專(zhuān)利名稱(chēng)：使用性激素來(lái)獲得可用于治療不合需要的子宮出血的鼻腔藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用性激素來(lái)獲得可用于治療婦女中不合需要的子宮出血現(xiàn)象的適于經(jīng)鼻腔給藥的藥物組合物。
在需要給予性激素的治療中，常常觀察到在預(yù)期的正常期之外有子宮出血。
在治療由雌激素缺乏和特別是與人為或自然絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏綜合癥引起的疾病時(shí)，可給予性激素。這種雌激素缺乏同樣與絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松以及腦老化現(xiàn)象和心血管疾病的發(fā)生相關(guān)。
另一方面，為了避孕或在治療非絕經(jīng)性經(jīng)閉時(shí)，也給予各種劑量的性激素。目前可用于醫(yī)療目的的含有性激素的藥物組合物是適于口服給藥(片劑)、經(jīng)皮給藥(凝膠、經(jīng)皮給藥系統(tǒng))、非胃腸道給藥(肌肉內(nèi)注射、植入)或陰道給藥(霜?jiǎng)?、凝膠……)的組合物。
在某些情況下，各種類(lèi)型的治療引起預(yù)期的月經(jīng)期之外的偶然地或系統(tǒng)性地子宮出血。這種出血現(xiàn)象所引起的問(wèn)題是使病人產(chǎn)生憂(yōu)慮，病人自己不能區(qū)別是與治療相關(guān)的副作用還是發(fā)生子宮疾病。這種現(xiàn)象導(dǎo)致參與的醫(yī)師要求進(jìn)行某些補(bǔ)充檢查以確定出血的原因。當(dāng)出血僅僅與治療有關(guān)時(shí)，病人要更換其他治療方法或最好中斷治療。
因此，出血似乎是放棄治療的主要原因之一。
目前，所有可以使用的類(lèi)型的治療方法都導(dǎo)致一致的困難，至今只是通過(guò)目前可使用的藥物形式進(jìn)行了部分改善。
本申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用性激素來(lái)獲得適于經(jīng)鼻腔給藥的藥物組合物意想不到地能夠治療在月經(jīng)期外所觀察到的子宮出血。通過(guò)鼻腔給藥的這種意想不到的效果是在目前可用于醫(yī)療領(lǐng)域的其它制劑中觀察不到的。
這種改進(jìn)是格外有意義的和有價(jià)值的，因?yàn)楸砻饔虚L(zhǎng)期的作用，的確可能使治療持續(xù)數(shù)年。
在可用于本發(fā)明藥物組合物的性激素中，可提及但不限于天然甾體雌激素，如17β-雌二醇(雌二醇)、雌酮及其衍生物，合成的甾體雌激素，如乙炔雌二醇，孕激素，如孕酮，由孕酮或17α-OH-孕酮衍生的孕烷，如地屈孕酮、乙酸氯地孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羥孕酮，norpregnanes，如地美孕酮、普美孕酮、醋酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)或19-去甲睪酮化合物，如炔諾酮、雙醋炔諾醇、炔諾孕酮、左旋炔諾孕酮、去氧孕酮、孕二烯酮或諾孕酯，或雄激素，如睪酮或二氫睪酮。
本發(fā)明優(yōu)選的的性激素是雌二醇和雌二醇/孕激素的混合物。
適于鼻腔給予性激素的藥物組合物尤其是含有一定劑量的一種或多種性激素和環(huán)糊精的，其中的劑量隨病人的要求來(lái)變化。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物的特征是所述環(huán)糊精是部分甲基化的環(huán)糊精。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物是一種含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和部分地和隨機(jī)方式甲基化的環(huán)糊精的。
組合物含有孕激素時(shí)，優(yōu)選的孕激素是炔諾酮。
本發(fā)明的組合物的優(yōu)選的用途是治療絕經(jīng)期間的不合需要的子宮出血。
通過(guò)非限定性實(shí)例，制備適于鼻腔給予雌二醇的藥物組合物并進(jìn)行臨床試驗(yàn)以便觀察對(duì)絕經(jīng)婦女子宮出血現(xiàn)象的治療。
組合物是將該溶液的pH調(diào)節(jié)到6后的含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g隨機(jī)和部分甲基化的環(huán)糊精、0.9g氯化鈉和純水(ad 100ml)的溶液。
溶液包裝在瓶中，瓶上安裝有能夠鼻腔噴霧分配0.07ml的分配泵。因此，每次噴霧釋放150μg劑量的雌二醇半水合物。
臨床研究臨床研究在絕經(jīng)10年以下的病人群體中進(jìn)行。
將病人分組，在28天的周期中給予-上文所描述的種類(lèi)的鼻腔雌二醇組合物(雌二醇噴霧劑)和口服安慰劑組合物，或-口服雌二醇制劑并鼻腔給予安慰劑組合物(安慰劑噴霧劑)。
在每組中，以各產(chǎn)品推薦劑量在每個(gè)周期的至少10-14天給予病人孕激素。
治療是隨機(jī)分組的并持續(xù)3、6或12個(gè)月。
給予鼻腔噴霧劑型的日劑量為300μg雌二醇(每天噴霧兩次)，相當(dāng)于經(jīng)口腔途徑給予2mg劑量。
結(jié)果在臨床研究過(guò)程中，觀察到雌二醇鼻腔噴霧劑治療組病人的子宮出血頻繁性比雌二醇口服劑型治療病人減少約30％。
權(quán)利要求
1.雌二醇在獲得適于經(jīng)鼻腔途徑給藥來(lái)治療婦女中不合需要的子宮出血現(xiàn)象的的藥物組合物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于雌激素與孕激素混合使用。
3.權(quán)利要求2的用途，其特征在于孕激素是19-去甲睪酮化合物。
4.權(quán)利要求3的用途，其特征在于孕激素是炔諾酮。
5.權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于適于鼻腔給藥的組合物含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求5的用途，其特征在于在鼻腔組合物中存在的環(huán)糊精是部分甲基化的環(huán)糊精。
7.權(quán)利要求6的用途，其特征在于鼻腔組合物中存在的部分甲基化的環(huán)糊精是隨機(jī)甲基化的。
8.權(quán)利要求1或2的適于經(jīng)鼻腔途徑給藥的藥物組合物，其特征在于其是以含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和隨機(jī)和部分甲基化的環(huán)糊精的水溶液形式存在的。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于它含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g隨機(jī)和部分甲基化的環(huán)糊精和0.9g氯化鈉并加入足量的純水以獲得總體積為100ml的溶液，所述溶液的pH已被調(diào)節(jié)到6。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用性激素來(lái)獲得適于經(jīng)鼻腔給藥以治療婦女中不合需要的子宮出血現(xiàn)象的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/567GK1346273SQ0080447
公開(kāi)日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月31日
發(fā)明者Y·楚德羅斯 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室