專利名稱：新的直鏈或環(huán)狀脲、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
和含有它們的藥物組合物本發(fā)明涉及新的直鏈或環(huán)狀脲、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可用于治療其中已知內(nèi)皮機能障礙是致病機制和/或使疾病惡化的機制的疾病或病癥。所述病癥是動脈粥樣硬化、存在血管危險因素(血脂異常、糖尿病、全身動脈高血壓)、各種臨床類型的心肌或外周局部缺血、心肌功能不全、和各種類型的肺動脈高血壓。本發(fā)明化合物還可用于治療進行過心臟移植或血管再通透化例如旁路手術(shù)、血栓溶解、或使用或未使用斯滕特印模的動脈擴張術(shù)的患者。
血管有效利用一氧化氮(NO)能力的下降構(gòu)成了在上述疾病和病癥中觀察到的內(nèi)皮機能障礙的主要機制，并解釋了其致病作用(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,572；《冠狀動脈疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,1O,277；《冠狀動脈疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,10,301；《冠狀動脈疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,10,287；《冠狀動脈疾病》(Coronary.Art.Dis.)1999,10,295)。
在所述病癥中，內(nèi)皮機能障礙可能事實上是由2個主要機制造成的1)內(nèi)源性抑制劑例如ADMA(不對稱二甲基精氨酸)抑制內(nèi)皮NO合酶所致的NO生成不充分，其中在表現(xiàn)出心血管危險因素的患者中ADMA血漿濃度增加(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,542；《高血壓》(Hypertension),1997,29,242；《循環(huán)》(Circulation),1997,95.2068)，2)超氧陰離子(O2-)導致NO失活，其中在所述病癥中超氧陰離子的生成增加(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,562；《歐洲生化雜志》(Eur.JBiochem.),1997,245.541；《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.),1993,91,2546)。
在正常條件下，NO產(chǎn)生的主要作用是例如1)通過其血管舒張作用調(diào)節(jié)動脈血管舒縮(《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEngl.J Med.),1993,329,2002；《自然》(Nature),1980,288,373)，2)限制血小板粘著和聚集(《藥物學趨勢》(Trends Pharmacol.Sci.)，1991,12,87;)，3)控制白細胞和單核細胞對內(nèi)皮細胞的粘著(《美國科學院院刊》(Proc.Natl Acad.Sci.USA),1991,88,4651)，4)抑制血管平滑肌細胞增殖(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.),1999,43,580；《循環(huán)》(Circulation),1993,87,V51)，這解釋了為何動脈壁中NO不足會導致病理現(xiàn)象例如血管收縮、血栓形成、脂質(zhì)積聚、和血管平滑肌細胞增殖。
體外實驗已表明本發(fā)明化合物能限制內(nèi)皮機能障礙和血管利用NO的下降(由涉及所述病生理機制的測試引起的抑制內(nèi)皮NO合酶，和由于生成O2-所致的氧化壓力)。
本發(fā)明化合物除了是新化合物之外，還能用于阻止動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展、延伸和并發(fā)癥，特別是在表現(xiàn)出血管危險因素(血脂異常、糖尿病、全身動脈高血壓)的患者中發(fā)揮該作用，和用于治療各種臨床類型的心肌或外周局部缺血、心肌功能不全、和各種類型的肺動脈高血壓，這是因為本發(fā)明化合物具有能限制內(nèi)皮機能障礙的特殊藥理活性。本發(fā)明化合物還能用于在進行過旁路手術(shù)、使用或未使用斯滕特印模的動脈擴張術(shù)或其它類型血管再通透化以及心臟移植的患者中預(yù)防血管并發(fā)癥(痙攣、血栓形成、再狹窄、動脈粥樣硬化加速)。
文獻中已經(jīng)公開了具有類似結(jié)構(gòu)的化合物，尤其是專利申請WO94/13659要求保護可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如抑郁癥或精神病、特別是包含環(huán)狀脲結(jié)構(gòu)的化合物。類似地，專利說明書FR 2338940中描述了包含特別是結(jié)構(gòu)1-{1-[2-羥基-3-(芳氧基)丙基]-4-哌啶基)-3-芳基咪唑烷-2-酮結(jié)構(gòu)的化合物，并要求保護它們在治療高血壓中的用途。最后，專利說明書EP 0526342中描述了可用于治療心肌缺血的新的(異喹啉-5-基)氨磺酰胺。
本發(fā)明化合物明顯區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)化合物，這不僅表現(xiàn)在其特定化學結(jié)構(gòu)方面，還表現(xiàn)在其特殊的內(nèi)皮保護藥理活性方面。
更具體來說，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、以及其與可藥用酸形成的加成鹽 其中V代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，M代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，A和E分別代表氮原子或CH基團，但是A或E至少有一個代表氮原子，W代表式(ⅰ)或(ⅱ)所示基團，并且還可代表式(ⅲ)所示基團，但是只有當V代表單鍵且A代表氮原子時W才能代表式(ⅲ)所示基團， X代表羰基、磺?；騺嗧炕?，G1代表任選包含雙鍵和/或任選被羥基取代的直鏈(C2-C4)亞烷基鏈，G2代表單鍵或亞甲基，G3代表*當G2代表鍵時G3代表直鏈(C2-C3)亞烷基鏈，*或者當G2代表亞甲基時G3代表直鏈(C1-C2)亞烷基鏈，所述亞烷基鏈可任選包含雙鍵，T代表與其連接的環(huán)稠合的苯基，或與其連接的環(huán)稠合的吡啶基，R1代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、和芳基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基，R2a和R2b可相同或不同，并分別獨立地代表選自以下的基團氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基、每一烷基部分可分別是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺酸酯基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基磺酸酯基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；?，或者，當R2a與R2b是鄰位關(guān)系時，它們一起代表選自下述的基團亞甲二氧基、1,2-亞乙二氧基、1,3-亞丙二氧基、和亞乙基，可任選被選自下述的取代基取代氰基、羥基甲基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、和其中烷氧基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，R3代表芳基或雜芳基-A基，所述各基團可任選被一個或多個、相同或不同的選自R2a定義的基團取代，Y代表芳氧基、雜芳氧基或雜芳基-B基，所述各基團可任選被一個或多個、相同或不同的選自R2a定義的基團取代，其中-芳基表示選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、2,3-二氫化茚基、茚基和苯并環(huán)丁基的基團，-雜芳基-A基表示包含1個或2個、相同或不同的、選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)芳香或二環(huán)的5元-12元體系，并且對于雙環(huán)體系，其中一個環(huán)具有芳香性，另一個環(huán)可以是芳香的或是被部分氫化的，-雜芳基-B基表示包含1-3個相同或不同的、選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)芳香或二環(huán)芳香的5元-12元體系，-芳氧基表示連接到氧原子上的定義如上的芳基，-雜芳氧基表示連接到氧原子上的定義如上的雜芳基-A基，條件是*當V代表單鍵且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基團時，則Y不能代表3-吲哚基，*當M代表單鍵且W代表式(ⅰ)所示基團時，則如果Y代表其中一個環(huán)是苯基環(huán)的二環(huán)雜芳基-B時，則Y不能通過所述苯環(huán)連接到M上，*當M代表單鍵，V代表亞乙基且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基團時，則Y不能代表1,2-苯并異噁唑-3-基。
在所述可藥用酸當中，可提及但不限于的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
優(yōu)選的本發(fā)明取代基Y是苯并呋喃-3-基和任選被如式(Ⅰ)中所定義的R2a取代的苯氧基。
優(yōu)選的本發(fā)明取代基X是羰基。
依據(jù)本發(fā)明有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是其中W代表如式(Ⅰ)中所定義的式(ⅰ)基團的式(Ⅰ)化合物。
特別有利的是，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(ⅠA)化合物 其中R3代表任選被選自下述基團的取代基取代的芳基、優(yōu)選苯基鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基和氰基，X代表羰基，G1代表直鏈(C2-C3)亞烷基鏈，V的定義同式(Ⅰ)所述，當E代表CH基團時，A代表氮原子，或者當E代表氮原子時，A代表CH基團，M代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈，Y代表苯并呋喃-3-基，或任選被選自鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；椭辨溁蛑ф?C1-C6)烷硫基的基團取代的苯氧基。
在非常優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是上述式(ⅠA)化合物，其中*當Y代表可被任選取代的苯氧基時，A代表氮原子且E代表CH基團，*或者當Y代表苯并呋喃-3-基時，A代表CH基團且E代表氮原子。
在另一優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是上述式(ⅠA)化合物，其中當Y代表苯并呋喃-3-基時，V代表單鍵；當Y代表被任選取代的苯氧基時，V代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈。
依據(jù)本發(fā)明另一有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是其中W代表如式(Ⅰ)中所定義的式(ⅱ)基團的式(Ⅰ)化合物。
特別有利的是，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(ⅠB)化合物 其中R2a和R2b的定義同式(Ⅰ)所述，G3代表-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH=CH-，X代表羰基，R1代表氫原子，A、E和V的定義同式(Ⅰ)所述，M代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈，Y代表苯并呋喃-3-基，或可任選被選自鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；椭辨溁蛑ф?C1-C6)烷硫基的基團取代的苯氧基。
在非常優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是上述式(ⅠB)化合物，其中*當Y代表可被任選取代的苯氧基時，A代表氮原子且E代表CH基團，*或者當Y代表苯并呋喃-3-基時，A代表CH基團，且E代表氮原子。
在另一優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是上述式(ⅠB)化合物，其中當Y代表苯并呋喃-3-基時，V代表單鍵；當Y代表可被任選取代的苯氧基時，V代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈。
依據(jù)本發(fā)明的第三個有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是其中W代表如式(Ⅰ)中所定義的式(ⅲ)基團的式(Ⅰ)化合物。
特別有利的是，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(ⅠC)化合物 其中R2a、R2b和M的定義同式(Ⅰ)所述，G3代表式-(CH2)2-的基團，X代表羰基，Y代表苯并呋喃-3-基，或可任選被選自鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺酰基的基團取代的苯氧基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺，-5-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺，-和1-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮。
所述優(yōu)選化合物的異構(gòu)體、及其水合物、溶劑化物和與可藥用酸形成的加成鹽也構(gòu)成本發(fā)明一部分。
本發(fā)明還涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料R3-N=C=O (Ⅱ)其中R3的定義同式(Ⅰ)所述，●將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物HO-G1a-NH-Va-OH (Ⅲ)其中Va代表(C1-C6)亞烷基鏈，且G1a代表直鏈(C2-C3)亞烷基鏈，反應(yīng)，以生成式(Ⅳa)化合物 其中R3、G1a和Va定義同上，通過常規(guī)有機合成方法將式(Ⅳa)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅳb)化合物 其中P1代表氯、溴或碘原子或OSO2R4，其中R4代表甲基、三氟甲基或甲苯基，且R3、Va和G1a定義同上，將式(Ⅳb)化合物加熱，以生成式(Ⅳc)化合物 其中R3、G1a、Va和P1定義同上，在堿性條件下用式(Ⅴ)化合物 其中E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，處理式(Ⅳc)化合物，以生成式(Ⅰ/a)化合物，式(Ⅰ/a)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1a、Va、E、M和Y定義同上，●或者將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅵ)化合物 其中A、E、M和Y的含義與在式(Ⅰ)中相同，并且Vb代表(C1-C6)亞烷基鏈，反應(yīng)，以生成式(Ⅶ)化合物 其中R3、Vb、A、E、M和Y定義同上，在強堿存在下用式(Ⅷ)化合物P1-G1-P′1(Ⅷ)其中P1和P′1可相同或不同，并且定義同前述的P1,G1b代表可任選包含雙鍵的C4亞烷基鏈，處理式(Ⅶ)化合物，以生成式(Ⅰ/b)化合物，式(Ⅰ/b)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2、G1b、Vb、A、E、M和Y定義同上，●或者將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅸ)化合物 其中G1c代表直鏈C1-或C2-亞烷基鏈，R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并且V、A、E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，反應(yīng)，以生成式(Ⅹ)化合物 其中R3、G1c、V、A、R5、M和Y定義同上，將式(Ⅹ)化合物置于強有機酸條件下，以生成式(Ⅰ/c)化合物，式(Ⅰ/c)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定義同上，依據(jù)常規(guī)有機合成技術(shù)將式(Ⅰ/c)化合物氫化，以生成式(Ⅰ/d)化合物，式(Ⅰ/d)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定義同上，或者在常規(guī)有機合成條件下將式(Ⅰ/c)化合物脫水，以生成式(Ⅰ/e)化合物，式(Ⅰ/e)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定義同上，或者使用式(Ⅱa)化合物作為原料R3-NN-SO2Cl(Ⅱa)其中R3的定義同式(Ⅰ)所述，將式(Ⅱa)化合物與式(Ⅲa)化合物Hal-G1a-NH-Va-Hal(Ⅲa)其中Hal代表鹵素原子，且G1a和Va定義同上，反應(yīng)，以生成式(Ⅲb)化合物 其中R3、G1a、Va和Hal定義同上，使式(Ⅲb)化合物反應(yīng)以生成式(Ⅲc)化合物 其中R3、G1a、Va和Hal定義同上，在堿性條件下用式(Ⅴ)化合物 其中E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，處理式(Ⅲc)化合物，以生成式(Ⅰ/i)化合物，式(Ⅰ/i)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1a、Va、E、M和Y定義同上，或者使用式(ⅩⅤ)化合物作為原料 其中R2a、R2b、G2、G3和T的含義與在式(Ⅰ)中相同，◆在堿存在下用雙光氣或三光氣、或者用二-(1H-咪唑-1-基)甲酮處理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅥ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3和T定義同上，并且Ra代表氯原子、1H-咪唑-1-基、或下式所示基團 其中R2a、R2b、G2、G3和T定義同上，將式(ⅩⅥ)化合物與式(ⅩⅦ)化合物 其中R1、V、A、E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，反應(yīng)，以生成式(Ⅰ/f)化合物，式(Ⅰ/f)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2a、R2b、G2、G3、T、R1、V、A、E、M和Y定義同上，◆或者在堿性條件下用雙光氣、三光氣、SO2Cl2、SOCl2、二-(1H-咪唑-1-基)甲酮、或二-(1H-咪唑-1-基)磺酰處理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅧ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3、T和Ⅹ的含義與在式(Ⅰ)中相同，并且Ra定義同上，如上所述，將式(ⅩⅧ)化合物在式(Ⅴ)化合物存在下反應(yīng)，以生成式(Ⅰ/g)化合物，式(Ⅰ/g)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2a、R2b、G2、G3、T、X、E、M和Y定義同上，◆或者在式(ⅩⅨ)化合物Hal-V1-OH (ⅩⅨ)其中V1代表直鏈(C2-C6)亞烷基鏈，且Hal代表氯、溴或碘原子，存在下，將式(ⅩⅤ)化合物與異氰酸氯磺酰酯反應(yīng)，以生成式(ⅩⅩ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3、T和V1定義同上，在三苯基膦存在下，依次用堿金屬氫氧化物和四溴化碳處理式(ⅩⅩ)化合物，以生成式(ⅩⅪ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3、T和V1定義同上，如上所述，將式(ⅩⅪ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，以生成式(Ⅰ/h)化合物，式(Ⅰ/h)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2a、R2b、G2、G3、T、V1、E、M和Y定義同上，所有式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/i)化合物組成了本發(fā)明化合物，并且需要時，依據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將其提純，如果合適的話，依據(jù)常規(guī)拆分技術(shù)將其拆分成異構(gòu)體，并且如果需要的話，將其轉(zhuǎn)化成水合物、溶劑化物或與可藥用酸形成加成鹽。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅦ)和(ⅩⅨ)化合物是市售產(chǎn)品，或者可依據(jù)已知的和常規(guī)有機合成方法制得。
本發(fā)明化合物可用于治療其中已知發(fā)生內(nèi)皮機能障礙的疾病或病癥。因此，由于具有特殊藥理活性，本發(fā)明化合物能用于阻止動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展、延伸和并發(fā)癥，特別是在表現(xiàn)出血管危險因素(血脂異常、糖尿病、全身動脈高血壓)的患者中發(fā)揮該作用，和用于治療心肌或周圍局部缺血、心肌機能不全和肺動脈高血壓，以及用于預(yù)防血管旁路手術(shù)、血管擴張術(shù)、再通透化和心臟移植后的血管并發(fā)癥。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式(Ⅰ)化合物、其旋光異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或可藥用酸加成鹽作為活性組分的藥物組合物或其和一種或多種惰性無毒可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
在本發(fā)明藥物組合物當中，可提及的尤其是適于口服給藥、非胃腸道給藥(靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或皮下給藥)、經(jīng)皮或透皮給藥、經(jīng)鼻給藥、直腸給藥、經(jīng)舌給藥、經(jīng)眼給藥或呼吸給藥的藥物組合物，特別是片劑或糖錠劑、舌下含片、軟明膠膠囊劑、硬明膠膠囊劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、注射劑或飲用劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
適用的劑量隨患者的年齡和體重、給藥途徑、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、以及所采取的聯(lián)合治療的不同而不同，并且為1mg-200mg/天，分一次或多次給藥。
下述實施例是用于舉例說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。所用原料是已知產(chǎn)品，或者可通過已知方法制得。下述不同的制備制得了用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
在實施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)是依據(jù)常規(guī)的波譜技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜法等等)確定的。
熔點是用kofler熱臺(K.)或在顯微鏡下的熱臺(M.K.)確定的。制備14-(對-氟苯氧基甲基)哌啶步驟1N-叔丁氧羰基-4-(對-氟苯氧基甲基)哌啶用30分鐘將10.5ml偶氮二甲酸二乙酯倒入13.5g N-叔丁氧羰基-4-羥甲基哌啶、7.45g對-氟苯酚、17.4g三苯基膦和140ml四氫呋喃的混合物中。在室溫攪拌12小時后，將該反應(yīng)混合物濃縮，用乙醚處理，依次用水、1N氫氧化鈉溶液、和水洗滌。干燥后，過濾并減壓蒸發(fā)，通過硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10)純化分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點(K)94-98℃步驟24-(對-氟苯氧基甲基)哌啶在室溫用300ml氯化氫乙醚溶液將12.1g步驟1所得產(chǎn)物處理48小時，獲得了鹽酸鹽形式的本標題化合物。通過用1N氫氧化鈉溶液處理該鹽酸鹽，然后用二氯甲烷萃取，獲得了該游離堿。制備24-[2-(對-氟苯氧基)乙基]哌啶依據(jù)制備1的方法，在步驟1中使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備34-(苯氧基甲基)哌啶依據(jù)制備1的方法，在步驟1中使用苯酚來代替對-氟苯酚，制得了該產(chǎn)物。制備44-(對-甲磺酰基苯氧基甲基)哌啶依據(jù)制備1的方法，在步驟1中使用對-甲磺?；椒觼泶鎸?氟苯酚，制得了該產(chǎn)物。熔點(鹽酸鹽)230-234℃制備54-[2-(對-甲磺酰基苯氧基)乙基]哌啶依據(jù)制備1的方法，在步驟1中使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇和對-甲磺?；椒樱频昧嗽摦a(chǎn)物。制備62-{4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙胺步驟11-叔丁氧羰基-2-{4-[(4-甲磺?；窖趸?甲基]-1-哌啶基}乙胺將11.1mmol制備4的產(chǎn)物、11.1mmol1-叔丁氧羰基-2-溴乙胺、4.6g碳酸鈉和一鏟尖碘化鉀加到50ml甲基叔丁基酮中?；亓?8小時，然后在室溫反應(yīng)12小時，獲得了白色固體，用乙腈重結(jié)晶，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟22-{4-[(4-甲磺?；窖趸?甲基]-1-哌啶基}乙胺如制備1的步驟2所述進行該步驟的操作。制備71-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺步驟11-叔丁氧羰基-1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺將10mmol 2-(苯并呋喃-3-基)-1-溴乙烷、9.62mmol 4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯、2.65g碳酸鉀和0.65g硫酸四丁基銨加到10ml甲苯中?；亓?2小時后，將該混合物用水處理。然后用水洗滌有機相，干燥并過濾。減壓蒸發(fā)，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟21-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺如制備1的步驟2所述進行該步驟的操作。制備81-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基胺依據(jù)制備7的方法，在步驟l中使用3-(苯并呋喃-3-基)-1-溴丙烷作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備9N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-N-(2,2-二甲氧基乙基)胺將12.3mmol制備7的產(chǎn)物和12.3mmol乙二醛縮1,1-二甲醇(glyoxal 1,1-dimethyl acetal)(在叔丁基甲基醚中的45％溶液)加到50ml二氯甲烷中。反應(yīng)15分鐘后，加入18.45mmol三乙酰氧基硼氫化鈉，然后加入0.69ml乙酸。12小時后，將該反應(yīng)混合物倒入100ml 1N氫氧化鈉溶液中。然后將有機相用水洗滌，干燥，然后過濾。減壓蒸發(fā)，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。制備10N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-N-(2,2-二甲氧基乙基)胺依據(jù)制備9的方法，使用制備8的產(chǎn)物代替制備7的產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備11N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-N-(3,3-二乙氧基丙基)胺依據(jù)制備9的方法，使用制備7的產(chǎn)物和3-氨基丙醛縮二乙醇作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備12N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-N-(3,3-二乙氧基丙基)胺依據(jù)制備9的方法，使用制備8的產(chǎn)物和3-氨基丙醛縮二乙醇作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備131-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪將84mmol 2-(苯并呋喃-3-基)-1-溴乙烷、67mmol哌嗪和56mmol碳酸鉀加到200ml乙腈中?；亓?小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻，然后濃縮。將該殘余物用二氯甲烷處理，用水洗滌，干燥，過濾，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇90/10)分離到了預(yù)期產(chǎn)物。制備141-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]哌嗪依據(jù)制備13的方法，使用3-(苯并呋喃-3-基)-1-溴丙烷作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備151-[2-(對-氟苯氧基)乙基]哌嗪依據(jù)制備13的方法，使用1-溴-2-(對-氟苯氧基)乙烷作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備161-[3-(對-氟苯氧基)丙基]哌嗪依據(jù)制備13的方法，使用1-溴-3-(對-氟苯氧基)丙烷作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備172-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺步驟1{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙腈將92.4mmol制備2的產(chǎn)物、6.5ml溴乙腈和39.2g碳酸鉀加到320ml甲基叔丁基酮中。回流12小時后，將該反應(yīng)混合物過濾，并減壓濃縮。將該殘余物用水和二氯甲烷處理。將有機相用水洗滌，干燥，過濾，然后減壓濃縮，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。熔點(K)72℃步驟22-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺將步驟l所得產(chǎn)物溶于200ml四氫呋喃中，將該溶液加入到維持在0℃的81mmol LiAlH4在200ml四氫呋喃中的懸浮液內(nèi)。在室溫攪拌12小時后，依次用2.75ml水、2.2ml 20％氫氧化鈉溶液和10ml水將該反應(yīng)混合物水解。過濾并用四氫呋喃洗滌后，將濾液干燥，然后減壓濃縮，分離到了預(yù)期產(chǎn)物。制備182-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺依據(jù)制備17的方法，使用制備1的產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備192-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺依據(jù)制備17的方法，使用制備3產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備202-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙胺依據(jù)制備17的方法，使用4-(2-苯氧基乙基)哌啶作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備21{1-[3-(對-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}甲胺按照制備17步驟2的方法，使用{1-[3-(對-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}甲酰胺作為反應(yīng)物，并將該反應(yīng)在回流狀態(tài)下維持3小時，然后在室溫維持12小時，制得了該產(chǎn)物。制備221-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶基胺依據(jù)制備7的方法，使用1-溴-2-(對-氟苯氧基)乙烷作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。制備231-(2-氯乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮步驟11,1-二(2-羥基乙基)-3-苯基脲在10℃，將溶于160ml二氯甲烷中的0.163mol二乙醇胺加到0.168mol異氰酸苯酯的溶液中。在10℃反應(yīng)1小時，然后在室溫反應(yīng)12小時，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。步驟21,1-二(2-氯乙基)-3-苯基脲在0℃，將26.44ml亞硫酰氯加到0.173mol步驟1所得產(chǎn)物在100ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中?；亓?小時，然后在室溫反應(yīng)12小時，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。步驟31-(2-氯乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮將0.167mol步驟2所得產(chǎn)物在120℃加熱3小時，然后在140℃加熱6小時。當不再有任何氣體釋放出來時，將該反應(yīng)混合物冷卻。通過硅膠色譜法(二氯甲烷)分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點(K)92℃制備241-(2-氯乙基)-3-(對-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23的方法，在步驟1中使用異氰酸對甲氧基苯酯，制得了該產(chǎn)物。熔點(K)118℃制備251-(2-氯乙基)-3-(對-羥基苯基)-2-咪唑烷酮在用硅膠純化制備24的過程中，以12的比例分離到了該產(chǎn)物。熔點(K)171℃制備261-(2-氯乙基)-3-(鄰-氯苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23的方法，在步驟1中使用異氰酸鄰氯苯酯，制得了該產(chǎn)物。制備271-(2-氯乙基)-3-(對-氟苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23的方法，在步驟1中使用異氰酸對氟苯酯，制得了該產(chǎn)物。熔點(K)105℃制備283-(對芐氧基苯基)-1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23的方法，在步驟1中使用異氰酸對芐氧基苯酯，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)128-133℃制備291-(2-氯乙基)-3-(對-硝基苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23的方法，在步驟1中使用異氰酸對硝基苯酯，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K)134℃制備301-(2-氯乙基)-3-(對-氯苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23的方法，在步驟1中使用異氰酸對氯苯酯，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)112-114℃制備314-[2-(對-氯苯氧基)乙基]哌啶依據(jù)制備1中步驟1和步驟2的方法，使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇和對-氯苯酚作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。鹽酸鹽熔點(K.)205℃制備324-[(對-甲硫基苯氧基)甲基]哌啶依據(jù)制備l中步驟1和步驟2的方法，使用對-甲硫基苯酚作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。鹽酸鹽熔點(K.)206-210℃制備334-[2-(對-甲硫基苯氧基)乙基]哌啶依據(jù)制備1中步驟1和步驟2的方法，使用制備2的反應(yīng)物和制備32的反應(yīng)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。鹽酸鹽熔點(K.)146-150℃制備344-[2-(苯氧基)乙基]哌啶依據(jù)制備1中步驟1和步驟2的方法，使用2-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙醇和苯酚作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。鹽酸鹽熔點(K.)155℃制備351-(2-氯乙基)-3-(對-三氟甲基苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23中步驟1-3的方法，在步驟1中使用異氰酸對三氟甲基苯酯作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(K.)70℃制備361-(2-氯乙基)-3-(對-氰基苯基)-2-咪唑烷酮依據(jù)制備23中步驟1-3的方法，在步驟1中使用異氰酸對氰基苯酯作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(K.)149℃制備37N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)胺依據(jù)制備9的方法，使用制備17的產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物，為油狀物。制備382-(2-氯乙基)-5-苯基-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物步驟1苯基氨磺酰氯將25.2g氯磺酸緩慢地加到冷卻至-5℃的60.6g苯胺在316ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。加入完畢后，將該混合物的溫度升至室溫，濾出所得沉淀。干燥后，將沉淀用231ml甲苯處理，逐漸地加入45.1g五氯化磷。然后將該混合物回流3.5小時，冷卻至室溫后，濾除形成的沉淀。將濾液濃縮，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2N,N-二(2-氯乙基)-N′-苯氨基磺酰胺將66g上述步驟1所得產(chǎn)物加到加熱至100℃的38.6g N,N-二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在265ml二甲苯內(nèi)的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在140℃加熱12小時，冷卻后，經(jīng)多孔玻璃過濾。將濾液濃縮，然后通過快速色譜法純化(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟32-(2-氯乙基)-5-苯基-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物使用慢滴管將12.6g上述步驟2所得產(chǎn)物在25ml DMF中的溶液加到1.4g NaH在175ml DMF內(nèi)的懸浮液中，并攪拌12小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰中，以結(jié)晶出預(yù)期產(chǎn)物。熔點(K.)45℃制備392-(2-氯乙基)-5-(4-氯苯基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物依據(jù)制備38的方法，在步驟1中使用對-氯苯胺作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(K.)90℃制備402-(2-氯乙基)-5-(4-氟苯基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物依據(jù)制備38的方法，在步驟1中使用對-氟苯胺作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(K.)65℃制備412-[4-(對-甲硫基苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺依據(jù)制備17的方法，使用4-(對-甲硫基苯氧基甲基)哌啶作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物，其中4-(對甲硫基苯氧基甲基)哌啶是依據(jù)制備1的方法在步驟1中使用對-甲硫基苯酚代替對-氟苯酚制得的。熔點(K.)60-66℃制備42N-甲基-2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙胺將5g二碳酸二叔丁酯加到5g制備19產(chǎn)物在40ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中，將該混合物攪拌24小時。真空濃縮后，通過快速色譜法(洗脫劑為二氯甲烷/乙醇95/5)將該反應(yīng)混合物純化。將所得產(chǎn)物(5.5g)溶于50ml THF中，并倒入1.7g氫化鋰鋁在70ml THF內(nèi)的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流7小時，然后冷卻，在5℃依次用11.7m1水、6.1ml 20％氫氧化鈉溶液和6.7ml水水解。過濾并濃縮后，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。制備432-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}乙胺依據(jù)制備17的方法，在步驟l中使用制備13的產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物，為油狀物。制備442-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}乙胺依據(jù)制備17的方法，在步驟1中使用制備15的產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物，為無色油狀物。制備455-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶步驟12-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶將22.3g 2-羥基-4-甲基-5-硝基吡啶和170ml POCl3混合在一起，在100℃加熱3小時。將冷卻的該反應(yīng)混合物倒入冰中，獲得了2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶，為灰褐色沉淀。熔點(M.K.)38-39℃
將10.95g甲醇鈉分批加到溶解在110ml甲醇中的5g所得沉淀內(nèi)。該反應(yīng)放熱，當加入完畢后，把該混合物回流2小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物倒入200g冰和100ml水的混合物中。所得沉淀是預(yù)期產(chǎn)物。熔點(M.K.)80-84℃步驟25-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶將10.76g N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和2.45ml吡咯烷依次加到5g步驟1所得產(chǎn)物在60ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。將所得混合物在100℃加熱8小時，然后在150℃加熱1小時。在10-1mbar真空下濃縮，把殘余物用150ml四氫呋喃處理。在10％Pd/C存在及10巴的壓力下將所得溶液氫化4小時。過濾并濃縮后，將殘余物通過硅膠色譜法(洗脫劑為二氯甲烷/乙醇95/5)純化，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。熔點(M.K.)126-130℃實施例11-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮及其鹽酸鹽步驟11-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-苯基脲將6mmol異氰酸苯酯加到6mmol制備9的化合物和3.14ml二異丙基乙胺在72ml二氯甲烷內(nèi)的混合物中。在室溫攪拌12小時并用水稀釋后，將有機相用水洗滌，干燥，過濾，然后減壓濃縮，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟21-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮及其鹽酸鹽將67mmol步驟1所得化合物置于20.27ml三氟乙酸、20ml水和132ml二氯甲烷中。在室溫攪拌12小時后，用氫氧化鈉將該反應(yīng)混合物中和；然后將有機相用水洗滌，干燥，過濾，然后蒸發(fā)。通過硅膠色譜法純化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，其即時熔點為154℃。
將所得產(chǎn)物溶于二氯甲烷，然后將其轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。用乙醇重結(jié)晶。熔點(M.K.)220-225℃元素分析C H NCl實測值(％)68.156.28 9.868.36計算值(％)68.006.18 9.918.36實施例21-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-3-苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮及其鹽酸鹽按照實施例1的方法，在步驟1中使用制備10的化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將用氯化氫乙醇溶液制得的其鹽酸鹽用異丙醇重結(jié)晶。熔點(M.K.)210-214℃元素分析C H NC1實測值(％)68.306.369.488.35計算值(％)68.566.449.598.09實施例31-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-3-苯基-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽在10％Pd/C存在下，在乙酸中于室溫和大氣壓下將3.17mmol實施例2化合物氫化。當反應(yīng)完成時，濾除催化劑，將濾液濃縮，用乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液處理，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用氯化氫乙醇溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)235-240℃元素分析C HNCl實測值(％) 68.156.80 9.298.18計算值(％) 68.256.87 9.558.06實施例41-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例3的方法，使用實施例1化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)224-228℃元素分析C H N Cl實測值(％) 66.996.51 9.75 8.45計算值(％) 67.676.63 9.86 8.32實施例51-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽將7.72mmol制備2產(chǎn)物和7.72mmol制備23產(chǎn)物溶于70ml甲基異丁基酮中，然后加入3.19g碳酸鉀。在回流狀態(tài)下反應(yīng)12小時后，將該混合物過濾，然后濃縮。將殘余物用乙酸乙酯處理，然后用乙酸乙酯洗滌，干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水95/5/0.5)分離到了預(yù)期產(chǎn)物，使用氯化氫乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)176-180℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.277.05 9.27 8.28計算值(％) 64.356.97 9.38 7.91實施例61-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(對-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備24的產(chǎn)物來代替制備23的產(chǎn)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)197-203℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.787.71 8.82 7.82計算值(％) 62.826.97 8.79 7.42實施例71-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(對-羥基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備25產(chǎn)物來代替制備23產(chǎn)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)201-206℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.826.73 8.94 7.65計算值(％) 62.136.73 9.06 7.64實施例81-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(鄰-氯苯氧基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備26產(chǎn)物來代替制備23產(chǎn)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙腈溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)183-187℃元素分析C H N Cl實測值(％) 59.706.23 8.7414.89計算值(％) 59.756.27 8.7114.70實施例91-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(對-羥基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和25化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)260-263℃元素分析C H NCl實測值(％) 63.767.05 9.468.23計算值(％) 63.957.00 9.738.23實施例101-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(對-甲氧基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備1和24化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)287-290℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.286.93 9.027.81計算值(％) 62.136.73 9.067.64實施例111-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(對-氟苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備2和27化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)174-178℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.626.61 8.917.92計算值(％) 61.866.49 9.027.61實施例121-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(對-芐氧基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備1和28化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)248-252℃元素分析C H N Cl實測值(％) 66.766.49 7.726.75計算值(％) 66.726.53 7.786.56實施例131-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(對-羥基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備1和25化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)228-232℃元素分析C HN Cl實測值(％) 61.386.43 9.408.01計算值(％) 61.406.50 9.347.88實施例141-{2-[4-(對-甲磺酰基苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(對-羥基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備4和25化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)265-270℃元素分析C H N Cl實測值(％) 56.196.38 8.045.89計算值(％) 56.526.32 8.246.29實施例151-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(對-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備2和29化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。所得產(chǎn)物是其鹽酸鹽形式的沉淀，用乙腈將其重結(jié)晶。熔點(M.K.)202-270℃元素分析C H N Cl實測值(％) 58.55 6.12 11.347.19計算值(％) 58.47 6.13 11.367.19實施例161-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(對-氯苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備2和30化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。所得產(chǎn)物是其鹽酸鹽形式的沉淀，用乙腈將其重結(jié)晶。熔點(M.K.)180-184℃元素分析C H N Cl實測值(％) 59.976.23 8.6814.95計算值(％) 59.756.27 8.7114.70實施例171-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-(對-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備1和29化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。所得產(chǎn)物是其鹽酸鹽形式的沉淀，用乙腈將其重結(jié)晶。熔點(M.K.)205-209℃元素分析C H N Cl實測值(％) 57.835.89 11.606.87計算值(％) 57.685.89 11.707.40實施例181-(2-{4-[2-(對-甲磺?；窖趸?乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(對-羥基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備5和25化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。使用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)120-125℃元素分析C H N ClS實測值(％) 57.776.77 7.816.865.69計算值(％) 57.306.54 8.026.766.12實施例191-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-四氫-2-嘧啶酮及其鹽酸鹽步驟11-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-4-羥基-3-苯基-四氫-2-嘧啶酮依據(jù)實施例1中步驟1和2的方法，在步驟1中使用制備11化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。步驟21-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-四氫-2-嘧啶酮及其鹽酸鹽在10％Pd/C存在下，在乙酸中于室溫和大氣壓下將14.4mmol上一步驟所得化合物氫化。濃縮后，將殘余物用二氯甲烷和氫氧化鈉溶液處理。將有機相干燥，過濾，然后蒸發(fā)。使用氯化氫乙醇溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)255-259℃元素分析C H N Cl實測值(％ 68.016.92 9.708.29計算值(％) 68.256.87 9.558.06實施例201-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-3-苯基-四氫-2-嘧啶酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例19的方法，在步驟1中使用制備12化合物代替制備11化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)256-260℃元素分析C H N Cl實測值(％) 68.437.18 9.127.75計算值(％) 68.787.10 9.267.81實施例211-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-1,3-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮及其鹽酸鹽步驟l1-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基脲將溶于10ml二氯甲烷中的11mmol制備17化合物倒入溶于6ml二氯甲烷內(nèi)的15mmol異氰酸苯酯中。在室溫攪拌16小時后，將該混合物減壓濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水95/5/0.5)分離到了預(yù)期產(chǎn)物。熔點(M.K.)140℃步驟21-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-1,3-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮及其鹽酸鹽向9.7mmol步驟1所得產(chǎn)物在40ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中分批加入3當量60％氫化鈉。讓其接觸直至不再釋放出氣體；加入2當量1,4-二溴丁烷，將該混合物在80℃加熱4小時，然后在室溫放置12小時。蒸發(fā)后，將殘余物用水和二氯甲烷處理。將有機相依次用氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥，過濾后減壓濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水95/5/0.5)分離到了預(yù)期產(chǎn)物，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙腈中結(jié)晶)。熔點(M.K.)170-175℃元素分析C H N Cl實測值(％) 65.227.37 8.748.07計算值(％) 65.607.41 8.837.45實施例221-({1-[3-(對-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}甲基)-3-苯基-1,3-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例21的方法，在步驟1中使用制備21化合物代替制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙腈中結(jié)晶)。熔點(M.K.)170-173℃元素分析C H N Cl實測值(％) 65.697.42 9.017.45計算值(％) 65.607.41 8.837.45實施例231-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-3-苯基-l,3-二氮雜環(huán)庚烷-2-酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例21的方法，在步驟1中使用制備7化合物代替制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)232-237℃元素分析C H N Cl實測值(％) 69.347.23 9.188.07計算值(％) 68.787.10 9.267.81實施例24N-{1-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶基}二氫吲哚-甲酰胺及其鹽酸鹽步驟1二氫吲哚-1-甲酰氯將溶于90ml二氯甲烷中的22.5mmol雙光氣冷卻至0℃；然后加入45mmol二氫吲哚，之后加入67.5mmol三乙胺，同時將溫度維持在0℃。在室溫反應(yīng)12小時后，將該混合物過濾，并將濾液減壓濃縮。步驟2N-{1-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶基}二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽將12mmol步驟1所得產(chǎn)物分批加到12mmol制備22產(chǎn)物和36mmol二異丙基乙胺在210ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。在室溫反應(yīng)48小時后，將該混合物用水稀釋，分離，用水洗滌，干燥后蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇95/5)分離到了預(yù)期產(chǎn)物，用氯化氫乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。熔點(M.K.)228-235℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.706.36 9.699.62計算值(％) 61.856.43 9.849.96實施例25N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備8化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)253-257℃元素分析
C H NCl實測值(％) 68.486.78 9.568.08計算值(％) 68.256.87 9.558.06實施例26N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備7化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)261-265℃元素分析C H N Cl實測值(％) 67.716.67 9.818.77計算值(％) 67.676.63 9.868.32實施例27N-{1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基}-1,2,3,4-四氫-1-喹啉甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟1中使用1,2,3,4-四氫喹啉作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備8產(chǎn)物代替制備22產(chǎn)物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙醇中結(jié)晶)。熔點(M.K.)227-231℃元素分析C H N Cl實測值(％) 69.137.13 9.267.79計算值(％) 68.787.10 9.267.81實施例28N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1,2,3,4-四氫-1-喹啉甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例27的方法，在步驟2中使用制備7化合物代替制備8化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙醇中重結(jié)晶)。熔點(M.K.)215-219℃元素分析C H N Cl實測值(％) 68.276.85 9.448.26計算值(％) 68.256.87 9.058.06實施例294-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)甲酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備13化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)284-287℃元素分析C H N Cl實測值(％) 67.276.51 10.218.43計算值(％) 67.066.36 10.208.61實施例30{4-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-1-哌嗪基}-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)甲酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備14化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用乙腈重結(jié)晶。熔點(M.K.)215-219℃元素分析C H N Cl實測值(％) 67.696.62 9.897.69計算值(％) 67.676.63 9.868.32實施例31{1-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-4-哌嗪基}-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)甲酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備15化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用乙腈重結(jié)晶。熔點(M.K.)233-236℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.486.26 10.308.85計算值(％) 62.146.21 10.358.73實施例32{1-[3-(對-氟苯氧基)丙基]-4-哌嗪基}-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)甲酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備16化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用乙腈重結(jié)晶。熔點(M.K.)250-254℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.906.47 10.008.56計算值(％) 62.936.48 10.018.44實施例33N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備17化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)92-95℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.167.36 9.188.15計算值(％) 64.356.97 9.387.9l實施例34N-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備18化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙腈中重結(jié)晶)。熔點(M.K.)143-145℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.306.89 9.638.37計算值(％) 63.666.74 9.688.17實施例35N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備19化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙腈中重結(jié)晶)。熔點(M.K.)205-210℃元素分析C H NCl實測值(％) 65.937.29 9.978.87計算值(％) 66.417.27 10.10 8.52實施例36N-{2-[4-(對-甲磺?；窖趸谆?-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備6化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽(由乙腈中重結(jié)晶)。熔點(M.K.)190-203℃元素分析C HN ClS實測值(％) 58.546.64 8.567.256.32計算值(％) 58.356.53 8.517.186.49實施例37N-(2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24的方法，在步驟2中使用制備20化合物代替制備22化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。在氯化氫乙醇溶液中將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)83-87℃元素分析C HN Cl實測值(％) 67.697.96 9.828.03計算值(％) 67.047.50 9.778.25實施例38N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽步驟1(咪唑-1-基-吲哚-1-基)甲酮將90mmol羰基二咪唑和0.24g 4-二甲氨基吡啶依次加到85.4mmol吲哚在305ml腈內(nèi)的溶液中?；亓?小時后，將該混合物濃縮。把殘余物用少量乙醚處理。過濾后，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽將步驟1所得產(chǎn)物和制備7產(chǎn)物在25ml乙腈中的溶液加熱回流12小時。冷卻后，濾除形成的沉淀。將濾液濃縮，用乙酸乙酯處理，并用水洗滌。將有機相干燥，過濾，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇95/5)分離到了所需產(chǎn)物，用氯化氫乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。熔點(M.K.)275-280℃元素分析C H N Cl實測值(％) 67.966.14 9.828.34計算值(％) 68.006.18 9.918.36實施例39N-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38的方法，在步驟2中使用制備18化合物代替制備7化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)206-210℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.826.39 9.508.57計算值(％) 63.966.30 9.738.21實施例40N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38的方法，在步驟2中使用制備17化合物代替制備7化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醇溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)214-218℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.606.55 9.387.99計算值(％) 64.646.55 9.427.95實施例41N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38的方法，在步驟2中使用制備19化合物代替制備7化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)171-174℃元素分析C H N Cl實測值(％) 66.416.88 10.018.85計算值(％) 66.746.82 10.158.56實施例42N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5,6-二甲氧基-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38的方法，在步驟1中使用5,6-二甲氧基吲哚來代替吲哚，并且在步驟2中使用制備19化合物來代替制備7化合物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用乙腈結(jié)晶。熔點(M.K.)204-208℃實施例43N-(2-(4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-羥基-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽步驟1(5-芐氧基吲哚-1-基-咪唑-1-基)甲酮依據(jù)實施例38中步驟1的方法，使用5-芐氧基吲哚來代替吲哚，制得了該產(chǎn)物。步驟2N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-芐氧基-1-吲哚甲酰胺依據(jù)實施例38中步驟2的方法，使用制備17的產(chǎn)物，制得了該產(chǎn)物。步驟3N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-羥基-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽在0.4g 10％Pd/C存在下，在150ml甲醇中將3.87mmol步驟2所得產(chǎn)物氫化。在室溫和大氣壓下氫化4小時后，將該混合物減壓濃縮。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇95/5)分離到了預(yù)期產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，用乙腈重結(jié)晶。熔點(M.K.)237-241℃實施例44N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-羥基-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例43的方法，在步驟1中使用5-芐氧基二氫吲哚作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)193-196℃實施例45N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5-氟-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽步驟1二(5-氟吲哚-1-基)甲酮將78.4mmol羰基二咪唑和0.2g 4-二甲氨基吡啶加到74mmol 5-氟吲哚在300ml乙腈內(nèi)的溶液中?；亓?小時后，將該混合物濃縮，把殘余物用少量乙醚處理。濾出固化產(chǎn)物，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5-氟-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38的方法，使用步驟1所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物，并用制備19化合物代替制備17化合物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用乙腈重結(jié)晶。熔點(M.K.)228-234℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.046.32 9.717.88計算值(％) 63.966.30 9.738.21實施例46N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例45的方法，在步驟2中使用制備17化合物代替制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用異丙醇重結(jié)晶。熔點(M.K.)205-209℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.126.17 8.937.39計算值(％) 62.136.08 9.067.64實施例47N-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚氨磺酰胺及其鹽酸鹽步驟13-(2,3-二氫吲哚-1-基磺?；?-1,3-噁唑烷-2-酮將在50ml二氯甲烷中的7.1ml 2-溴乙醇加到8.72ml異氰酸氯磺酰酯在40ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。然后在0℃將所得溶液加到11.23ml二氫吲哚和15.46ml三乙胺在200ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌24小時后，加入10N鹽酸。然后將有機相依次用鹽酸和水洗滌，干燥，過濾并濃縮，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟2N-(2-羥基乙基)-1-二氫吲哚氨磺酰胺將步驟1產(chǎn)物溶于3.2g氫氧化鈉在80ml乙醇內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌48小時后，將該混合物過濾。將濾液減壓濃縮，把殘余物用二氯甲烷處理，并用水洗滌。干燥并過濾后，將有機相減壓濃縮，獲得了預(yù)期產(chǎn)物。步驟3N-(2-溴乙基)-1-二氫吲哚氨磺酰胺在4.54g三苯基膦、5.72g四溴化碳和73.5ml乙醚存在下，將3.5g上面所得產(chǎn)物回流12小時。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)分離到了預(yù)期產(chǎn)物。步驟4N-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚氨磺酰胺及其鹽酸鹽將含有1.5g上面所得產(chǎn)物、1.2g制備1產(chǎn)物、1.5g碳酸鈉和20ml丙酮的溶液回流12小時，然后濃縮。將殘余物用二氯甲烷處理，用水洗滌，然后將有機相干燥、過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇98/2)分離到了預(yù)期產(chǎn)物，用氯化氫乙醚溶液將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。熔點(M.K.)151-155℃元素分析C H N ClS實測值(％) 56.126.22 8.727.776.67計算值(％) 56.226.22 8.947.546.82實施例48N-(2-{4-[2-(對-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氫吲哚氨磺酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例47的方法，在步驟4中使用制備2化合物代替制備l化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)137-141℃元素分析C H N ClS實測值(％) 56.436.54 8.447.226.28計算值(％) 57.076.46 8.687.326.62實施例491-(4-氟苯基)-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和27化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)239-243℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.576.79 9.578.37計算值(％) 63.656.74 9.698.17實施例501-(2-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(4-氟苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備31和27化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)189-193℃元素分析C H N Cl實測值(％) 59.316.12 8.6114.74計算值(％) 59.756.27 8.7114.70實施例511-(4-氟苯基)-3-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備32和27化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)240-245℃元素分析C H N ClS實測值(％) 60.076.64 8.627.716.72計算值(％) 60.056.51 8.757.396.68實施例521-(4-氟苯基)-3-[2-(4-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備33和27化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)218-223℃元素分析C H N ClS實測值(％) 61.286.88 8.627.316.06計算值(％) 60.776.73 8.517.186.49實施例531-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和30化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)277-282℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.676.34 9.3315.94計算值(％) 61.336.49 9.3315.74實施例541-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備34和30化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)215-219℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.076.73 8.9815.47計算值(％) 62.076.68 9.0515.27實施例551-(2-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(4-氯苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備31和30化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)200-205℃元素分析C H N Cl實測值(％) 57.975.94 8.4521.52計算值(％) 57.786.06 8.4221.32實施例561-(4-氯苯基)-3-(2-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備1和30化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)218-222℃元素分析C H N Cl實測值(％) 58.915.97 8.8215.37計算值(％) 58.976.03 8.9715.14實施例571-(4-氯苯基)-3-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備32和30化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)288-292℃元素分析C H N Cl S實測值(％) 58.266.40 8.4114.386.69計算值(％) 58.066.29 8.4614.286.46實施例581-(4-硝基苯基)-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和29化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)216-220℃元素分析
C H N Cl實測值(％) 59.516.36 11.987.82計算值(％) 59.936.34 12.157.69實施例591-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備32和29化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)243-247℃元素分析C H N ClS實測值(％) 56.576.09 10.386.9l5.99計算值(％) 56.856.16 11.056.996.32實施例601-(2-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-(4-硝基苯基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備31和29化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)196-201℃元素分析C H N Cl實測值(％) 57.025.88 10.9114.26計算值(％) 56.595.94 11.0013.92實施例611-(4-羥基苯基)-3-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備32和25化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)273-277℃元素分析C HN ClS實測值(％)60.076.72 8.787.096.34計算值(％) 60.30 6.75 8.797.426.71實施例621-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和35化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)224-228℃元素分析C HN Cl實測值(％) 59.706.12 8.667.46計算值(％) 59.566.04 8.687.33實施例634-(2-氧代-3-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-咪唑烷基)芐腈及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和36化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)210-215℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.826.63 12.237.74計算值(％) 65.376.63 12.718.04實施例641-(4-氟-3-硝基苯基)-3-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例1中步驟1和2的方法，使用制備37化合物和4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)205-209℃元素分析C H N Cl實測值(％) 56.585.23 10.957.06計算值(％) 56.645.35 11.016.97實施例651-[2-(1,1-二氧代-5-苯基-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙基]-4-(苯氧基甲基)哌啶及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和38化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)198-202℃元素分析C H N ClS實測值(％) 59.016.81 9.378.197.06計算值(％) 58.466.69 9.307.847.09實施例661-{2-[5-(4-氯苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]乙基}-4-(苯氧基甲基)哌啶及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和39化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)189-194℃元素分析C H N Cl S實測值(％) 54.275.94 8.4715.126.49計算值(％) 54.326.01 8.6414.586.59實施例671-{2-[5-(4-氟苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]乙基}-4-(苯氧基甲基)哌啶及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3和40化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)195-200℃元素分析C H N ClS實測值(％) 56.576.25 9.02 7.51 6.73計算值(％) 56.226.22 8.94 7.54 6.82實施例681-{2-[5-(4-氯苯基)-l,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]乙基}-4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備2和39化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)195-199℃元素分析C H N Cl S實測值(％) 53.345.91 8.12 13.76 6.28計算值(％) 53.285.83 8.10 13.68 6.18實施例696-氟-N-(2-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例45中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氟吲哚代替5-氟吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備18化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)180-184℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.275.77 9.348.23計算值(％) 61.405.82 9.347.88實施例706-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例45中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氟吲哚代替5-氟吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)185-190℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.996.08 9.017.75計算值(％) 62.136.08 9.067.64實施例716-氯-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例45中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氯吲哚代替5-氟吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)211-215℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.726.13 9.3915.91計算值(％) 61.616.07 9.3715.81實施例726-氯-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例45中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氯吲哚代替5-氟吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)176-180℃元素分析C H N Cl實測值(％) 60.365.99 8.6114.98計算值(％) 60.005.87 8.7514.76實施例735-氯-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例45中步驟1和2的方法，在步驟l中使用5-氯吲哚代替5-氟吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)187-190℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.826.12 9.3515.54計算值(％) 61.616.07 9.3715.81實施例746-甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-甲氧基吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)201-207℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.966.87 9.338.19計算值(％) 64.936.81 9.467.99實施例755-甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-甲氧基吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)178-182℃元素分析C H N Cl實測值(％) 65.127.00 9.488.02計算值(％) 64.936.81 9.467.99實施例76N-(2-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-甲氧基吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備18化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)186-191℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.386.41 8.908.10計算值(％) 62.406.33 9.107.67實施例77N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38中步驟1和2的方法，在步驟l中使用5-甲氧基吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)203-207℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.026.46 8.787.43計算值(％) 63.086.56 8.837.45實施例785-羥基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例43中步驟1-3的方法，在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)210-214℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.426.73 9.868.54計算值(％) 64.256.56 9.778.25實施例795-氯-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟l中使用5-氯二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)128-132℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.166.53 9.257.44計算值(％) 61.336.49 9.337.87實施例806-氯-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氯二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)153-156℃元素分析C H N Cl實測值(％) 59.386.31 8.6614.57計算值(％) 59.756.27 8.7114.70實施例815-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-氟二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)185-189℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.196.71 8.837.86計算值(％) 61.866.49 9.027.61實施例826-氟-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氟二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)168-172℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.346.73 9.558.80計算值(％) 63.666.74 9.688.17實施例835-氟-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-氟二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物.用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)168-171℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.656.98 9.587.99計算值(％) 63.666.74 9.688.17實施例845-甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-甲氧基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)193-196℃元素分析C H N Cl實測值(％) 64.557.00 9.308.46計算值(％) 64.647.29 9.427.95實施例855-甲氧基-N-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-甲氧基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備41化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)201-205℃元素分析C H N ClS實測值(％) 60.967.15 8.45 7.59 6.53計算值(％) 61.026.96 8.54 7.20 6.52實施例86N-[2-(4-{[4-(甲硫基)苯氧基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備41化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)165-170℃元素分析C H N ClS實測值(％) 63.117.15 9.05 7.96 6.92計算值(％) 62.396.98 9.09 7.67 6.94實施例875-硝基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-硝基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)210-220℃元素分析C H N Cl實測值(％) 59.866.27 12.018.10計算值(％) 59.936.34 12.157.69實施例88N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-5-硝基-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-硝基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)205-210℃元素分析C H N Cl實測值(％) 58.226.15 11.257.85計算值(％) 58.476.13 11.367.19實施例895,6-二甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽在實施例43步驟3中描述的條件下，將實施例42產(chǎn)物氫化，分離到了預(yù)期產(chǎn)物，通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。熔點(M.K.)118-122℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.507.39 8.797.71計算值(％) 63.087.20 8.837.45實施例90N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-6,7-二氫-5H-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-f]吲哚-5-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5,6-亞甲二氧基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)215-219℃元素分析C H N Cl實測值(％) 62.806.56 9.058.03計算值(％) 62.676.57 9.147.71實施例91N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用二氫異吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備17化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)175-179℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.786.93 9.227.85計算值(％) 64.356.97 9.387.91實施例92N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用二氫異吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)178-181℃元素分析C H N Cl實測值(％) 66.037.26 10.008.57計算值(％) 66.417.27 10.108.52實施例93N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉甲酰胺及其半富馬酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用1,2,3,4-四氫異喹啉作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其半富馬酸鹽。熔點(M.K.)150-154℃元素分析C H N實測值(％) 68.347.359.01計算值(％) 68.457.289.07實施例946,7-二甲氧基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉甲酰胺及其富馬酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽。熔點(M.K.)200-205℃元素分析C H N實測值(％) 62.706.71 7.22計算值(％) 63.256.90 7.38實施例955-羥基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例43中步驟1-3的方法，在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)198-202℃元素分析C H N Cl實測值(％) 63.807.33 9.648.38計算值(％) 63.957.00 9.738.21實施例965-羥基-N-甲基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例43中步驟1-3的方法，在步驟2中使用制備42化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)105-110℃元素分析
C H N Cl實測值(％) 64.747.34 9.328.19計算值(％) 64.637.23 9.207.95實施例97N-(2-{4-[2-(1-苯并呋喃-3-基)乙基]-1-哌嗪基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備43化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)195-199℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.406.43 11.2614.66計算值(％) 61.106.56 11.4014.43實施例98N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚氨磺酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例47中步驟1-4的方法，在步驟4中使用制備3化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)168-172℃元素分析C H N ClS實測值(％) 58.316.79 9.23 8.05 6.98計算值(％) 58.466.69 9.30 7.84 7.09實施例99N-{2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚氨磺酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例47中步驟1-4的方法，在步驟4中使用制備34化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)133-135℃元素分析C H N ClS實測值(％) 59.126.99 8.96 7.75 7.09計算值(％) 59.286.92 9.02 7.61 6.88實施例1005-氟-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚氨磺酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例47中步驟1-4的方法，在步驟1中使用5-氟二氫吲哚代替二氫吲哚作為反應(yīng)物，并在步驟4中使用制備3化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)173-176℃元素分析C H N ClS實測值(％) 56.806.38 9.12 7.77 6.66計算值(％) 56.226.22 8.94 7.54 6.82實施例1016-氯-N-(2-{4-[2-(苯氧基)甲基]-1-哌啶基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氯二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)175-179℃元素分析C H N Cl實測值(％) 61.326.58 9.3216.53計算值(％) 61.336.49 9.3315.74實施例1025-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}乙基)-1-二氫吲哚甲酰胺及其二鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5-氟二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備44化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其二鹽酸鹽。熔點(M.K.)179-184℃元素分析C H N Cl實測值(％) 54.675.89 11.1814.16計算值(％) 54.886.01 11.1314.08實施例103N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-6-氟-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38中步驟1和2的方法，在步驟1中使用6-氟吲哚代替吲哚，并且在步驟2中使用制備19化合物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)184-188℃實施例104N-甲基-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5,6-二甲氧基-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用5,6-二甲氧基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備42化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)84-87℃實施例105N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-4,5,6-三甲氧基-1-吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例38中步驟1和2的方法，在步驟1中使用4,5,6-三甲氧基吲哚代替吲哚，并且在步驟2中使用制備19化合物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)217-220℃實施例106N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-4,5,6-三甲氧基-1-二氫吲哚甲酰胺及其鹽酸鹽依據(jù)實施例24中步驟1和2的方法，在步驟1中使用4,5,6-三甲氧基二氫吲哚作為反應(yīng)物，并且在步驟2中使用制備19化合物作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。熔點(M.K.)147-151℃實施例1071-(4-氟苯基)-3-(2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備34和27化合物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)176-179℃實施例1081-(4-硝基苯基)-3-(2-{4-[2-(苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備34和29化合物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)197-202℃實施例1091-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-3-苯基-2-咪唑烷酮及其鹽酸鹽依據(jù)實施例5的方法，使用制備3化合物代替制備2化合物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。熔點(M.K.)214-218℃實施例110N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-5-甲氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酰胺及其二鹽酸鹽依據(jù)實施例45中步驟1和2的方法，在步驟1中使用制備45產(chǎn)物代替5-氟吲哚作為反應(yīng)物，制得了該產(chǎn)物。用氯化氫乙醚溶液將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其二鹽酸鹽。熔點(M.K.)190-195℃本發(fā)明化合物的藥理研究在標準體外條件下，由乙酰膽堿(ACh)引起的完全取決于內(nèi)皮存在的主動脈環(huán)的松弛是NO生成(由ACh刺激生成)的反映，其中NO通過擴散到平滑肌細胞內(nèi)而使動脈松弛(《自然》(Nature),1980,288,373)。
在涉及參與病變中內(nèi)皮機能障礙的兩個不同機制的兩個模型中測試本發(fā)明化合物-通過阻斷生成NO的酶活性(內(nèi)皮NOS)來抑制由ACh引起的松弛的第一模型；-使用產(chǎn)生O2-的酶系統(tǒng)(黃嘌呤氧化酶-XO和次黃嘌呤-Hypo)引起體外氧化壓力的第二模型。實施例111在由NOS抑制劑引起的內(nèi)皮機能障礙方面的血管保護作用從通過腹膜內(nèi)使用戊巴比妥鈉(30mg/kg)進行麻醉的Wistar大鼠(325-375g)中取出胸主動脈，并切成長3mm的環(huán)。用與記錄系統(tǒng)連接的等長張力傳感器將各環(huán)懸掛，采用的初始張力為2.5g。使用在37℃恒溫并氧合(95％O2+5％CO2)的包含下述組分(mM)的生理溶液NaCl 112.0；KCl 5.0；CaCl22.5；KH2PO41.0；MgSO41.2；NaHCO325.0；葡萄糖11.5；Ca-EDTA 0.016。
穩(wěn)定90分鐘后，用脫羥腎上腺素(PHE 10-6M)使制備物收縮，加入10-5M乙酰膽堿使制備物松弛，以檢驗內(nèi)皮層的完整性。如果證實了內(nèi)皮層是完整的，則將制備物清洗，將一定濃度的測試產(chǎn)物加到培養(yǎng)基中，然后加入3×10-7M的NG-硝基-L-精氨酸(LNA)。用脫羥腎上腺素使制備物再次收縮，30分鐘后，在消炎痛(10-5M)存在下測定由乙酰膽堿(ACh為10-8M-10-5M)引起的松弛。
以相對于由PHE引起的最大收縮的百分比表示松弛值。在內(nèi)皮機能障礙方面，本發(fā)明化合物的保護作用相當于在或不在本發(fā)明化合物存在下測定的最大松弛百分比的差值。
例如，實施例35化合物在10-8、3×10-8和10-7M的濃度下分別將由LNA引起的內(nèi)皮機能障礙抑制了8％、26％和29％。實施例112在由系統(tǒng)生成O2-引起的內(nèi)皮機能障礙方面的血管保護作用除了下述幾點不同之外，使用Nem Zealand兔子(2.5-3kg)的主動脈環(huán)進行的本實驗方案與上述實驗方案相似采用的初始張力為5g，并且用XO(3mU/ml)-Hypo(10-4M)組合代替LNA。
例如，實施例35化合物在3×10-8的濃度下將由XO-Hypo組合引起的內(nèi)皮機能障礙抑制了17％。實施例113檢測NO參與血管保護作用測定主動脈中cGMP的生成通過擴散到平滑肌細胞內(nèi)，由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO激活了可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使得環(huán)GMP增加，從而引起松弛。
因此，測定大鼠主動脈環(huán)中介體的含量以證實本發(fā)明化合物在內(nèi)皮機能障礙方面的保護作用是由提高NO的可利用性介導的。
如上所述制備大鼠主動脈環(huán)。在LNA(3×10-6M)存在下，測定不同濃度的本發(fā)明化合物培養(yǎng)30分鐘對由ACh(10-5M-1分鐘)刺激的cGMP生成的作用。在異丁基甲基黃嘌呤(10-5M)存在下進行所述實驗，以避免磷酸二酯酶導致cGMP降解。將主動脈環(huán)冷凍在液氮中，并保持在-80℃，直至開始實驗為止。通過放射免疫分析測定cGMP含量，并且相對于組織中蛋白的含量表示(通過Bradford方法分析)。
例如，實施例35化合物在10-7的濃度下將在LNA存在下由ACh刺激的cGMP生成提高了28.1％。實施例114藥物組合物-片劑用于制備1000片每片含有10mg活性組分的片劑的配方實施例35化合物……………………………………10g羥丙基纖維素…………………………………………2g聚乙烯吡咯烷酮………………………………………2g小麥淀粉……………………………………………10g乳糖…………………………………………………100g硬脂酸鎂………………………………………………3g
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽 其中V代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，M代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，A和E各代表氮原子或CH基團，但是A或E至少有一個代表氮原子，W代表式(ⅰ)或(ⅱ)所示基團，并且還可代表式(ⅲ)所示基團，但是只有當V代表單鍵且A代表氮原子時W才能代表式(ⅲ)所示基團， X代表羰基、磺?；騺嗧炕?，G1代表任選包含雙鍵和/或任選被羥基取代的直鏈(C2-C4)亞烷基鏈，G2代表單鍵或亞甲基，G3代表*當G2代表鍵時，G3代表直鏈(C2-C3)亞烷基鏈，*或者當G2代表亞甲基時，G3代表直鏈(C1-C2)亞烷基鏈，所述亞烷基鏈可任選包含雙鍵，T代表與其連接的環(huán)稠合的苯基，或與其連接的環(huán)稠合的吡啶基，R1代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，R2a和R2b可相同或不同，并且各自獨立地代表選自以下的基團氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基、每一烷基部分可分別是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺酸酯基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基磺酸酯基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；?，或者，當R2a與R2b是鄰位關(guān)系時，它們一起代表選自下述的基團亞甲二氧基、1,2-亞乙二氧基、1,3-亞丙二氧基、和亞乙基，可任選被選自下述的取代基取代氰基、羥甲基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基和其中烷氧基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，R3代表芳基或雜芳基-A基，所述各基團可任選被一個或多個、相同或不同的選自R2a定義的基團取代，Y代表芳氧基、雜芳氧基或雜芳基-B基，所述各基團可任選被一個或多個、相同或不同的選自R2a定義的基團取代，其中-芳基表示選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、2,3-二氫化茚基、茚基和苯并環(huán)丁基的基團，-雜芳基-A基表示包含1個或2個相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)芳香或二環(huán)5元-12元體系，并且對于雙環(huán)體系，其中一個環(huán)具有芳香性，另一個環(huán)可以是芳香的或是被部分氫化的，-雜芳基-B基表示包含1-3個相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)芳香或二環(huán)芳香5元-12元體系，-芳氧基表示連接到氧原子上的定義如上的芳基，-雜芳氧基表示連接到氧原子上的定義如上的雜芳基-A基，條件是*當V代表單鍵且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基團時，則Y不能代表3-吲哚基，*當M代表單鍵且W代表式(ⅱ)所示基團時，則如果Y代表其中一個環(huán)是苯環(huán)的二環(huán)雜芳基-B基時，則Y不能通過所述苯環(huán)連接到M上，*當M代表單鍵，V代表亞乙基且W代表其中R3是苯基的式(ⅰ)所示基團時，則Y不能代表1,2-苯并異噁唑-3-基。
2．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于Y代表苯并呋喃-3-基、或可任選被如定義式(Ⅰ)所述的R2a基團取代的苯氧基。
3．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于X代表羰基。
4．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于W代表如定義式(Ⅰ)所述的式(ⅰ)基團。
5．權(quán)利要求1-4任一項的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(ⅠA)化合物 其中R3代表可任選被選自下述的基團取代的芳基鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、其中烷氧基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基和氰基，X代表羰基，G1代表直鏈(C2-C3)亞烷基鏈，V的定義同式(Ⅰ)所述，當E代表CH基團時，A代表氮原子，或者當E代表氮原子時，A代表CH基團，M代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈，Y代表苯并呋喃-3-基，或可任選被選自鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；椭辨溁蛑ф?C1-C6)烷硫基的基團取代的苯氧基。
6．權(quán)利要求5的式(ⅠA)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于R3代表可任選被鹵素原子取代的苯基。
7．權(quán)利要求5的式(ⅠA)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于*當Y代表可被任選取代的苯氧基時，A代表氮原子且E代表CH基團，*或者當Y代表苯并呋喃-3-基時，A代表CH基團且E代表氮原子。
8．權(quán)利要求5的式(ⅠA)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于*當Y代表苯并呋喃-3-基時，V代表單鍵；*或者當Y代表可被任選取代的苯氧基時，V代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈。
9．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于W代表如定義式(Ⅰ)所述的式(ⅱ)基團。
10．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和9任一項的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(ⅠB)化合物 其中R2a和R2b的定義同式(Ⅰ)所述，G3代表-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH=CH-的基團，X代表羰基，R1代表氫原子，A、E和V的定義同式(Ⅰ)所述，M代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈，Y代表苯并呋喃-3-基，或任選被選自鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；椭辨溁蛑ф?C1-C6)烷硫基的基團取代的苯氧基。
11．權(quán)利要求10的式(ⅠB)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于*當Y代表可被任選取代的苯氧基時，A代表氮原子且E代表CH基團，*或者當Y代表苯并呋喃-3-基時，A代表CH基團且E代表氮原子。
12．權(quán)利要求10的式(ⅠB)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于*當Y代表苯并呋喃-3-基時，V代表單鍵；*或者當Y代表可被任選取代的苯氧基時，V代表直鏈或支鏈(C1-C4)亞烷基鏈。
13．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于W代表如定義式(Ⅰ)所述的式(ⅲ)基團。
14．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3和13任一項的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其特征在于它們代表式(ⅠC)化合物 其中R2a、R2b和M的定義同式(Ⅰ)所述，G3代表-(CH2)2-的基團，X代表羰基，Y代表苯并呋喃-3-基，或任選被選自鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺酰基的基團取代的苯氧基。
15．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其中所述化合物是-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺，-5-氟-N-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-1-吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(對-氟苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-二氫吲哚甲酰胺，-N-{2-[4-(苯氧基甲基)-1-哌啶基]乙基}-1-吲哚甲酰胺。
16．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽，其中所述化合物是1-(2-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮。
17．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料R3-N=C=O (Ⅱ)其中R3的定義同式(Ⅰ)中所述，●將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物HO-G1a-NH-Va-OH (Ⅲ )其中Va代表(C2-C6)亞烷基鏈，且G1a代表直鏈(C2-C3)亞烷基鏈，反應(yīng)，以生成式(Ⅳa)化合物 其中R3、G1a和Va定義同上，通過常規(guī)有機合成方法將式(Ⅳa)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅳb)化合物 其中P1代表氯、溴或碘原子或基團OSO2R4，其中R4代表甲基、三氟甲基或甲苯基，且R3、Va和G1a定義同上，將式(Ⅳb)化合物加熱，以生成式(Ⅳc)化合物 其中R3、G1a、Va和P1定義同上，在堿性條件下用式(Ⅴ)化合物 其中E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，處理式(Ⅳc)化合物，以生成式(Ⅰ/a)化合物，式(Ⅰ/a)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1a、Va、E、M和Y定義同上，●或者將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅵ)化合物 其中A、E、M和Y的含義與在式(Ⅰ)中相同，并且Vb代表(C1-C6)亞烷基鏈，反應(yīng)，以生成式(Ⅶ)化合物 其中R3、Vb、A、E、M和Y定義同上，在強堿存在下用式(Ⅷ)化合物P1-G1-P′1(Ⅷ)其中P1和P′1可相同或不同，并且定義同前述的P1,G1b代表任選包含雙鍵的C4亞烷基鏈，處理式(Ⅶ)化合物，以生成式(Ⅰ/b)化合物，式(Ⅰ/b)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1b、Vb、A、E、M和Y定義同上，●或者將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅸ)化合物 其中G1c代表直鏈C1-或C2-亞烷基鏈，R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并且V、A、E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，反應(yīng)，以生成式(Ⅹ)化合物 其中R3、G1c、V、A、R5、M和Y定義同上，將式(Ⅹ)化合物置于強有機酸條件下，以生成式(Ⅰ/c)化合物，式(Ⅰ/c)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定義同上，依據(jù)常規(guī)有機合成技術(shù)將式(Ⅰ/c)化合物氫化，以生成式(Ⅰ/d)化合物，式(Ⅰ/d)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定義同上，或者在常規(guī)有機合成條件下將式(Ⅰ/c)化合物脫水，以生成式(Ⅰ/e)化合物，式(Ⅰ/e)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1c、V、A、E、M和Y定義同上，或者使用式(Ⅱa)化合物作為原料R3-NH-SO2Cl (Ⅱa)其中R3的定義同式(Ⅰ)所述，將式(Ⅱa)化合物與式(Ⅲa)化合物Hal-G1a-NH-Va-Hal (Ⅲa)其中Hal代表鹵素原子，且G1a和Va定義同上，反應(yīng)，以生成式(Ⅲb)化合物 其中R3、G1a、Va和Hal定義同上，將式(Ⅲb)化合物反應(yīng)以生成式(Ⅲc)化合物 其中R3、G1a、Va和Hal定義同上，在堿性條件下用式(Ⅴ)化合物 其中E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，處理式(Ⅲc)化合物，以生成式(Ⅰ/i)化合物，式(Ⅰ/i)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R3、G1a、Va、E、M和Y定義同上，或者使用式(ⅩⅤ)化合物作為原料 其中R2a、R2b、G2、G3和T的含義與在式(Ⅰ)中相同，◆在堿存在下用雙光氣或三光氣、或者用二-(1H-咪唑-1-基)甲酮處理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅥ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3和T定義同上，并且Ra代表氯原子、1H-咪唑-1-基或下式所示基團 其中R2a、R2b、G2、G3和T定義同上，將式(ⅩⅥ)化合物與式(ⅩⅦ)化合物 其中R1、V、A、E、M和Y的定義同式(Ⅰ)所述，反應(yīng)，以生成式(Ⅰ/f)化合物，式(Ⅰ/f)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2a、R2b、G2、G3、T、R1、V、A、E、M和Y定義同上，◆或者在堿性條件下用雙光氣、三光氣、SO2Cl2、SOCl2、二-(1H-咪唑-1-基)甲酮、或二-(1H-咪唑-1-基)磺酰處理式(ⅩⅤ)化合物，以生成式(ⅩⅧ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3、T和X的含義與在式(Ⅰ)中相同，并且Ra定義同上，將式(ⅩⅧ)化合物與上述式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，以生成式(Ⅰ/g)化合物，式(Ⅰ/g)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2a、R2b、G2、G3、T、X、E、M和Y定義同上，◆或者最后在式(ⅩⅨ)化合物Hal-V1-OH (ⅩⅨ)其中V1代表直鏈(C2-C6)亞烷基鏈，且Hal代表氯、溴或碘原子，存在下，將式(ⅩⅤ)化合物與異氰酸氯磺酰酯反應(yīng)，以生成式(ⅩⅩ)化合物 其中R2a、R2b、G2、G3、T和V1定義同上，然后在三苯基膦存在下，依次用堿金屬氫氧化物和四溴化碳處理式(ⅩⅩ)化合物，以生成式(ⅩⅪ)化合物 其中R2a、R3b、G2、G2、T和V1定義同上，將式(ⅩⅪ)化合物與上述式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，以生成式(Ⅰ/h)化合物，式(Ⅰ/h)化合物是式(Ⅰ)化合物的特別實例 其中R2a、R2b、G2、G3、T、V1、E、M和Y定義同上，所有式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/i)化合物組成了本發(fā)明化合物，并且如果需要的話，依據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將其提純，如果合適的話，依據(jù)常規(guī)拆分技術(shù)將其拆分成異構(gòu)體，并且如果需要的話，將其轉(zhuǎn)化成它們的水合物、溶劑化物或與可藥用酸形成加成鹽。
18．包含單獨或與一種或多種惰性無毒可藥用賦形劑或載體組合在一起的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項的式(Ⅰ)化合物作為活性組分的藥物組合物。
19．包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項的活性組分的權(quán)利要求18的藥物組合物，用作治療其中已知發(fā)生內(nèi)皮機能障礙的疾病或病癥的藥物。
20．包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項的活性組分的權(quán)利要求18的藥物組合物，用作具有下述作用的藥物用于阻止動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展、延伸和并發(fā)癥，特別是在表現(xiàn)出血管危險因素(血脂異常、糖尿病、全身動脈高血壓)的患者中發(fā)揮該作用，和用于預(yù)防血管旁路術(shù)、血管擴張術(shù)、血管再通透化和心臟移植后的血管并發(fā)癥，以及用于治療心肌或外周局部缺血、心肌功能不全和肺動脈高血壓。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物以及其與可藥用酸形成的加成鹽以及含有它們的藥物:其中:V代表單鍵或亞烷基鏈;M代表單鍵或亞烷基鏈;A和E分別代表氮原子或CH基團,但是A或E至少有一個代表氮原子;W代表式(i)/(ii)或式(iii)所示基團;其中:X、G
文檔編號A61P9/00GK1301699SQ0013743
公開日2001年7月4日 申請日期2000年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月30日
發(fā)明者J－L·派戈里昂, C·伯伊特溫, J－P·維萊恩, N·維萊紐夫, M－P·伯桂格農(nóng), C·索隆 申請人:阿迪爾公司