINTM、SINEQUANTM、XEPINTM和Z0NALONTM)、度洛西汀、氟西汀(PROZACTM)、氟伏沙明(LUVOXTM)、米帕明(JANIMINETM、TOFRANILTM和TOFRANIL-PMTM)、異卡波肼(MARPLANTM)、米氮平(REMERONTM)、去甲替林(PAMELORTM)、帕羅西汀(PAXILTM)、苯乙肼(NARDILTM)、普羅替林(VIVACTILTM)、refazodone(SERZONETM)、司來吉蘭(ALZENETM、CARBEX、DEPRENYLTM和ELDEPRYLTM)、含曲林(ZOLOFTTM)、反苯環(huán)丙胺(PARNATETM)、曲唑酮(DESYRELTM)、曲米帕明(SURMONTILTM)和文拉法辛(EFFEXORTM)。
也應該承認，在本文所有具體實施方案中，也期望通過分別給予本發(fā)明化合物和其它治療劑，如一種或多種另外不同的輔助性性功能障礙藥物(如育亨賓)聯(lián)合治療。
以上列舉的各種具有商品名的化合物通?？赏ㄟ^商業(yè)渠道獲得。其余化合物可以很容易地由制藥領域普通技術人員制備或獲得。例如，本領域一名普通技術人員按照美國專利5,135,947中的技術，能夠很容易地合成在本發(fā)明化合物和方法中使用的達泊西汀或其可藥用鹽及其代謝物或光學純立體異構體或其鹽。也參見W.J.Wheeler等人，“A Chiral Synthesis of Dapoxetin Hydrochloride，a SerotoninRe-uptake Inhibitor，and its14C Isotopomer，”J.LabeledCompounds Radiopharmaceuticals，31(4)305-315(1992)。
本文所使用的術語“組合物”、“活性劑”和“化合物”各包括(a)、增加單胺作用的成分；(b)、增加哺乳動物5-羥色胺的成分；(c)、抑制或避免5-羥色胺再攝取進入神經(jīng)末端的成分；和(d)、5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑；或其可藥用鹽。術語“組合物”、“活性劑”和“化合物”也包括上述化合物的任何光學純異構體或其可藥用鹽，以及任何活性代謝物或其可藥用鹽。
本文所使用的術語“其它治療劑”是指除本發(fā)明化合物外可用于預防、治療或控制需要治療的患者性功能障礙的化合物。例如，除本發(fā)明所討論的化合物外，育亨賓或一氧化氮可用于勃起機能障礙的治療。其它適宜的治療劑包括但不限制于類花生酸如前列地爾和磷酸二酯酶抑制劑如sildenafil citrate(VIAGRA)和IC 351。
本文所使用的術語“可藥用鹽”是指本文所公開的化合物的鹽，它們對活生物體基本上無毒。典型的可藥用鹽包括那些通過將本發(fā)明化合物與可藥用無機或有機酸反應制備的鹽。所述鹽是公知的酸加成鹽?？伤幱名}也包括已配制為Tmax小于大約4小時制劑的化合物。
通常用于形成酸加成鹽的酸為無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，有機酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸櫞酸、苯甲酸、乙酸等。所述可藥用鹽的實例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏鱗酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽是那些由無機酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，和那些由有機酸如馬來酸和甲磺酸形成的鹽。
應該承認，形成本發(fā)明任何鹽部分的特定抗衡離子通常不是關鍵性的，只要所述鹽總體上是可藥用的并且只要所述抗衡離子總體上沒有對所述鹽起到不需要量的作用。進一步理解為，所述鹽可形成水合物或以基本上無水的形式存在。
本發(fā)明方法中所使用的藥用化合物(如果需要，為無菌的)包括作為活性組分的任何上述化合物或其可藥用鹽。所述化合物也可以包含可藥用載體或賦形劑，可有可無地和其它治療組分。
本發(fā)明方法中所使用的化合物可包括適宜的賦形劑或載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。所述賦形劑的實例包括水、鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、Hank’s溶液和其它平衡的生理鹽水溶液。也可以使用非水載體如不揮發(fā)油、芝麻油、油酸乙酯或甘油三酯。其它有用的制劑包括含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐的懸浮液。賦形劑也可以包含少量添加劑如增加等滲性和化學穩(wěn)定性的物質(zhì)。緩沖劑的實例包括磷酸鹽緩沖劑、碳酸氫鹽緩沖劑和Tris緩沖劑，防腐劑的實例包括硫汞撒、鄰甲酚、福爾馬林和苯甲醇。標準制劑也可以是可注射液體或可以注射懸浮液或溶液形式溶解在適宜的液體中的固體。因此，在非液體制劑中，賦形劑可包括葡萄糖、人血清蛋白、防腐劑等，在給藥前，其中可加入滅菌水或鹽水。
劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮液、溶液劑、膠囊劑、囊片、扁囊劑、貼劑、凝膠片(gel caps)、糖漿劑、酏劑、凝膠、粉劑、乳漿劑、糖錠劑、軟膏劑、霜劑、糊劑、洗劑、discs、栓劑、鼻或口腔噴霧劑、氣霧劑等。
因為給藥容易，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在該情況下，使用固體可藥用載體。如果需要，片劑可標準水或非水技術包衣。
除上述普通劑型外，本發(fā)明化合物也可以通過本領域普通技術人員公知的控釋方法或釋放裝置給藥以便于需要時給藥，如參見美國專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566，將各公開引入本文供參考。這些藥物組合物可用于提供緩釋或控釋其中的一種或多種活性組分，例如，通過使用羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球等或其組合來提供所需要的變化比例釋放方案。本領域普通技術人員公知的適宜的控釋制劑，包括本文所描述的那些控釋制劑可以很容易地選擇以便于在本發(fā)明藥用化合物和本發(fā)明方法中使用。因此，本發(fā)明包含適合口服給藥的一單位劑型，如適合控釋的片劑、膠囊劑、凝膠片、caplet等。本文所使用的術語“控釋制劑”是指適合在需要治療期間提供延長釋放活性組分的制劑。例如，但不以任何方式限制本發(fā)明的本發(fā)明控釋制劑可能在2-8小時的一段時間釋放活性組分。
所有控釋藥品都具有一個共同的目標，就是改善由其非控釋對應物獲得的藥物治療作用。理想地，在本發(fā)明藥物治療中應用最佳設計控釋制劑的特征是在需要治療期間，使用最小量的藥物來治愈或控制所述病癥。本發(fā)明控釋制劑的優(yōu)點包括1)、在需要治療期間藥物活性延長；2)、活性組分的血漿峰濃度減少；和3)、病人的配合性增加。
大多數(shù)控釋制劑被設計為最初釋放出迅速產(chǎn)生所需要治療作用量的藥物，并逐漸和連續(xù)釋放其它量的藥物以便在足以提供所需要治療作用的一段時間內(nèi)保持該水平治療作用。為了保持體內(nèi)含有治療所需要的該恒定水平的藥物，所述藥物必須以一定速度從所述劑型中釋放，釋放的藥物將代替從身體中代謝和排泄量的藥物。所述藥物也必須以足以在需要治療期間促進吸收到血流中的速度釋放。
可通過各種還原劑，例如pH、溫度、酶、水或其它生理狀況或化合物來刺激活性組分的控釋。本文所使用的術語“控釋組分”是指促進治療需要的活性組分控釋的化合物包括但不限制于聚合物、聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透膜、脂質(zhì)體、微球等或其組合物。
另外，可以理解，本發(fā)明化合物可以以本領域普通技術人員容易制備的快速崩解或溶解的藥物劑量形式給予。例如，所述制劑用于吞咽常規(guī)片劑或膠囊劑有困難的病人，并且也用于舌下和口腔給藥。
觀察實施例部分所引用的最終分析研究，人們預知，將非快速起效的SSRI配制成提供快速起效選擇性的制劑預期可提供大大超過現(xiàn)有非快速起效SSRI制劑的好處。因此，本發(fā)明其它具體實施方案為在快速釋放制劑中釋放非快速起效的SSRI，如氟西汀、帕羅西汀或舍曲林。
例如，通常已知冷凍干燥或凍干劑型在口中迅速溶解或崩解。這些劑型由浸透單位劑量活性化合物的水溶性或水分散性載體物質(zhì)的多孔基質(zhì)組成。這些劑型通過首先將活性化合物加到包含載體物質(zhì)和適宜的溶劑，典型地如水的溶液中制備。然后將所得到的組合物劑型冷凍干燥，所述溶劑因此在高真空下升華。
另外，例如，1989年9月12日發(fā)行的美國專利4,866,046中描述了在2-60秒內(nèi)迅速溶解在口腔優(yōu)選舌下的阿司匹林片。該片劑提供迅速從唾液吸收到血流中的阿司匹林。舌下片通過將淀粉(10％含水量)、乙酰水楊酸、調(diào)味劑和甜味劑的混合物壓成彈丸，然后將該彈丸磨碎(14-16目篩)并再壓制成片制備。氨基酸也可以與阿司匹林一起使用以便發(fā)揮其增溶和掩蓋味道的作用。
1992年1月21日發(fā)行的美國專利5,082,667中討論了迅速在口腔中溶解的片劑研制劑。該劑型包括水溶性但醇不溶性碳水化合物的多孔粘結(jié)網(wǎng)狀結(jié)構，它包含已用甘油三酯包衣劑包衣的活性化合物的分離顆粒。該分離顆粒可通過將活性組分懸浮在熔化的甘油三酯中制備。將分離顆粒與碳水化合物和暫時性液體粘合劑混合形成潮濕的團塊。然后將該團塊制成片劑形狀并干燥形成片劑研制劑。然而，該片劑研制劑方法僅限于對甘油三酯熔化溫度不敏感的活性化合物。
在本發(fā)明方法中使用的藥物組合物可通過任何藥學方法制備，但所有方法都包括將活性組分與構成一種或多種必要組分的載體締合的步驟。一般地，所述組合物可通過將活性組分與液體載體或細碎的固體載體或二者均勻并充分混合，然后，如果需要，將產(chǎn)品制成所要求的形狀來制備。
例如，片劑可通過與或不與一種或多種助劑一起壓縮或模塑制備。壓制片可通過自由流動形式的活性組分如粉末或顆粒與或不與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑以在適宜的機器中壓縮制備。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物澆鑄在適宜的機器中制備。
本發(fā)明這些組合物可以同時或按先后順序給予，例如快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽可以以組合物(一單位劑量)形式，或同時但分別與一種或多種其它治療劑如一種或多種治療勃起機能障礙或性欲低下的藥物一起給予來預防、治療或控制性功能障礙。本發(fā)明化合物也可以通過任何可能的順序先后給予一種上述討論的化合物和一種或多種其它適合預防、治療或控制性功能障礙的治療劑來提供。在所述各方法中給予的組合物可以同時、按先后順式或以同時和/或按先后順序的任何組合形式給予。
本文所使用的術語“需要時”、“需要的基礎上”、“prn”和“prn給藥”是指按一定的時間間隔給予治療有效量的本發(fā)明快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑同時避免初始化劑量，長期給藥和/或過量給藥，其中所述時間間隔足以在預防、治療或控制性功能障礙方面提供改善的治療效果，即改善的治療作用。本文所使用的術語“治療有效量”是指在治療、預防或控制一種或多種性功能障礙或所述一種或多種性功能障礙癥狀方面提供治療效益的快速起效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的量。本文所使用的術語“性功能障礙”包括但不限制于早泄、射精延遲(男性)、性高潮受壓抑(女性)、性要求低下、性厭惡、性交困難和陰道痙攣。尤其，性功能障礙是指早泄。本文所使用的術語“早泄”是指至少在6個月前，大于50％的性交存在陰道內(nèi)射精潛伏期小于2分鐘。根據(jù)DSMIV，該術語也用于指(1)、在插入前，插入時或插入后不久，在人希望它發(fā)生前，用最小的性刺激引起的持續(xù)性或經(jīng)常性射精，必須考慮影響興奮期持續(xù)時間的因素，如年齡、性伴侶或位置的新奇性和近期性欲活動的頻率；(2)、所述性功能障礙引起顯著的苦惱或人際關系困難；和(3)、所述早泄不僅僅是由于某種物質(zhì)(例如撤銷阿片樣物質(zhì))的直接作用。
本發(fā)明的一個具體實施方案為在性欲活動前，prn給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽。優(yōu)選的方法包括在性欲活動前0-大約12小時prn給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。更優(yōu)選的方法包括在性欲活動前0-大約10小時prn給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。更優(yōu)選的方法包括在性欲活動前0-大約8小時prn給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。最優(yōu)選的方法包括在性欲活動前0-大約4小時prn給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
本領域普通技術人員公知本文所討論的適宜的給藥時間間隔，它可依賴于患者所服用的其它治療劑組合物。作為不以任何方式限制本發(fā)明的實施例，適宜的時間間隔大約為需要治療前1-4小時，但不超過每日一次。
在prn給藥中，給予快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的量為適合控制病癥或疾病的量。該量將隨著所治療疾病的嚴重性和給藥途徑改變。劑量和劑量頻率也將根據(jù)各患者的年齡、體重和反應改變。適宜的劑量范圍可以很容易地由本領域普通技術人員確定。通常，對于本文所描述的疾病來說，快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的總劑量大約為0.001mg-350mg，優(yōu)選大約為0.01mg-200mg，更優(yōu)選大約為0.01mg-120mg，勃起最優(yōu)選大約為1mg-80mg，需要時以單劑量或均分劑量給藥。優(yōu)選地，這些劑量適合需要時由患者自己給藥。
進一步推薦，年齡超過65歲和那些腎或肝功能受損的患者開始接受低劑量，并且根據(jù)個體反應或血濃度情況調(diào)整劑量。本領域技術人員已知，在某些情況下，可能需要使用這些范圍之外的劑量。此外注意到，臨床醫(yī)師和治療醫(yī)師將知道怎樣或什么時間結(jié)合各患者的反應調(diào)整、中斷或終止治療。
本發(fā)明prn給藥方法的功效可通過各種方法測試。例如，技術人員能夠比較有或沒有prn給予達泊西汀或其可藥用鹽(在與達泊西汀藥動學一致的時間范圍內(nèi))的反應。適宜反應的比較包括例如，通過測定與性交有關的骨盆插入次數(shù)，通過計數(shù)插入前發(fā)生射精的次數(shù)或者通過給患者提出一個或一系列問題來用記時計測定性欲活動開始到射精的潛伏期。
例如prn給予達泊西汀或其可藥用鹽方法的功效可如下測定?？赏ㄟ^在2-15個位置的雙盲、隨機、空白-對照安全性和功效研究進行人受試者的體內(nèi)測試。為了確保有128名受試者可進行評估，可將大約168名受試者隨機分為四組空白、20mg或40mg達泊西汀。該研究可包括篩選回訪、4周或更少的并且在此期間嘗試至少性交4次的引導期，和4周或更少的并且在此期間嘗試至少4次性交的治療期。受試者應該是診斷為早泄并且年齡至少在18歲的健康男性。
應該指導受試者在準備性欲活動前1-3小時內(nèi)服用研究藥物(一次劑量為2片空白、或2片10mg或40mg的達泊西汀)。研究藥物每日服用不超過1次。受試者可按登記時間以1∶1∶1比例的空白和2個劑量的達泊西汀分組。達泊西汀或其可藥用鹽的功效可通過比較由性伴侶用計時表記錄的和事件日志中記錄的射精潛伏期來評定。
例如，prn給予達泊西汀或其可藥用鹽給患者帶來的感覺到的好處可通過通用的滿意度問題來確定，所述問題如“你愿意完成下列報告書嗎？在前面的回訪中我所接受的那瓶新藥使得我的早泄問題＿好得多＿較好＿稍好＿相同＿稍差＿較差＿差得多”另外，例如，prn給予達泊西汀或其可藥用鹽給患者帶來的感覺到的好處可通過發(fā)放心理素質(zhì)測試表，如早泄調(diào)查表(PEQ)來確定。
受試者應該是診斷為DSM IV中所定義的早泄并且年齡至少在18歲的健康男性。符合選擇標準的受試者能夠在篩選時提供病史并且具有精神性欲檢查和身體檢查。達泊西汀或其可藥用鹽的功效可通過比較由性伴侶用計時表記錄的和事件日志中記錄的射精潛伏期來評定。安全性可通過臨床實驗室分析、身體特征和整個研究中所收集到的不良經(jīng)歷報告來評定。在最后的回訪中，可進行身體檢查包括胸部X片和ECG。
如受試者和性伴侶/配偶中所述，各受試者應該滿足下列標準，DSMIV中所定義的早泄或至少在6個月前，50％的性交存在陰道內(nèi)射精潛伏期在2分鐘內(nèi)。早泄的標準應該如下(1)、在插入前，插入時或插入后不久，在人希望它發(fā)生前，用最小的性刺激引起的持續(xù)性或經(jīng)常性射精，臨床醫(yī)師必須考慮到影響興奮期持續(xù)時間的因素，如年齡、性伴侶或位置的新奇性和近期性欲活動的頻率；(2)、所述性功能障礙引起顯著的苦惱或人際關系困難；和(3)、所述早泄不僅僅是由于某種物質(zhì)(例如撤消阿片樣物質(zhì))的直接作用。該研究中的受試者應該是異性愛的男性，年齡至少在18歲，具有至少6個月穩(wěn)定的一夫一妻制的性關系。
受試者和性伴侶/配偶應該都同意在回訪1和回訪2之間(可能不超過4周)嘗試至少4次陰道內(nèi)性交和在回訪2和回訪3、回訪3和回訪4、回訪4和回訪5之間(其中沒有一次可能超過4周)嘗試至少4次陰道內(nèi)性交。受試者和性伴侶應該能夠理解和依從所述治療方案并且都已經(jīng)明白和簽署了所通知的同意文件。如果性伴侶/配偶具有分娩可能性(即不是經(jīng)絕后的或者不是通過外科手術不孕的)并且受試者不是不孕的，受試者和/或性伴侶應該使用適宜的避孕形式(避孕套、口服避孕藥)。受試者和/或性伴侶應該同意在整個研究中使用相同的避孕形式。滿足下列任一標準的受試者應該從該研究中排除，任何臨床上顯著的異常、病史或存在心或血管疾病，高血壓，肝、腎、肺、神經(jīng)病學或內(nèi)分泌學疾病，在篩選時顯著異常的ECG，在前6個月內(nèi)有濫用酒精/藥物病史；平均每天飲酒超過2次，存在嚴重的精神病學疾病(例如精神分裂癥、抑郁)，并發(fā)的勃起機能障礙，尿道炎，慢性前列腺炎，骨盆手術或外傷/脊髓損傷，陽性肝炎B表面抗原(HB sAg)，HCV，或人免疫缺陷病毒(HIV)測試結(jié)果，已知具有對達泊西汀或其它SSRI過敏性，在前30天內(nèi)已接觸過任何調(diào)查藥物，不愿意或不能與調(diào)查者充分配合，服用抗高血壓藥、胍乙啶或利血平，或者具有可能干擾早泄的任何醫(yī)療跡象如受試者在下表1所列出的所述洗凈期服用了任一所述藥物。
表1藥物
受試者可按登記時間以1∶1∶1比例的空白和2個劑量的達泊西汀分組。對于研究藥物的分配，調(diào)查者和受試者應該是雙盲的。
身體特征評估包括血壓、心率、呼吸和體溫并且這些生活征可在篩選和回訪2、3、4和5時測定?？蓽y量躺著的和坐著的受試者血壓和心率。作為上述各組生活征測量的一部分，可測量口腔體溫(華氏度)。標準分析中的實驗室分析可在篩選和回訪2、3、4和5時進行?？稍诨卦L1時發(fā)給患者事件日志和計時表以便記錄當嘗試性交時服用研究藥物的時間和射精潛伏期，即所規(guī)定的從插入到射精的時間?；颊吆托园閭H可在事件日志中記錄各自最初的事件。應該在回訪1、2、3、4和5時在調(diào)查地點發(fā)放調(diào)查表。
在回訪2時，可給予受試者6個劑量的研究藥物(即12粒膠囊)。受試者應該在準備性欲活動前1-3小時自己給予研究藥物。每日服用研究藥物不超過一次。患者可在其事件日志中捕獲服用量。在回訪3時，可將受試者事件日志中服用量的資料與所剩藥物的量比較。
在指定洗凈期內(nèi)，受試者不能服用任何會影響測試表格中所列出的藥物。受試者不應該服用新藥(即在研究開始前30天內(nèi)或在研究期間的某些點服用藥物)或者在該研究過程中停止服用任何藥物。使用所有藥物(非處方藥、處方藥和草藥)都可以記錄在病例報告的合并用藥頁上。
可比較空白治療與各達泊西汀治療組的絕對值。
可要求受試者在最長4周的引導期內(nèi)嘗試至少4次性交。在嘗試4次性交后，受試者應該復診以便進行回訪2。應該收回事件日志，記錄受試者/性伴侶通用的滿意度并發(fā)放生活質(zhì)量調(diào)查表。受試者應該隨機分為18個空白或達泊西汀(20或40mg)給藥方案組。在最長4周內(nèi)嘗試4-6次性交后，受試者應該復診以便進行回訪3。應該收回事件日志，記錄受試者/性伴侶通用的滿意度并發(fā)放生活質(zhì)量調(diào)查表。然后，應該分發(fā)下一個劑量的空白或達泊西汀。在最長4周內(nèi)嘗試4-6次性交后，受試者應該復診以便進行回訪4。重復該模式直至所述受試者接受了空白和兩個劑量的達泊西汀。
測定“射精潛伏期”和“射精前插入次數(shù)”的記錄應該是治療期事件日志中記錄的4-6次事件的平均值。在插入前射精的受試者“射精潛伏期”和“射精前插入次數(shù)”的記錄應該是0。各治療期“測定受試者和性伴侶滿意度評分(通用的印象)”和“受試者和性伴侶射精(或性行為)生活質(zhì)量調(diào)查表”應該以各治療期后立即復診時所收回的評分為基礎。
可制備包含空白、10mg或20mg達泊西汀的膠囊劑或片劑。受試者應該在準備性欲活動前1-3小時服用兩膠囊或兩片。本發(fā)明其它適宜的口服制劑列于表2、3、4、5、6和7中。
表2口服制劑
可將活性組分(例如達泊西汀或其可藥用鹽)過篩并與所列出的賦形劑混合?？捎眠m宜的機械裝置和本領域公知的方法將該混合物填充到適宜大小的兩件一套的硬明膠膠囊中。參見Remington’sPharmaceutical Sciences，第16或第18版，各全文引入本文供參考。其它劑量可通過改變填充重量和需要時改變膠囊大小來制備。
表3壓縮片劑單位劑型
可將活性組分(例如達泊西汀或其可藥用鹽)通過適宜的篩過篩并與賦形劑混合至形成均勻的混合物?？蓪⒏稍锏幕旌衔镞^篩并與硬脂酸鎂混合。然后，可將所得到的粉末混合物壓制成需要形狀和大小的片劑。其它強度的片劑可通過改變活性組分與賦形劑的比例或改變片劑的重量來制備。
表4片劑
可將活性組分(例如達泊西汀或其可藥用鹽)通過適宜的篩過篩并與乳糖混合至形成均勻的混合物。加入適宜體積的水并將粉末制粒。干燥后，將顆粒過篩并與剩余的賦形劑混合。然后，可將所得到的顆粒壓制成需要形狀的片劑。其它強度的片劑可通過改變活性組分與賦形劑的比例或壓縮重量來制備。
表5片劑
可將活性組分(例如達泊西汀或其可藥用鹽)通過適宜的篩過篩并與乳糖、淀粉和預凝膠化的玉米淀粉混合至形成均勻的混合物。加入適宜體積的水并將粉末制粒。干燥后，將顆粒過篩并與剩余的賦形劑混合。然后，可將所得到的顆粒壓制成需要形狀的片劑。其它強度的片劑可通過改變活性組分與賦形劑的比例或壓縮重量來制備。
表6片劑
可將活性組分，(R)-(-)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺通過適宜的篩過篩并與乳糖、淀粉和預凝膠化的玉米淀粉混合至形成均勻的混合物。加入適宜體積的水并將粉末制粒。干燥后，將顆粒過篩并與剩余的賦形劑混合。然后，可將所得到的顆粒壓制成需要形狀的片劑。其它強度的片劑可通過改變活性組分與賦形劑的比例或壓縮重量來制備。
表7空白、10mg達泊西汀、20mg達泊西汀和30mg達泊西汀膠囊的組合物
★達泊西汀HCl的量相對于相應效力(10mg，20mg和30mg)的游離堿達泊西汀。
表7提供空白與10mg、20mg和30mg達泊西汀膠囊的其它制劑。將達泊西汀HCl與表7所列出的賦形劑在本領域普通技術人員公知的條件下并通過使用本領域普通技術人員公知的技術混合。然后，通過使用本領域公知的機械裝置和方法將該混合物填充到適宜大小的硬明膠膠囊中。
在以回訪2開始和回訪4結(jié)束的各回訪中，調(diào)查者可給予受試者12粒研究藥物膠囊。12粒膠囊應該足以供給受試者嘗試4次性交(8粒膠囊)加上2次計劃但中途失敗的嘗試(4?！邦~外”的膠囊)。在隨后的各回訪中，受試者應該退回前一個治療期未使用的研究藥物并可以給予下一個12粒(包含與前一個研究期不同的劑量)研究藥物膠囊。應該允許受試者最大每日一個劑量(2粒膠囊)。受試者應該在事件日志記錄藥物給予情況。調(diào)查者應該保持該研究期間所有試驗藥物的分配和調(diào)查者記錄并且應該比較在這些回訪中退回的研究藥物與受試者事件日志中所記錄的藥物給予情況。在研究結(jié)束時，任何未使用的使用藥物應該退還給主辦者。
第一個治療期后，患者可交叉給予不同劑量的研究藥物(空白，20mg或40mg達泊西汀)。第二個治療期后，患者可交叉給予最終研究藥物(空白，20mg或40mg達泊西汀)。
按照本發(fā)明方法，可以使用任何給藥途徑提供哺乳動物有效劑量的達泊西汀。例如，可以使用口服、直腸、非腸道、表皮、透皮、皮下、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、舌下、頰、硬膜內(nèi)、眼內(nèi)、呼吸道內(nèi)或鼻吸入等給藥形式?？诜o藥通常是優(yōu)選的，因為給藥特別是自我治療時哺乳動物自己給藥容易。
本文所使用的術語“研究藥物”或“研究藥品”是指空白劑量、20mg劑量或40mg劑量的達泊西汀。
表8a和8b中討論了在早泄(下文稱作“PE”)治療中，兩個prn劑量的達泊西汀(20mg和40mg)隨機、雙盲、三種方式交叉評價的中期分析結(jié)果。在各不超過4周的3個治療期內(nèi)，各患者以隨機的順序接受3個研究劑量中每個劑量4-6給藥。在第一個治療期結(jié)束后，進行數(shù)據(jù)的中期分析。
該研究包含155名年齡在19-60歲并患有DSM IV中所定義的PE的男性。所有患者都具有至少6個月穩(wěn)定的一夫一妻制的性關系并且報告具有在其一半以上性交經(jīng)歷中陰道內(nèi)射精潛伏期(下文稱作“EL”)小于2分鐘的病史。顯著的心血管疾病或精神病學疾病、不受控制的高血壓、勃起機能障礙和物質(zhì)濫用是排除的標準。
在引導期(最長4周)期間，要求患者記錄最少4次射精潛伏期。潛伏期是以時間跨度定義的，并且由患者的性伴侶通過計時表記錄從插入陰道到射精的時間測定。在引導期結(jié)束時，患者隨機地用20mg或40mg達泊西汀或空白治療。研究藥物在準備性交前1-3小時服用。服用研究藥物的時間和性交時間記錄在事件日志中。指導患者在4周的治療期內(nèi)嘗試至少4次性交并且發(fā)給足以供給完成6次性交嘗試的藥物。每次嘗試(成功的插入的EL)的結(jié)果由患者和其性伴侶記錄在事件日志中。在完成4-6次性交嘗試后，患者返回研究診所以便繼續(xù)回訪。在回訪4、5和6時，要求患者回答通用的滿意度調(diào)查表并完成PEQ。
155名隨機患者中，145名患者完成了治療期。54名患者隨機為空白組，而56名和45名患者分別接受20mg和40mg達泊西汀。盡管患者隨機地順序分配到6個小組，但隨機分配到各小組的患者數(shù)是不均衡的，這是由于40mg小組的隨機分配總是處于各小組最后。有治療意向的群體由143名患者組成，其中各患者具有用于分析的基線數(shù)據(jù)和追查數(shù)據(jù)。EL分析在具有基線潛伏期數(shù)據(jù)和至少一個給藥后事件潛伏期數(shù)據(jù)的138名患者中進行。40mg組中數(shù)據(jù)可用于EL分析的患者百分數(shù)低于其它2個組。該差異歸因于40mg組的患者數(shù)較少，因此每個患者所代表的整體百分數(shù)較大，而不是所給予劑量的函數(shù)。
交叉給予所有三個劑量組的患者在服用研究藥物后嘗試平均4.4次性交。空白組平均射精潛伏期基線(在4周引導期內(nèi)所有記錄的EL的平均值)比任一達泊西汀組長18秒?？蛇M行EL評價的患者是具有基線潛伏期值和追查潛伏期值的患者。注意到，在空白、20mg達泊西汀和40mg達泊西汀組中分別有22.5％、16.0％和13.5％EL評價患者的平均基線EL超過2分鐘，某些患者記錄的平均值高達7分鐘。
表8a和8b分別提供以分鐘表示的基線射精潛伏期和追查射精潛伏期概要。
表8a基線-在性交引導期嘗試4-6次
表8b追查-在性交治療期嘗試4-6次
★NA代表“不適用的”。
★★LS代表“最小平方”，并且是調(diào)整基線和樣品差異的平均值。
如上表8b所述，20mg和40mg達泊西汀治療組在服用達泊西汀后所有性交事件的平均射精潛伏期增加1分鐘，而空白組EL僅增加24秒。當調(diào)整各治療組之間樣品與基線差異的數(shù)據(jù)時，空白的LS平均值為1.74分鐘，20mg達泊西汀治療組為2.41，40mg達泊西汀治療組為2.52。20mg(22％)和40mg(24％)達泊西汀組中EL增加至少1分鐘的患者百分數(shù)高于空白組(14％)。
除了本文所顯示和描述的那些外，本領域技術人員將從前面的描述中理解本發(fā)明各種修飾。所述修飾也包含在本發(fā)明附加權利要求范圍內(nèi)。上述公開包括所有被認為是本領域技術人員實施本發(fā)明必需的資料。所引用的專利和出版出版物可提供其它有用的信息并因此將所引用的這些材料全文引入本文供參考。
下表公開了在早泄治療中，兩個prn劑量的達泊西汀(20mg和40mg)隨機、雙盲、三種方式交叉評價的最終分析結(jié)果。在所有3個治療期結(jié)束后進行數(shù)據(jù)的最后分析。
表9所有患者的射精潛伏期(分鐘)
表10a基線小于1分鐘的患者的射精潛伏期
表10b基線小于1分鐘患者的通用滿意度
表11a基線小于2分鐘的患者的射精潛伏期
表11b基線小于2分鐘患者的通用滿意度
表12表明，在第一次給予患者達泊西汀后，達泊西汀可以有效地并令人意想不到地治療早泄。因此，用達泊西汀治療早泄可使用有效的PRN劑量而不需引導期。
表12給予單次劑量后記錄的射精潛伏期
★達泊西汀劑量組合與空白相比的p-值＝0.038
表13a“嚴重”患者的射精潛伏期
表13b“嚴重”患者的通用滿意度
表14a“中度”患者的射精潛伏期
表14b“中度”患者的通用滿意度
表15a基線≥2分鐘患者的射精潛伏期
表15b基線≥2分鐘患者的通用滿意度
表16a基線≥1分鐘患者的射精潛伏期
表16b基線≥1分鐘患者的通用滿意度
權利要求
1.快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)需要時用于治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的藥物中的應用。
2.達泊西汀或其可藥用鹽在生產(chǎn)需要時，用于治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的藥物中的應用。
3.權利要求2的應用，其中所述哺乳動物為男人。
4.權利要求3的應用，其中所述性功能障礙選自早泄、射精延遲、性要求低下、性厭惡或性高潮受壓抑。
5.權利要求4的應用，其中所述性功能障礙為早泄。
6.權利要求5的應用，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約12小時給予。
7.權利要求5的應用，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約8小時給予。
8.權利要求5的應用，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約4小時給予。
9.權利要求5的應用，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約3小時給予。
10.權利要求5的應用，其中達泊西汀在性欲活動前立即給予。
11.權利要求5的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽的治療有效量大約為0.01mg-200mg。
12.權利要求5的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽的治療有效量大約為0.1mg-120mg。
13.權利要求12的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽通過口服給予。
14.、權利要求13的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽以口服固體劑型給予。
15.達泊西汀或其可藥用鹽在生產(chǎn)需要時，用于治療或控制男人早泄的藥物中的應用，它包括在性欲活動前0-大約8小時口服給予所述男人大約0.01mg-200mg的達泊西汀或其可藥用鹽。
16.權利要求15的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽在性欲活動前0-大約4小時給予。
17.權利要求15的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽在性欲活動前0-大約3小時給予。
18.權利要求15的應用，其中達泊西汀或其可藥用鹽在性欲活動前立即給予。
19.一種由包裝材料和包裝在所述包裝材料中的藥物構成的產(chǎn)品，其中所述藥物是治療男人早泄有效的，并且其中所述包裝材料包括標簽，該標簽指示在性欲活動前需要時給予所述藥物可用于治療男人早泄，并且其中所述藥物包含快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽。
20.一種由包裝材料和包裝在所述包裝材料中的藥物構成的產(chǎn)品，其中所述藥物是治療男人早泄有效的，并且其中所述包裝材料包括標簽，該標簽指出在性欲活動前需要時給予所述藥物可用于治療男人早泄，并且其中所述藥物包含達泊西汀或其可藥用鹽。
21.權利要求20的產(chǎn)品，其中所述標簽中指出達泊西汀在性欲活動前0-大約4小時給予。
22.權利要求20的產(chǎn)品，其中所述標簽中指出達泊西汀在性欲活動前0-大約3小時給予。
23.權利要求20的產(chǎn)品，其中所述標簽中指出達泊西汀在性欲活動前立即給予。
24.一種治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的方法，它包括需要時給予所述哺乳動物治療有效量的快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
25.權利要求24的方法，其中所述哺乳動物為男人。
26.權利要求25的方法，其中所述性功能障礙選自早泄、射精延遲、性要求低下、性厭惡或性高潮受壓抑。
27.權利要求26的方法，其中所述性功能障礙為早泄。
28.權利要求27的方法，其中所述需要時為性欲活動前大約1-8小時。
29.權利要求24的方法，其中所述快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為達泊西汀或其可藥用鹽。
30.權利要求29的方法，其中所述達泊西汀的治療有效量大約為0.01mg-350mg。
31.權利要求24的方法，其中所述快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為短效的。
32.權利要求24的方法，其中所述快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑以快速釋放制劑的形式釋放。
33.一種治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的方法，它包括需要時給予所述哺乳動物治療有效量以快速釋放制劑形式釋放的非快速起效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
34.一種治療或控制需要治療的哺乳動物性功能障礙的方法，它包括需要時給予所述哺乳動物治療有效量達泊西汀或其可藥用鹽。
35.權利要求34的方法，其中所述哺乳動物為男人。
36.權利要求35的方法，其中所述性功能障礙選自早泄、射精延遲、性要求低下、性厭惡或性高潮受壓抑。
37.權利要求36的方法，其中所述性功能障礙為早泄。
38.權利要求37的方法，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約12小時給予。
39.權利要求37的方法，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約8小時給予。
40.權利要求37的方法，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約4小時給予。
41.權利要求37的方法，其中達泊西汀在性欲活動前0-大約3小時給予。
42.權利要求37的方法，其中達泊西汀在性欲活動前立即給予。
43.權利要求24的方法，它進一步包括給予治療有效量的其它治療或控制另一種不同性功能障礙的治療劑。
44.權利要求34的方法，它進一步包括給予治療有效量的其它治療劑來治療或控制另一種不同的性功能障礙。
45.權利要求34的方法，其中達泊西汀或其可藥用鹽的治療有效量大約為0.01mg-200mg。
46.權利要求34的方法，其中達泊西汀或其可藥用鹽的治療有效量大約為0.1mg-120mg。
47.權利要求46的方法，其中達泊西汀或其可藥用鹽通過口服給予。
48.權利要求47的方法，其中達泊西汀或其可藥用鹽以口服固體劑型給予。
49.權利要求48的方法，其中達泊西汀或其可藥用鹽以片劑或膠囊劑給予。
50.權利要求34的方法，其中達泊西汀或其可藥用鹽以快速釋放的制劑給予。
51.一種治療男人早泄的方法，它包括在性欲活動前0-大約4小時口服給予所述男人大約0.01mg-200mg的達泊西汀或其可藥用鹽。
52.一種治療男人早泄的方法，它包括在性欲活動前0-大約3小時口服給予所述男人大約0.01mg-200mg的達泊西汀或其可藥用鹽。
53.一種治療男人早泄的方法，它包括在性欲活動前大約30分鐘-大約3小時口服給予所述男人大約0.01mg-200mg的達泊西汀或其可藥用鹽。
54.一種治療男人早泄的方法，它包括在性欲活動前立即口服給予所述男人大約0.01mg-200mg的達泊西汀或其可藥用鹽。
全文摘要
通過在性欲活動前需要時給予需要治療的患者治療有效量快速起效的選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑來治療、預防或控制性功能障礙的方法。
文檔編號A61K31/138GK1387432SQ00815313
公開日2002年12月25日 申請日期2000年8月22日 優(yōu)先權日1999年9月3日
發(fā)明者K·B·托爾 申請人:伊萊利利公司