專利名稱：含加蘭他敏及增甜劑的口服液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽的口服液；其應(yīng)用及其制備方法。
加蘭他敏(Galantamine)(I)為一種叔生物堿，分離自高加索的石蒜科雪花蓮(Galanthus woronowi)的球莖中(Proskurnina，N.F.and Yakoleva，A.P.1952，Alkaloids of Galanthus Woronowi.II.Isolation of a newalkaloid.(In Russian.)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22，1899-1902)。從普通雪花蓮(Galanthus nivalis)中也已經(jīng)分離出加蘭他敏(Boit，1954)。 加蘭他敏的化學(xué)名稱為[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，1 2-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇；其堿化合物和氫溴酸鹽均為左旋的。加蘭他敏是一種熟知的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其活性位于煙堿受體位點(diǎn)上，而不在毒蕈堿受體位點(diǎn)上。它可通過人體的血腦屏障，并在治療有效量下顯示無嚴(yán)重副作用。
加蘭他敏在東方國家已被廣泛用作麻醉時(shí)的抗箭毒劑(參見Paskow1986年的綜述)，在西方國家中也處于實(shí)驗(yàn)階段(參見Bretagne和Valetta1965年、Wislicki1967年、Consanitis1971年的綜述)。
自七十年代起，加蘭他敏已由Waldheim(Sanochemia Gruppe)公司以NivalinTM商標(biāo)名于德國和奧地利上市，其適應(yīng)癥為例如面部神經(jīng)痛。
EP-0,236,684(US-4,663,318)敘述了加蘭他敏或類似物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備治療阿爾茨海默氏癡呆(AD)和相關(guān)癡呆的藥物中的用途。該專利一般性地公開了加蘭他敏的液體劑型，更具體地說，為在含水乙醇中的口服懸浮液或溶液。
EP 0,449,247一般性地公開了加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽于有機(jī)或無機(jī)介質(zhì)(如油或水)中的溶液或懸浮液用于治療酒精中毒。WO 94/16708一般性地公開了治療尼古丁依賴性的相同組合物。
WO97/26887描述了含加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽的眼用、口服和不經(jīng)腸的水溶液治療青光眼、三體性或重癥肌無力。只是一般性地描述了這些液體劑型。
加蘭他敏液體劑型的口服給藥可提供一種有吸引力的方法，以治療患有阿爾茨海默氏病和相關(guān)癡呆癥、血管性癡呆癥、混合性(阿爾茨海默氏癡呆和血管)癡呆癥、輕微認(rèn)知損傷(MCI)、雷維小體病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂癥、關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征、面部神經(jīng)痛、注意缺乏癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、時(shí)差、酒精依賴、尼古丁依賴、躁狂癥、三體性、重癥肌無力、Eaton-Lambet綜合征的患者。因給藥方便，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療患有阿爾茨海默氏病和相關(guān)癡呆癥、血管性癡呆癥、混合性(阿爾茨海默氏癡呆和血管)癡呆癥、輕微認(rèn)知損傷(MCI)、雷維小體病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂癥、關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征、面部神經(jīng)痛、注意缺乏癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、時(shí)差、酒精依賴、尼古丁依賴、躁狂癥、三體性、重癥肌無力、Eaton-Lambet綜合征的溫血動物的方法。對治療所述疾病而言，固體口服劑型如片劑或膠囊不是最合適的劑型，因其給藥成問題(吞咽抗性或困難)。口服給藥優(yōu)于不經(jīng)腸給藥，因?yàn)楹笳叩牟环奖愫屯纯嘟档土嘶颊叩捻槒男浴?br> 因此，本發(fā)明涉及一種含加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽的口服液，其特征在于它含0.005-3％(w/v)的一種增甜劑。
溶于含水介質(zhì)時(shí)，加蘭他敏表現(xiàn)出略微討厭的味道。令人驚奇的是這種討厭的味道完全可以通過包括0.005-3％(w/v；基于制劑總體積計(jì)的重量)，優(yōu)選0.01-1％(w/v)，更優(yōu)選0.01-0.1％(w/v)和最優(yōu)選0.05％(w/v)的增甜劑而完全遮掩。所以不需另外的芳味劑。適用的增甜劑優(yōu)選為強(qiáng)化增甜劑，即比蔗糖甜度(sweetening power)高十倍的甜味劑(如，甜度至少10倍于蔗糖的增甜劑)。適用的強(qiáng)化增甜劑包括天冬甜素、糖精、糖精鈉或糖精鉀或糖精鈣、乙酰舒泛(acesulfame)鉀、三氯半乳蔗糖、天門冬酰丙氨酸酯、環(huán)烷酸鹽、neomate、新橙皮苷二氫查耳酮或其混合物、沙馬汀、palatinit、卡哈苡苷和rebaudioside，優(yōu)選糖精鈉。
溶于含水介質(zhì)的加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽在弱酸條件(pH＝±5)下最穩(wěn)定，而在酸性或堿性介質(zhì)中分解。
市售口服液往往裝在玻璃容器內(nèi)。已知玻璃會浸出(leach)氫氧根(hydroxy)離子，這會影響pH值而可能影響其內(nèi)容物的穩(wěn)定性。為確保pH值穩(wěn)定，一般的做法是使制劑中含有緩沖劑，尤其是裝在未處理的玻璃容器時(shí)。然而，在制劑中它含額外賦形劑會增加藥品與賦形劑或賦形劑與賦形劑之間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。也會增加患者用藥承受的不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)。從商業(yè)觀點(diǎn)看，它增加了最終產(chǎn)品的成本。
證實(shí)未加緩沖劑而裝于USP III型琥珀玻璃瓶的本發(fā)明口服液的pH值保持在優(yōu)選的貯存期限要求的范圍內(nèi)(pH 4-8)。因此本發(fā)明溶液的主要液體載體是普通水溶液，即，非緩沖的水溶液。
術(shù)語‘主要液體載體’指所述溶液的大部分，優(yōu)選在約70至高達(dá)約99％(w/w；基于制劑總重量計(jì)的重量)的范圍，更優(yōu)選在約80至高達(dá)約99％(w/w)的范圍。配制主體液體載體的水優(yōu)選凈化水或軟化水，優(yōu)選凈化水。
通過加入適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酸或堿，本發(fā)明溶液的pH值可被調(diào)節(jié)到4-8的范圍，優(yōu)選4-6，更優(yōu)選5-6，最優(yōu)選5。適用的藥學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸，如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或有機(jī)酸如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸等酸。合適的堿包括有機(jī)和無機(jī)堿，如乙酸銨、氨、堿或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉等。
為增加本發(fā)明溶液的貯存期，可能需反復(fù)地加入一種或多種防腐劑，以防止制劑中生長微生物如細(xì)菌、酵母菌和真菌。藥學(xué)上可接受的防腐劑包括季銨鹽如勞拉氯銨、苯扎氯銨、benzododecinium氯化物、氯化十六烷基苯基銨基吡啶、溴化十六烷基三甲銨(cetrimide)、度米芬；醇如芐醇、氯代丁醇、鄰甲酚、氯代甲酚、酚、苯乙醇、有機(jī)酸或其鹽和衍生物如苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、保濕劑(aqua conservans)；硝酸苯基汞、硼酸苯基汞、乙酸苯基汞；chloorhexidine二乙酸酯、chloorhexidine二葡糖酸鹽(digluconate)。所述制劑也可含抗氧化劑，如，偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸，或絡(luò)合形成劑如EDTA、檸檬酸、酒石酸、六偏磷酸鈉等。取決于實(shí)際使用的防腐劑，所述防腐劑的濃度在0-2％(w/w)范圍。本發(fā)明組合物的優(yōu)選防腐劑為對羥基苯甲酸酯防腐劑，更特別優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物。所述抗氧化劑濃度一般可達(dá)0.2％(w/v)，絡(luò)合形成劑用量可達(dá)3％(w/v)。
盡管無需調(diào)味劑來掩蓋本發(fā)明溶液中加蘭他敏的討厭味道，但可向本發(fā)明溶液中任選加入一或多種調(diào)味物質(zhì)，以使其口感最佳。適用的調(diào)味物質(zhì)有水果香料，如櫻桃、紅莓、黑茶藨子或草莓香料，或更強(qiáng)的香料，如焦糖巧克力香料、薄荷涼香料、幻覺型(Fantasy)香料等。優(yōu)選使用香料的組合。調(diào)味物質(zhì)的總濃度可在0.01-0.5％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.03-0.2％，最優(yōu)選0.05-0.1％。
本發(fā)明的口服液也可任選包含粘度調(diào)節(jié)劑，如，烷基纖維素如甲基纖維素；羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素如羧甲基纖維素；羧烷基纖維素的堿金屬鹽如羧甲基纖維素鈉；羧烷基烷基纖維素如羧甲基乙基纖維素；羧烷基纖維素酯；淀粉；果膠如羧甲基支鏈淀粉鈉；甲殼質(zhì)衍生物如脫乙酰殼多糖；二-、寡-和多糖如海藻糖、環(huán)糊精及其衍生物、藻酸、堿金屬及其銨鹽、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯樹膠、瓜耳樹膠和黃原樹膠；聚丙烯酸及其鹽；聚甲基丙烯酸，及其鹽和酯、甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮或其共聚物；聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。
基于組合物的總體積重量計(jì)，根據(jù)本發(fā)明的一種重要組合物包括加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽 0.1-2％防腐劑 0-2％強(qiáng)化增甜劑 0.005-3％酸或堿 q.s.*ad pH4-8凈化水 q.s.*ad 100％。*q.s.ad＝適量加至＝加至所需達(dá)到的最高量。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明口服液的一種制備方法，它包括步驟- 將加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽、強(qiáng)化增甜劑、任選其它藥學(xué)上可接受的賦形劑和主要液體載體混合至完全溶解；- 任選地將所生成的溶液的pH值調(diào)至pH 4-8；- 以凈化水稀釋所生成的溶液至要求的最終體積。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員例如可通過在不同于上述步驟的其它步聚中加入某種成分以調(diào)整制備本發(fā)明口服液的上述普通路線。例如，可先溶解強(qiáng)化增甜劑，再溶解加蘭他敏。
本發(fā)明的另一方面涉及作為藥品的上述制劑的應(yīng)用，尤其是在治療患有阿爾茨海默氏病和相關(guān)癡呆癥、血管癡呆癥、混合性(阿爾茨海默氏癡呆和血管)癡呆癥、輕微認(rèn)知損傷(MCI)、雷維小體病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂癥、關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征、面部神經(jīng)痛、注意缺乏癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、時(shí)差、酒精依賴、尼古丁依賴、躁狂癥、三體性、重癥肌無力、Eaton-Lambet綜合征的患者的藥物制備中的用途。本發(fā)明還涉及一種治療患有阿爾茨海默氏病和相關(guān)癡呆癥、血管癡呆癥、混合性(阿爾茨海默氏癡呆和血管)癡呆癥、輕微認(rèn)知損傷(MCI)、雷維小體病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂癥、關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征、面部神經(jīng)痛、注意缺乏癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、時(shí)差、酒精依賴、尼古丁依賴、躁狂癥、三體性、重癥肌無力、Eaton-Lambet綜合征的溫血動物的方法，即以治療有效量的本發(fā)明口服液向所述溫血動物給藥。
加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽的每日所需劑量、每單次劑量和用藥次數(shù)隨所治療的病癥、所述病癥的嚴(yán)重程度及所治療的患者的不同而不同。日劑量可在5-1000mg范圍內(nèi)，優(yōu)選5-45mg，更優(yōu)選10-35mg，最優(yōu)選15-25mg。
實(shí)驗(yàn)部分(a)組合物加蘭他敏氫溴酸鹽 5.124mg(4mg加蘭他敏堿)對羥基苯甲酸甲酯 1.800mg對羥基苯甲酸丙酯 0.200mg糖精鈉二水合物 0.500mg氫氧化鈉 q.s.*ad pH4.9-5.1凈化水 q.s.*ad 1.0ml。*q.s.ad＝適量加至＝加至所需達(dá)到的最高量。(b)300L批量的制備將150L凈化水輸入不銹鋼液體處理器中，攪拌加熱至高達(dá)45-50℃。加入對羥基苯甲酸甲酯(0.54kg)和對羥基苯甲酸丙酯(0.06kg)，攪拌所生成的混合物至完全溶解。加入135L凈化水，全部攪拌至均相，冷卻至20-30℃。加入加蘭他敏氫溴酸鹽，攪拌該混合物至完全溶解。加入糖精鈉二水合物，全部混合至完全溶解。加入0.1N氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH值調(diào)至4.9-5.1。加入凈化水將總體積調(diào)至300L，并混合至均相。最后溶液用25μm聚丙烯濾器過濾。(c)作為pH函數(shù)的加蘭他敏氫溴酸鹽水溶液的穩(wěn)定性將10mg/ml加蘭他敏氫溴酸鹽水溶液于80℃在酸性、中性和堿性條件下貯存1至24小時(shí)。貯存后，用HPLC分析所述溶液出現(xiàn)的降解產(chǎn)物。下表表示所得結(jié)果。
加蘭他敏氫溴酸鹽在pH值5.2的含水介質(zhì)中保持穩(wěn)定，而在酸性和堿性介質(zhì)中分解。(d)裝于玻璃瓶中的本發(fā)明溶液的pH值穩(wěn)定性研究將(a)中所述的加蘭他敏氫溴酸鹽溶液裝入100mlUSP III型琥珀玻璃瓶中并于不同條件下貯存。預(yù)定的時(shí)間間隔后測定所述溶液的pH值。下表概括了各種不同條件下得到的pH值。
*RH＝相對濕度
權(quán)利要求
1.一種含加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽的口服液，其特征在于，它含0.005-3％(w/v)的一種增甜劑。
2.權(quán)利要求1的口服液，其中主要液體載體為非緩沖的水溶液。
3.權(quán)利要求1或2的口服液，其中藥學(xué)上可接受的加蘭他敏加成鹽為加蘭他敏氫溴酸鹽。
4.權(quán)利要求1的口服液，其中增甜劑濃度在0.01-1％(w/v)范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求4的口服液，其中增甜劑為糖精鈉二水合物。
6.權(quán)利要求1的口服液，其中溶液的pH值被調(diào)于4-8的范圍。
7.權(quán)利要求1的口服液，它具有下列組分加蘭他敏氫溴酸鹽5.124mg對羥基苯甲酸甲酯1.800mg對羥基苯甲酸丙酯0.200mg糖精鈉二水合物 0.500mg氫氧化鈉適量加至pH4.9-5.1凈化水 適量加至1.0ml。
8.用作藥物的權(quán)利要求1的口服液。
9.權(quán)利要求1的口服液在制備用于治療患有以下疾病的患者的藥物中的用途阿爾茨海默氏病和相關(guān)癡呆癥、血管癡呆癥、混合性(阿爾茨海默氏癡呆和血管)癡呆癥、輕微認(rèn)知損傷(MCI)、雷維小體病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂癥、關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征、面部神經(jīng)痛、注意缺乏癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、時(shí)差、酒精依賴、尼古丁依賴、躁狂癥、三體性、重癥肌無力、Eaton-Lambet綜合征。
10.一種制備權(quán)利要求1的口服液的方法，它包括下列步聚-將加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加鹽、強(qiáng)化增甜劑、任選其它藥學(xué)上可接受的賦形劑和主要液體載體混合至完全溶解；-任選地將所生成的溶液的pH調(diào)至pH 4-8；- 以凈化水稀釋所生成的溶液至所需的最終體積。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含加蘭他敏或其藥學(xué)上可接受的加成鹽和一種增甜劑的口服液;其應(yīng)用及其制備方法。
文檔編號A61P25/28GK1382037SQ00814738
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月26日
發(fā)明者M·K·J·弗蘭科伊斯, T·M·J·凱姆彭, E·A·J·德普羅斯特 申請人:詹森藥業(yè)有限公司