專利名稱：減少擬交感神經(jīng)藥物引起的副作用的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于藥品、化妝品、食品和食品補(bǔ)充劑配方中的含有鋸齒棕(Serenoa repens)的組合物。本發(fā)明涉及包含鋸齒棕和具有不期望的擬交感神經(jīng)作用活性的試劑的組合物及其在臨床和獸醫(yī)方面的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及減少與使用能激活腎上腺素能受體或顯示擬交感神經(jīng)作用活性的試劑有關(guān)的身體衰弱、行動(dòng)困難及不合需要的副作用。
背景技術(shù)：
整個(gè)申請(qǐng)中，通過確切的引注來表示各種出版物、專利和已公開的專利申請(qǐng)；對(duì)這些文獻(xiàn)的全部引用可以在說明書的結(jié)尾處找到。本文提到的出版物、專利和已公開的專利申請(qǐng)完整地結(jié)合在本說明書中作為參考。
擬交感神經(jīng)藥廣泛作為藥物試劑，控制或調(diào)節(jié)多種生理狀態(tài)，包括肥胖，食欲、竇充血、體溫、耐熱性、氣喘、機(jī)敏性和生理行為。舉例說來，擬交感神經(jīng)藥是由咖啡因和麻黃堿，和/或與麻黃堿相關(guān)的生物堿組成的混合物，出售的有麻黃堿藥物，苯丙醇胺，麻黃屬的各種植物和心葉黃花稔(Sida cordifolia)的提取物和濃縮物，(植物來源的麻黃堿及其相關(guān)生物堿)，去甲麻黃堿(苯丙醇胺)和假麻黃堿，和脫氧腎上腺素(即可是人工合成的，也可是植物來源的)。通常，這些藥劑的使用都會(huì)伴隨一些不期望的癥狀，經(jīng)常是令身體衰弱的副作用。有害副作用的發(fā)作可能是由于既直接激活了腎上腺素能受體活性，主要是α-腎上腺素能受體活性，又釋放出神經(jīng)元去甲腎上腺素。參見Lasagco，L.“苯丙醇胺，綜述”(1988)John Wiley和Sons，Inc。具有與減弱擬交感神經(jīng)作用同等藥理效果的藥劑的新配方，在現(xiàn)今有效產(chǎn)品基礎(chǔ)上可能會(huì)有較大的改進(jìn)。
擬交感神經(jīng)藥-麻黃堿在嚙齒類動(dòng)物和人類中都具有強(qiáng)產(chǎn)熱性和抗肥胖性能，這種作用可以被咖啡因明顯增強(qiáng)，然而咖啡因單獨(dú)卻沒有這種作用效果。Astrup等，(1992)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.16269，被報(bào)道的副作用包括震顫、失眠和頭昏。
盡管麻黃堿和咖啡因(EC)具有治療功效，但按照臨床的相關(guān)劑量給藥卻會(huì)產(chǎn)生急性的心血管反應(yīng)，Astrupo等，(1993)J.Obes.Relat.Metab.Disord.1S41-3。EC對(duì)產(chǎn)熱效應(yīng)和收縮壓具有超附加的協(xié)同作用，而不影響舒張壓，EC還可以提高血漿中的葡萄糖，胰島素和C-肽的濃度。在膳食中的能量受到限制時(shí)，EC可促進(jìn)脂肪降低，并保持無脂肪的物質(zhì)，這有助于其對(duì)能量平衡的長(zhǎng)期效應(yīng)。EC還具有重新分配的特性，可用來治療肥胖癥，在進(jìn)行長(zhǎng)期治療時(shí)，可以保持EC對(duì)能量消耗的作用，而且在耐受性演變成血流動(dòng)力和代謝效應(yīng)之后，副作用會(huì)減少。
分別對(duì)右旋氟苯丙胺(DF)和EC的研究表明，二者都能促進(jìn)肥胖患者體重減輕。Breum等(1994)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.1899。被報(bào)道的副作用包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，尤其是焦慮不安，和胃腸癥狀。
在年齡18-60歲和超重20-80％的肥胖患者中進(jìn)行了對(duì)照臨床研究，對(duì)兩種減食欲劑，含有EC(Elsinore丸劑)和安非拉酮的處方，和安慰劑的作用效果進(jìn)行比較，Malchow-Moller等，(1981)Int.J.Obes.5183四名經(jīng)安非拉酮處理的患者和四名經(jīng)EC丸劑處理的患者由于抱怨出現(xiàn)興奮、震顫和失眠的癥狀而中途退出研究。
為了評(píng)定鹽酸麻黃堿對(duì)體重減輕的影響，在隨機(jī)選取的門診肥胖病人中進(jìn)行了雙盲對(duì)照研究，Pasquali等，(1985)Int.J.Obes.993。接受麻黃堿(150mg/天)的患者比接受安慰劑的患者遭受明顯較大的副作用。從各種來源所得的含麻黃堿的產(chǎn)品由于具有多種用處而受到歡迎，其用途包括治療哮喘、減輕體重/抑制食欲、提高能量、強(qiáng)化生理行為，增強(qiáng)性功能，和產(chǎn)生欣快感，因此減少含麻黃堿產(chǎn)品的有害副作用很有實(shí)用價(jià)值。
對(duì)含有麻黃(Ephedra麻黃堿的來源)和作為咖啡因來源的巴西可可(guarana)(Metabolife 356TM)的一種草藥補(bǔ)充劑進(jìn)行了雙盲的，安慰劑對(duì)照的8周實(shí)驗(yàn)研究。Nasser等(1999)FASEB.J.13660.7，在67名隨機(jī)的受試者中，有7名在第一輪結(jié)束前退出實(shí)驗(yàn)研究，在這7名受試者中，5人服用補(bǔ)充劑，其中1人發(fā)生高血壓，4人報(bào)告出現(xiàn)心悸現(xiàn)象。在至少反饋了一輪實(shí)驗(yàn)調(diào)查的60名受試者中，12人在第八周前退出研究，這12人中，6人服用補(bǔ)充劑，其中2人報(bào)告出現(xiàn)心悸現(xiàn)象，1人報(bào)告出現(xiàn)易怒現(xiàn)象，1人發(fā)展成收縮壓增高。在完成整個(gè)研究的受試者中，報(bào)告有如下現(xiàn)象增多(補(bǔ)充劑對(duì)比安慰劑)口干(5∶1)；心悸(2∶2)；血壓(＞20pts)收縮壓(2∶0)，舒張壓(1∶1)；失眠(9∶2)；便秘(1∶4)和經(jīng)血過多(1∶2)，研究結(jié)論表明這種草藥補(bǔ)充劑促進(jìn)體重減輕，但也可以在某些受試者中引起不期望的副作用，因此建議長(zhǎng)期使用還需要進(jìn)一步研究。
為評(píng)價(jià)包含在麻黃提取物中的商品化的麻黃堿的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在血壓正常的健康成人中，研究了心率和血壓對(duì)此產(chǎn)品的反應(yīng)。White等，(1997)J.Clin.Pharmacol.37116，在血壓正常的健康成年人中，麻黃對(duì)血壓的影響不定，但能增加心率。
麻黃堿早已被認(rèn)為是引起脈管炎的病因，但僅到最近才將心肌炎與麻黃堿及其植物衍生物麻黃(Ephedra)聯(lián)系起來，這一證據(jù)是由對(duì)一名39歲的非裔美國男性的案例研究所提供的，這名男子患有高血壓并且具有1個(gè)月的用力時(shí)發(fā)生進(jìn)行性呼喚困難，端坐呼吸，以及依賴性水腫的病史，Zaacks等(1999)J.Toxicol.Clin.Toxicol.37485。他每天服用麻黃(Herbalife)1-3片，1天2次，并連同其它的維生素補(bǔ)充劑、普伐他汀和呋塞米一起服用了3個(gè)月，通過體檢發(fā)現(xiàn)，患者只具有輕度的呼吸困難。通過有冠狀血管照影術(shù)功能的心臟導(dǎo)管插入術(shù)研究表明，冠狀動(dòng)脈正常，左心室膨脹，中度肺動(dòng)脈高血壓，肺毛細(xì)管楔壓是34mmHg。對(duì)患者施行右心室活組織檢查表明，出現(xiàn)輕度肌細(xì)胞過度生長(zhǎng)及滲液，滲液中主要含有嗜酸性粒淋巴細(xì)胞，其數(shù)量明顯增加。對(duì)心肌炎進(jìn)行了一個(gè)月的治療之后，通過超聲波心動(dòng)圖的研究表明，左心室功能提高，僅有輕度的總體運(yùn)動(dòng)功能減退。在第一個(gè)服藥療程之后的第二個(gè)月再次對(duì)右心室的活組織檢查，表明已沒有心肌炎的跡象。第6個(gè)月，左心室射血分?jǐn)?shù)正常，并且患者沒有異常癥狀，由于患者所患的過敏性心肌炎病程短且易引發(fā)脈管炎，所以懷疑麻黃是引發(fā)此病的原因。
1993年12月到1995年9月期間，食品與藥品安全局(德克薩斯衛(wèi)生部(TDH))收到了約500份有關(guān)人們?cè)谙M(fèi)含有麻黃堿及相關(guān)生物堿(假麻黃堿、去甲腎上腺素和N-甲基麻黃堿)的食品補(bǔ)充劑時(shí)發(fā)生的不利事件的報(bào)告。Morb，Mortal.Wkly.Rep.(1996)45689。所有的報(bào)告包括對(duì)來自于德克薩斯中毒中心系統(tǒng)的六個(gè)中心的記錄進(jìn)行綜述所得的個(gè)人和經(jīng)流行病局(TDH)確認(rèn)的報(bào)告，不利影響的嚴(yán)重程度從震顫，頭痛到導(dǎo)致8個(gè)麻黃堿的使用者死亡，報(bào)告中的癥狀包括中風(fēng)、心肌梗塞、胸痛、癲癇發(fā)作、失眠、惡心、和嘔吐、疲倦，以及頭昏。8個(gè)致死報(bào)告的7個(gè)案例是由于心肌梗塞或腦血管意外事件造成的，雖然報(bào)告中缺乏有關(guān)明確致病原因的足夠信息，但他們提示潛在的健康危險(xiǎn)可能伴隨著含麻黃堿產(chǎn)品的使用。
Gutierrez M等(1996)對(duì)兩種鋸齒棕(Sabal serrulate)(也稱Sernoarepens)果實(shí)的提取物(總脂質(zhì)[L]和可皂化體[S])對(duì)平滑肌收縮的平滑肌松弛作用的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了描述。兩種提取物(0.1-1mg/ml)都能夠松弛由去甲腎上腺素(30nM)在大鼠主動(dòng)脈引起的緊張性收縮和由KCl(60mM)在大鼠子宮引起的緊張性收縮。鋸齒棕提取物(0.3-1mg/ml)還可以對(duì)抗由乙酰膽堿(0.1-100mM)在膀胱中引起收縮的劑量應(yīng)答曲線。dL-普萘洛爾(1mM)而不是非活性的(R)-(+)普萘洛爾(1mM)，通過降低EC50值強(qiáng)化了鋸齒棕提取物的松弛效應(yīng)，環(huán)已酰亞胺(10毫克/ml)對(duì)抗鋸齒棕提取物的作用，然而，放線菌體素D(5毫克/ml)能明顯對(duì)抗總脂質(zhì)提取物的作用，而不改變可皂化提取物的作用。這兩種提取物的松弛效應(yīng)不受酪氨酸激酶抑制劑染料木黃酮(10mM)或鳥氨酸脫羧酶抑制劑α-二氟甲基-鳥氨酸(10mM)的影響。
美國專利US5,284,873對(duì)通過堿水解鋸齒棕(Sabal serrulata)果實(shí)的脂質(zhì)提取物所得到的總酸組分進(jìn)行詳述，總酸組分具有腎上腺素能拮抗作用和抗炎作用，而且在對(duì)抗前列腺疾病，尤其是良性前列腺肥大中很有用處。
鋸齒棕提取物在許多國家都是以液體或粉末狀的脂質(zhì)提取物形式出售，其中包含有一系列的脂肪酸，如在美國專利No.5,284,873中的描述。商業(yè)化鋸齒棕產(chǎn)品包括ProstaMedTM(Enzymatic Therapy，GreenBay，WI)；和鋸齒棕提取物(Nutrilite，Buena Park，(A)，商業(yè)化鋸齒棕漿果提取物有SabalSelectTM(Indena，Seattle，WA)；和標(biāo)準(zhǔn)化鋸齒棕提取物(Euromed，Pittsburgh，PA)。
美國專利6,039,950涉及在加工鋸齒棕(也稱作Serenoa repens)材料時(shí)，利用組分和活性指紋圖譜分析來生產(chǎn)用于治療疾病的藥物。
Goepel，M等(1999)在體外研究中評(píng)估了各種植物來源的化合物和提取物的α1-腎上腺素能受體的拮抗性能。β-谷甾醇制劑和刺蕁麻，藥用南瓜和鋸齒棕的提取物是從幾個(gè)藥品公司獲得的，對(duì)它們抑制[3H]他蘇洛辛結(jié)合到人類前列腺α1-腎上腺素能受體和[3H]哌唑嗪結(jié)合到克隆的人α1A-和α1B-腎上腺素能受體的能力進(jìn)行了檢測(cè)，而且研究了克隆受體對(duì)脫羥腎上腺素激活的[3H]肌醇磷酸鹽形成的抑制作用。直到能被檢測(cè)的最高濃度，β-谷甾醇制劑，刺蕁麻和藥用南瓜在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中的抑制效應(yīng)不一致，相反，所有被檢測(cè)的鋸齒棕提取物抑制與人α1-腎上腺素能受體結(jié)合的放射性配體和拮抗劑誘導(dǎo)的[3H]肌醇磷酸鹽形成。在單一鋸齒棕提取物濃度存在下，飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示出非競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗作用。體外實(shí)驗(yàn)中的活性濃度與鋸齒棕提取物的建議治療劑量之間的關(guān)系要比與幾種化學(xué)上確定的α1-腎上腺素能受體拮抗劑的建議治療劑量之間關(guān)系要稍微低一點(diǎn)。作者推斷鋸齒棕提取物具有α1-腎上腺素能受體抑制性能，因此，證實(shí)鋸齒棕提取物能發(fā)揮抗腎上腺素能的效應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供的組合物包含鋸齒棕或其提取物和一種擬交感神經(jīng)藥。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，鋸齒棕或其提取物具有抗腎上腺素能活性，抗腎上腺素能活性是，例如，抑制擬交感神經(jīng)藥的不利的擬交感神經(jīng)作用，其中這種不利效應(yīng)是由于，例如，擬交感神經(jīng)藥作用于a-腎上腺素能受體產(chǎn)生的。
可選地，該組合物是以可藥用形式提供的，它還可以可選地包含一種鋸齒棕的提取物，包括例如，從鋸齒棕分離出來的脂肪酸或其酯，甾醇和/或醇類。擬交感神經(jīng)藥可以是，例如，麻黃堿或與麻黃堿相關(guān)的生物堿，單獨(dú)存在或與咖啡因組合存在。其它的擬交感神經(jīng)藥包括脫氧腎上腺素，假麻黃堿，和苯丙醇胺。
擬交感神經(jīng)藥也可以包含麻黃或其它天然來源的麻黃堿或麻黃堿相關(guān)的生物堿，或者酸橙(Citrus aurantium)或其它天然來源的脫氧腎上腺素，或其提取物?！奥辄S堿相關(guān)生物堿”這一術(shù)語是指本領(lǐng)域內(nèi)已知的生物堿，具有與麻黃堿相似的結(jié)構(gòu)和相同的擬交感神經(jīng)作用活性，如去甲腎上腺素和假麻黃堿。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供了減輕擬交感神經(jīng)藥副作用的方法，包括給需要的人類或動(dòng)物使用擬交感神經(jīng)藥的同時(shí)，給藥鋸齒棕或其提取物。鋸齒棕或其提取物和擬交感神經(jīng)藥共同給藥，或者在1-10分鐘之內(nèi)，1-60分鐘之內(nèi)，1-4小時(shí)之內(nèi)，1-6小時(shí)之內(nèi)，1-24小時(shí)之內(nèi)，或在1-48小時(shí)之內(nèi)各自給藥?？蛇x地，在給藥擬交感神經(jīng)藥之前或之后給藥鋸齒棕或其提取物?；蛘撸缬捎跀M交感神經(jīng)藥具有拮抗的腎上腺素能受體活性，可以按照能有效減少其副作用的劑量給藥鋸齒棕或其提取物。
在方法中，鋸齒棕或其提取物可選地具有抗腎上腺素能的活性。例如，鋸齒棕可以抑制擬交感神經(jīng)藥對(duì)a-腎上腺素能受體的作用，如抑制擬交感神經(jīng)藥與a-腎上腺素能受體的結(jié)合。鋸齒棕或其提取物，以及擬交感神經(jīng)藥可以用可藥用形式給藥。這種方法包括給藥鋸齒棕的一種提取物，例如包括如從鋸齒棕分離出來的脂肪酸或其酯類，甾醇和/或醇類。
實(shí)施本發(fā)明的方式本發(fā)明涉及一種含有鋸齒棕或其提取物和擬交感神經(jīng)藥的組合物。可選地，鋸齒棕或其提取物是以給藥后能夠抑制擬交感神經(jīng)藥的不利的擬交感神經(jīng)作用的有效劑量存在的，例如結(jié)合作用或者擬交感神經(jīng)藥對(duì)a-腎上腺素能受體的其它作用。鋸齒棕或其提取物所抑制的腎上腺素能活性可以是抑制擬交感神經(jīng)藥與a-腎上腺素能受體的拮抗性結(jié)合。本發(fā)明還包括一種含有鋸齒棕或其提取物和一種具有擬交感神經(jīng)作用活性的藥劑的組合物。
具有擬交感神經(jīng)作用活性的藥劑包括但不限于麻黃堿及其相關(guān)生物堿，麻黃堿(和/或其相關(guān)生物堿)和咖啡因的混合物，出售的有麻黃堿，脫氧腎上腺素，假麻黃堿，或苯丙醇胺藥劑，麻黃或其它天然來源的麻黃堿及其相關(guān)生物堿，酸橙或其它天然來源的脫氧腎上腺素。鋸齒棕或其提取物是以能夠減少具有擬交感神經(jīng)作用活性的藥劑的副作用的充足劑量存在的。
鋸齒棕或其提取物是通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)植物性藥材的加工方法獲得的。通過本領(lǐng)域已知的方法，對(duì)擬交感神經(jīng)作用的副作用減少進(jìn)行測(cè)定。
可以在本發(fā)明的組合物和方法中使用的擬交感神經(jīng)藥包括許多種類的試劑，它們可作為藥物試劑用以控制或調(diào)節(jié)多種生理狀態(tài)，包括肥胖，食欲、竇充血、體溫、耐熱性、氣喘、機(jī)敏和生理行為。擬交感神經(jīng)藥的實(shí)例包括麻黃堿，麻黃堿/咖啡因混合物，和/或麻黃堿的相關(guān)生物堿，出售的有麻黃堿藥物，苯丙醇胺，麻黃屬植物和心葉黃花稔的提取物和濃縮物，(植物來源的麻黃堿及其相關(guān)生物堿)，去甲麻黃堿(苯丙醇胺)，假麻黃堿，和脫氧腎上腺素(既可是人工合成的，也可是植物來源的)以及其中幾種的組合物。
在組合物中，鋸齒棕或其提取物可以與擬交感神經(jīng)藥一起被提供，或與擬交感神經(jīng)藥聯(lián)合給藥。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，鋸齒棕或其提取物是以減少擬交感神經(jīng)藥的不良副作用的有效劑量在組合物中存在或被給藥。不受任何理論的限制，人們相信可以通過如減少對(duì)腎上腺素能受體活性，主要是對(duì)a-腎上腺素能受體活性的直接刺激，并且釋放出神經(jīng)元去甲腎上腺素這樣的途徑使副作用減少。例如，可以給藥25-5,000mg，或舉例來說，50-1000mg。或50-500mg的鋸齒棕或其提取物，或者以劑量形式存在于給哺乳動(dòng)物如人類使用的組合物中。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，麻黃堿，單獨(dú)存在或與咖啡因組合存在，在組合物中與鋸齒棕或其提取物一起被提供，或者與鋸齒棕或其提取物聯(lián)合給藥，以便提供，如產(chǎn)熱或抗肥胖的作用。例如，在一個(gè)具體實(shí)施方案中的組合物是由5-50mg麻黃堿，5-500mg咖啡因和25-5,000mg鋸齒棕或其提取物組成的。
因此，在組合物中擬交感神經(jīng)藥的劑量可以在5-5,000mg之間變化，如，5-500mg，或5-100mg或5-50mg之間。例如可以使用5-50mg麻黃堿，5-500mg咖啡因，5-100mg脫氧腎上腺素，5-75mg假麻黃堿或5-100mg苯丙醇胺藥物或幾種成分的組合物。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，鋸齒棕或其提取物是與草藥補(bǔ)充劑一起在組合物中被提供的，或者與草藥補(bǔ)充劑聯(lián)合給藥，其中的草藥補(bǔ)充劑含有作為麻黃堿來源的麻黃或心葉黃花稔以及作為咖啡因來源的巴西可可(例如，Metabolife 356TM，San Diego，CA)，紅茶，烏龍茶，綠茶，咖啡或可樂。
鋸齒棕鋸齒棕(也稱為Sabal serrulata)和提取物是商業(yè)化的產(chǎn)品。商業(yè)化的鋸齒棕產(chǎn)品包括ProstaMedTM(Enzymatic Therapy，Green Bay，WI)；和鋸齒棕提取物(Nutrilite，Buena Park，CA)。鋸齒棕漿果的提取物也已經(jīng)商業(yè)化，包括SabalSelectTM(Indena，Seattle，WA)；和標(biāo)準(zhǔn)化的鋸齒棕提取物(Euromed，Pittsburgh，PA)。
正如在這里所用的，術(shù)語“鋸齒棕提取物”是指從鋸齒棕例如從其果實(shí)中衍生得到的產(chǎn)品和部分，對(duì)鋸齒棕的加工方法都有專業(yè)的描述，例如Gutierrez等(1996)所描述的對(duì)鋸齒棕果實(shí)的兩種提取物(總脂質(zhì)[L]和可皂化體[S])的分離。
美國專利No.6,039,950描述了獲取鋸齒棕提取物的方法，其中在加工過程中的不同階段，需要對(duì)原材料進(jìn)行處理和檢驗(yàn)。加工方法包括提取和沉淀。
Goepel，M.等(1999)對(duì)從市場(chǎng)上獲得的鋸齒棕原料進(jìn)行了詳述，此原料可以應(yīng)用于本發(fā)明。
鋸齒棕及其提取物對(duì)α-腎上腺素能受體亞型的作用活性可以按照專業(yè)文獻(xiàn)中的描述進(jìn)行測(cè)定，參見，舉例來說，Docherty等，“兔子血管和大鼠肛尾肌肉的突觸后α-腎上腺素能受體亞型的體外研究，”J.Cardiovasc.Pharmacol.3(4)854-66，1981。利用兔子主動(dòng)脈，肺動(dòng)脈和門靜脈，以及大鼠肛尾肌肉，在體外對(duì)突觸后α-腎上腺素能受體亞型進(jìn)行研究。在此研究中，脫羥腎上腺素(α1-選擇型)，α-甲基去甲腎上腺素(混合拮抗劑)，和甲苯噻嗪(α2-選擇型)作為激動(dòng)劑，哌唑嗪(α1-選擇型)和蘿芙素(α2-選擇型)作為拮抗劑。
鋸齒棕及其提取物對(duì)α-腎上腺素能受體亞型的作用活性的測(cè)定，如在Langer等中的描述，“血管的α-腎上腺素能受體亞型生理學(xué)和藥理學(xué)，”J.Cardiovasc Pharmacol 6(Suppl 4)S547-58，1984。例如，可以檢測(cè)按照對(duì)于激動(dòng)劑和拮抗劑不同的親和力和相對(duì)效能順序分布所定義的兩種亞型的α-腎上腺素能受體。例如，在血管中，α1-和α2-腎上腺素能受體亞型都存在于突觸后，兩者都能介導(dǎo)血管收縮，雖然α1-腎上腺素能受體是血管平滑肌中的主要受體。
載體和給藥方法組合物的給藥可以通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的多種途徑進(jìn)行，包括局部的，舌下的，經(jīng)皮的，口的，腸胃外的(包括靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下注射，也包括鼻內(nèi)或吸入給藥)和植入的方法。此組合物可以給人使用，也可以給動(dòng)物進(jìn)行醫(yī)療時(shí)使用。
組合物可以是藥用形式，也可以通過多種載體，包括本領(lǐng)域內(nèi)可獲得的各種可藥用載體進(jìn)行提供。載體可以包括，例如，粘合劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，糖，氨基酸，和電解質(zhì)，稀釋劑，溶劑，緩沖劑，以及增溶劑。組合物可以包含一種載體，此載體適用于所挑選的特定給藥途徑如局部的，口的，腸胃外的(包括靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下注射，也包括鼻內(nèi)或吸入給藥方式)和植入給藥方法，如在專業(yè)文獻(xiàn)中的描述，例如，“Remington藥劑科學(xué)與實(shí)踐(The Science and Practice ofPharmacy)”，Mack出版公司，Pennsylvania，1995，此文的詳細(xì)內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。
出版物本文提到的出版物，專利，和已公開的專利說明書完整地結(jié)合到本發(fā)明的說明書中作為參考。
美國專利No.5,055,460(1991)美國專利No.5,284,873(1994)美國專利No.6,039,950(2000)Astrup，A.，等，“麻黃堿/咖啡因化合物與麻黃堿，咖啡因和安慰劑相比在肥胖受試者的能量限制膳食中的作用和安全性。雙盲實(shí)驗(yàn)”Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.16(4)269-77，1992.
Astrup，A.，等，“人對(duì)麻黃堿和咖啡因的產(chǎn)熱，代謝和心血管反應(yīng)”Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.17(SUPPL1)S41-S43，1993.
Breum，L.，等?！氨容^麻黃堿/咖啡因混合物和右旋氟苯丙胺對(duì)肥胖的治療。通用的雙盲多中心實(shí)驗(yàn)”Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.18(2)99-103，1994.
Goepel.M.，U.Hecker，等“鋸齒棕提取物有效和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制人類α1-腎上腺素能受體的體外研究”Prostate 38(3)208-15，1999.
Gutierrez，M.，M.J.Garcia de Boto，等“鋸齒棕果實(shí)提取物對(duì)平滑肌的解痙作用的有關(guān)機(jī)理”Gen Pharmacol 27(1)171-6，1996.
Malchow-Moller，A.，等“麻黃堿用作減食欲劑Elsinore丸劑的故事”Int.J.Obes.5(2)183-7，1981.
疾病控制中心。與含麻黃堿產(chǎn)品有關(guān)的不幸事件德克薩斯，1993年12月-1995年9月。發(fā)病率與死亡率周報(bào)45(32)689-693，1996.
Nasser，J.A.等“麻黃和巴西可可的草藥補(bǔ)充劑的體重減輕作用的效能實(shí)驗(yàn)”FASEB J 13(5 PART 2)A874，1999.
Pasquali，R.等“利用麻黃堿治療肥胖的對(duì)照實(shí)驗(yàn)”Int.J.Obes.9(2)93-8，1985.
White，L.M.等“麻黃(草麻黃Ephedra sinica)在血壓正常的成人中的藥動(dòng)學(xué)和對(duì)心血管的影響”J.Clin.Pharmacol.37(2)116-22，1997.
Zaacks，S.M.，等“超敏性心肌炎與使用麻黃屬植物的關(guān)系”J.Toxicol.Clin.Toxicol.37(4)485-489，1999.
實(shí)施例實(shí)施例1活性實(shí)驗(yàn)利用有效的專業(yè)方法對(duì)能夠減少擬交感神經(jīng)藥副作用的鋸齒棕或其提取物的有效濃度進(jìn)行測(cè)試。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所使用的鋸齒棕或其提取物的量是作為α-腎上腺素能受體拮抗劑的有效量。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，利用精囊收縮性的大鼠模型，其中精囊肌肉的活性可通過α-腎上腺素能試劑進(jìn)行藥理性的改變。參見“精囊收縮性的體內(nèi)顯微外科動(dòng)物模型α-腎上腺素能試劑的作用，”美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)，1996年年會(huì)，P.J.Turek，A.K.Younes，K.Aslam.Department ofUrology，University of California，San Francisco，CA.
體內(nèi)精囊收縮性大鼠模型利用下腹部的神經(jīng)刺激進(jìn)行研究。體內(nèi)精囊收縮功能通過α-腎上腺素能激動(dòng)劑和拮抗劑來改變。
麻醉后，分離出Wistar大鼠的精囊并插入進(jìn)行顯微外科研究的導(dǎo)管。將精囊腔的壓力導(dǎo)出并記錄，建立中樞動(dòng)脈和靜脈體系。利用微電極進(jìn)行下腹部的神經(jīng)刺激，然后以痙攣反應(yīng)(高度，mm)和二級(jí)(曲線下面積)相位對(duì)雙相壓力響應(yīng)進(jìn)行測(cè)定。重復(fù)神經(jīng)刺激的研究以驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的再現(xiàn)性。另外，在初始對(duì)照刺激之后，通過注入例如1.0mg/kg鋸齒棕或其提取物，然后注入1.25mg/kg擬交感神經(jīng)藥，對(duì)α-腎上腺素能試劑即鋸齒棕或其提取物(拮抗劑)和擬交感神經(jīng)藥(激動(dòng)劑)對(duì)精囊(SV)收縮性的作用進(jìn)行檢驗(yàn)。注入每一種藥物之后，測(cè)定SV收縮壓力并以對(duì)照刺激的百分比表示，計(jì)算出平均的響應(yīng)值和測(cè)量方差。
利用＞10分鐘間隔的刺激可以獲得重復(fù)性的精囊收縮響應(yīng)。鋸齒棕或其提取物對(duì)α-腎上腺素能的阻斷導(dǎo)致精囊收縮壓力的統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯減小。對(duì)擬交感神經(jīng)藥單獨(dú)用藥和在鋸齒棕或其提取物之前或同時(shí)用藥的作用效果進(jìn)行比較，以確定鋸齒棕或其提取物減少擬交感神經(jīng)藥對(duì)α-腎上腺素能受體的刺激的有效濃度。
實(shí)施例2活性實(shí)驗(yàn)利用有效的專業(yè)方法對(duì)能夠減少擬交感神經(jīng)藥副作用的鋸齒棕或其提取物的有效濃度進(jìn)行測(cè)試。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所使用的鋸齒棕或其提取物的用量是作為α-腎上腺素能受體拮抗劑的有效量。
對(duì)α-腎上腺素能受體介導(dǎo)的被分離出的大鼠胸大動(dòng)脈的收縮進(jìn)行測(cè)定，如Hamed等的描述“被分離出的大鼠胸大動(dòng)脈中的α-腎上腺素能受體亞型的藥理學(xué)特性，”J Auton Pharmacol 3(4)265-73，1983。利用激動(dòng)劑(擬交感神經(jīng)藥)和拮抗劑(鋸齒棕或其提取物)，和通過利用混合激動(dòng)劑和拮抗劑的相互作用，對(duì)α-腎上腺素能受體介導(dǎo)的被分離出的大鼠胸大動(dòng)脈的收縮進(jìn)行測(cè)定。
實(shí)施例3活性實(shí)驗(yàn)利用有效的專業(yè)方法對(duì)能夠減少擬交感神經(jīng)藥副作用的鋸齒棕或其提取物的有效濃度進(jìn)行測(cè)試。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所使用的鋸齒棕或其提取物的用量是作為α-腎上腺素能受體拮抗劑的有效量。
在給患者使用擬交感神經(jīng)藥之前或同時(shí)，將鋸齒棕或其提取物，作為一種α-腎上腺素能受體阻滯劑，給患者使用。在延長(zhǎng)的不固定的時(shí)期內(nèi)，例如利用確定的侵入技術(shù)在給藥前后連續(xù)測(cè)量血壓和心率。這個(gè)實(shí)驗(yàn)方案是隨機(jī)的，雙盲的和雙偽安慰劑對(duì)照的。在每一次研究中還進(jìn)行生理壓力的標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)試。在24小時(shí)周期中，對(duì)血壓水平和模式的變化，和對(duì)副作用如低血壓的生理測(cè)試，以及對(duì)動(dòng)態(tài)和等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)進(jìn)行測(cè)試，以確定鋸齒棕或其提取物對(duì)減少由擬交感神經(jīng)藥引起的副作用的影響，其中副作用包括興奮，胃腸癥狀，失眠，高血壓，心悸，易怒，高血糖，口干，血壓，收縮壓，舒張壓，便秘和經(jīng)血過多。
實(shí)施例4鋸齒棕提取物的生產(chǎn)如歐洲專利492 305描述的方法生產(chǎn)鋸齒棕果實(shí)的提取物，以乙醇或己烷為溶劑處理軟化的果實(shí)，利用本領(lǐng)域有效的方法如結(jié)晶和色譜法獲得產(chǎn)品分餾物。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，獲得提取物的方法如法國專利No.2 480 754的描述，其中在抗氧化劑和惰性氣體中利用極性溶劑對(duì)鋸齒棕原料進(jìn)行處理，然后按照本文描述的方法表征活性組分的特性，并可利用有效的專業(yè)方法對(duì)其進(jìn)一步純化。另一種獲得鋸齒棕提取物的方法描述見歐洲專利No.0 250 953，其中在高壓下利用二氧化碳作為溶劑，例如壓力范圍從100到350巴，溫度范圍從30℃到50℃。利用本文描述的檢測(cè)方法和有效的專業(yè)方法對(duì)活性組分進(jìn)行鑒定，并可利用有效的專業(yè)方法對(duì)其進(jìn)一步純化。
權(quán)利要求
1.一種含有鋸齒棕(Serenoa repens)或其提取物和擬交感神經(jīng)藥的組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中鋸齒棕或其提取物具有抗腎上腺素能活性。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中抗腎上腺素能活性是抑制與α-腎上腺素能受體結(jié)合的激動(dòng)劑。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物為可藥用形式。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，它包含的鋸齒棕提取物包括從鋸齒棕中分離出的化合物，所述化合物選自脂肪酸，脂肪酸酯，醇類和甾醇。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中擬交感神經(jīng)藥包括麻黃堿或麻黃堿的相關(guān)生物堿。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中擬交感神經(jīng)藥包含麻黃堿或麻黃堿的相關(guān)生物堿和咖啡因的混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中擬交感神經(jīng)藥選自脫氧腎上腺素，假麻黃堿和苯丙醇胺。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中擬交感神經(jīng)藥是麻黃或其它天然來源的麻黃堿或相關(guān)生物堿，或酸橙(Citrus aurantium)或其它天然來源的脫氧腎上腺素。
10.一種減輕擬交感神經(jīng)藥副作用的方法，該方法包括對(duì)有此需要的人或動(dòng)物給藥鋸齒棕或其提取物，和擬交感神經(jīng)藥；其中鋸齒棕或其提取物是以能有效減少擬交感神經(jīng)藥的副作用的量給藥。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中鋸齒棕或其提取物具有抗腎上腺素能活性。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中抗腎上腺素能活性是抑制與α-腎上腺素能受體結(jié)合的激動(dòng)劑。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中鋸齒棕或其提取物以可藥用形式給藥。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，包括給藥一種鋸齒棕提取物，該提取物包含從鋸齒棕中分離出的化合物，所述化合物選自脂肪酸，脂肪酸酯，甾醇和醇類。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中擬交感神經(jīng)藥包括麻黃堿或麻黃堿的相關(guān)生物堿。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中擬交感神經(jīng)藥包含麻黃堿或麻黃堿的相關(guān)生物堿和咖啡因的混合物。
17.如權(quán)利要求10所述的方法，其中擬交感神經(jīng)藥選自脫氧腎上腺素，假麻黃堿和苯丙醇胺。
18.如權(quán)利要求10所述的方法，其中擬交感神經(jīng)藥是麻黃或其它天然來源的麻黃堿或其相關(guān)生物堿，或酸橙或其它天然來源的脫氧腎上腺素。
19.如權(quán)利要求10所述的方法，其中鋸齒棕或其提取物的給藥至少在給藥擬交感神經(jīng)藥約24小時(shí)之前進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供了包括鋸齒棕及其提取物以及擬交感神經(jīng)藥的組合物,它們可用于控制各種生理學(xué)狀況,包括肥胖、食欲抑制、減輕充血、哮喘和能量激發(fā)。當(dāng)鋸齒棕或其提取物加入到具有擬交感神經(jīng)作用活性的藥物劑型中時(shí),或者當(dāng)它們與擬交感神經(jīng)藥聯(lián)合給藥時(shí),可減少副作用。因此,可以減少與使用刺激腎上腺素能受體并顯示擬交感神經(jīng)作用的藥劑有關(guān)的使病人衰弱的副作用。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1376069SQ00813436
公開日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月27日
發(fā)明者A·L·阿爾瑪?shù)?申請(qǐng)人:伊麥吉營養(yǎng)公司