包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁口服遞送產(chǎn)品,其中所述粉末包括尼古丁和口 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁口服遞送產(chǎn)品，其中所述袋對于唾液而言是可滲透的并且在其中溶解部分該粉末，其中所述粉末至少包括a)對應(yīng)于0.1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們的混合物，以及b)一種口香糖組合物，并且涉及一種生產(chǎn)所述尼古丁口服遞送產(chǎn)品的方法。
【專利說明】包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁口服遞送產(chǎn)品， 其中所述粉末包括尼古丁和口香糖組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁 口服遞送產(chǎn)品，其中所述袋 對于唾液而言是可滲透的并且在其中溶解部分該粉末，其中所述粉末至少包括
[0002] a)對應(yīng)于0. 1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選自下組的尼古丁，該組由以下各 項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們的混合物以及
[0003] b) -種口香糖組合物
[0004] 并且涉及一種生產(chǎn)所述尼古丁口服遞送產(chǎn)品的方法。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 吸煙物品（例如香煙和雪茄煙）是由煙草制成的。通過吸煙給予來自煙草的尼古 丁可以提供滿足感。然而，吸煙與對健康的危害相關(guān)聯(lián)，這些危害不一定涉及給予尼古丁自 身。重要風(fēng)險因素是在煙草燃燒期間形成或釋放的物質(zhì)，例如致癌的亞硝胺、一氧化碳和焦 油產(chǎn)物。尼古丁是強(qiáng)上癮物質(zhì)，并且普遍接受的是，由于尼古丁的依賴性，難以戒煙。
[0007] 因為吸煙具有嚴(yán)重的對健康的危害性，所以希望的是，具有替代的危害更小的、以 愉悅方式給予尼古丁的手段作為吸煙替代方式或協(xié)助減少或停止吸煙。世界性的、多種無 煙的煙草產(chǎn)品和其他含尼古丁產(chǎn)品是可獲得的。無煙的煙草給予形式包括瑞典口含煙、鼻 煙、可溶解煙草、煙草口香糖和不同類型的咀嚼煙草。用于尼古丁替代療法（NRT)的非煙草 尼古丁給予形式、用于停止吸煙的方法包括口香糖、錠劑、噴霧和口服袋。
[0008] 尼古丁釋放速率和尼古丁劑量是尼古丁產(chǎn)品的重要特征。吸煙時，最直接地吸收 尼古丁并且很快到達(dá)大腦?？斓臄z取給予吸煙者迅速的滿足感。因此，對于吸煙替代，足夠 高的劑量的尼古丁的初始迅速吸收是令人希望的。另外，尼古丁的持續(xù)吸收也是令人希望 的，如果它使尼古丁的血漿水平維持高到足以緩解歷經(jīng)一個時期的強(qiáng)烈欲望的話。因此，令 人希望的是，提供非吸煙尼古丁產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有足夠高劑量的尼古丁的初始迅速釋放，隨 后是歷經(jīng)一個時期的尼古丁的持續(xù)釋放。具體地，希望的是提供非吸煙尼古丁產(chǎn)品，其中使 用者自身可以控制尼古丁釋放。
[0009] 瑞典口含煙或鼻煙是煙草混合物，使用者由此形成一個部分并且將它放置在口腔 中，通常是放在上唇或下唇下方?？商娲兀瑹煵莼旌衔镆呀?jīng)被分為多個袋、瑞典口含煙的 使用正常導(dǎo)致具有相當(dāng)高的穩(wěn)態(tài)尼古丁濃度的尼古丁血漿水平。然而，隨著尼古丁相當(dāng)慢 地從瑞典口含煙釋放，它并未提供從吸煙獲得的迅速尼古丁峰值水平。如果希望的話，瑞典 口含煙的使用者具有相當(dāng)有限的可能性來促進(jìn)尼古丁釋放。
[0010] 類似地，可溶解煙草、或NRT錠劑、噴霧和口服袋的使用者具有相當(dāng)有限的可能性 來控制來自這些產(chǎn)品的尼古丁釋放速率。
[0011] 某些尼古丁產(chǎn)品是旨在由使用者咀嚼。這些包括嚼用煙草、煙草口香糖和尼古丁 非煙草口香糖。
[0012] 嚼用煙草是由未碾磨或研磨的煙草制成的。必須用牙齒將煙草機(jī)械粉碎才能釋放 尼古丁。不同的嚼用煙草配制品是可獲得的，例如散葉煙草、口嚼煙草、扭花條煙和煙粒。嚼 用煙草的使用者咀嚼該產(chǎn)品直至它產(chǎn)生滿意的尼古丁效果。然后該產(chǎn)品被停留在例如面頰 和牙齦之間。當(dāng)使用者希望額外的尼古丁時，將它再次咀嚼，并且此后再一次被停留。重復(fù) 這些步驟直至嚼用煙草被耗盡尼古丁或強(qiáng)烈欲望消失。嚼用煙草的使用導(dǎo)致被吐出或吞咽 的唾液的過多分泌。因此，通常在某種程度上認(rèn)為嚼用煙草是令人厭惡的并且可能不是想 要用替代性尼古丁遞送系統(tǒng)來替換吸煙習(xí)慣的吸煙者的第一選擇。
[0013] 在NRT中使用尼古丁非煙草口香糖。一個實例是由具有分散在口香糖組合物 中的不溶性陽離子交換劑（聚克利樹脂（polacrilex))的尼古丁復(fù)合物組成的尼可戒 (Nicorette)? 口香糖。以與嚼用煙草相同的方式，尼古丁非煙草口香糖使用得非常多，即 咀嚼它們直至產(chǎn)生滿意的尼古丁效果并且然后被停留。尼古丁非煙草口香糖總體上受制于 從該產(chǎn)品的緩慢尼古丁釋放。可能在首先注意到尼古丁效果之前花費(fèi)約5分鐘的咀嚼。這 并未給予使用者與具有尼古丁的初始快速吸收的吸煙相同的滿足感。
[0014]煙草口香糖，即包含細(xì)磨煙草的口香糖在某些市場中是可獲得的。因為煙草被包 埋進(jìn)壓縮口香糖塊中，所以這些產(chǎn)品還最可能受制于緩慢的初始尼古丁釋放。
[0015]希望的是，提供作為吸煙物品替代物的改進(jìn)的非吸煙尼古丁產(chǎn)品。該產(chǎn)品應(yīng)該吸 引消費(fèi)者。應(yīng)該由使用者來控制尼古丁釋放。該產(chǎn)品應(yīng)該能夠提供初始迅速的并且足夠高 劑量的尼古丁，隨后是尼古丁的持續(xù)釋放。這將給予類似于吸煙的來自尼古丁的滿足感，隨 后是一個時期的對強(qiáng)烈欲望的緩解。
[0016]發(fā)明概沭
[0017]在一個第一方面，本發(fā)明涉及包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁口服遞送 產(chǎn)品，其中所述袋對于唾液而言是可滲透的并且在其中溶解部分該粉末，其中所述粉末至 少包括
[0018] a)對應(yīng)于0. 1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選自下組的尼古丁，該組由以下各 項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們的混合物以及
[0019] b)-種口香糖組合物。
[0020] 通過發(fā)明的新尼古丁 口服遞送產(chǎn)品，解決了以上的現(xiàn)有產(chǎn)品中鑒別出的問題，并 且因此獲得了改進(jìn)的產(chǎn)品。
[0021] 在一個第二方面，本發(fā)明涉及制造產(chǎn)品的一種方法，該方法包括以下步驟
[0022] a)提供一種粉末，該粉末至少包括對應(yīng)于0. 1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選 自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們 的混合物，并且還包括一種口香糖組合物，
[0023] b)將所述粉末包封到袋中并且
[0024] c)獲得如以上定義的連同在本發(fā)明的說明書下的一種產(chǎn)品。
[0025]發(fā)明的產(chǎn)品的使用者可以控制尼古丁從該產(chǎn)品的釋放，因為它是可咀嚼的。如果 使用者起初輕輕咀嚼尼古丁咀嚼袋持續(xù)一個短時段并且然后使它停留，那么該產(chǎn)品將給予 初始迅速的并且足夠高劑量的尼古丁，隨后是尼古丁的持續(xù)釋放。當(dāng)需要額外的尼古丁增 加時，使用者可以再次輕輕咀嚼該產(chǎn)品。因此使用者可以控制尼古丁從該產(chǎn)品釋放。
[0026]在對尼古丁咀嚼袋咀嚼一個短時段后，袋中的口香糖組合物已經(jīng)轉(zhuǎn)化為凝聚的口 香糖塊。在這一過程中，粉末的其他組分變?yōu)槌浞值鼗虿糠值乇话襁M(jìn)該口香糖塊中。 [0027] 發(fā)明詳細(xì)說明
[0028] 定義
[0029] 術(shù)語"穩(wěn)定的尼古丁"旨在指結(jié)合至、吸收進(jìn)、吸附進(jìn)、包封進(jìn)的或形成與另外一種 或多種組分的復(fù)合物或任何其他非共價結(jié)合的尼古丁。多種穩(wěn)定的尼古丁組合是先前技術(shù) 熟知的。
[0030] 術(shù)語"口香糖組合物"旨在指當(dāng)咀嚼時轉(zhuǎn)化為口香糖塊的所有口香糖組合物。
[0031] 術(shù)語"pH調(diào)節(jié)劑"旨在指當(dāng)包含該pH調(diào)節(jié)劑的產(chǎn)品溶解或分散在水性液體中時， 調(diào)節(jié)并且控制所述水性液體（例如唾液）的PH的一種或多種物質(zhì)。
[0032] 術(shù)語"封裝的pH調(diào)節(jié)劑"旨在指已經(jīng)封裝進(jìn)或包埋進(jìn)另一種組分（例如聚合物） 中的PH調(diào)節(jié)劑，以便將該pH調(diào)節(jié)劑與選自下組的尼古丁在物理上分開，該組由以下各項組 成：該產(chǎn)品中的煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物。
[0033] 術(shù)語"在唾液中可溶"旨在指具有勝任它的預(yù)期用途的在唾液中的可溶性的組分。 [0034] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"旨在指生物相容的并且生理學(xué)上可接受的、并且并不 降低活性成分（即尼古?。┑纳飳W(xué)活性的有效性的非毒性化合物或材料。這類藥學(xué) 上可接受的化合物或材料是本領(lǐng)域熟知的（參見例如雷明頓藥物科學(xué)（Remington's PharmaceuticalSciences)，第 18 版，A.R格納洛（A.RGennaro)，編輯，麥克出版公司 (MackPublishingCompany) (1990)和藥物賦形劑手冊（handbookofPharmaceutical Excipients)，第 3版，Α·吉布（A.Kibbe)，編輯，藥物出版公司（PharmaceuticalPress) (2000))。
[0035] 產(chǎn)品
[0036] 本發(fā)明涉及包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁 口服遞送產(chǎn)品，其中所述袋 對于唾液而言是可滲透的并且在其中溶解部分該粉末，其中所述粉末至少包括
[0037] a)對應(yīng)于0. 1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選自下組的尼古丁，該組由以下各 項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們的混合物以及
[0038] b)-種口香糖組合物。
[0039] 選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古 丁、以及它們的混合物，包括煙草。
[0040] 煙草包括任何部分，例如煙草屬的任何成員的葉、花、莖，以及它們的再造材料。
[0041] 在一個形式中，選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁 堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物，可以是一種尼古丁鹽。該尼古丁鹽應(yīng)該在唾液中可 溶。尼古丁鹽的實例包括尼古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸化物、尼古丁單酒石酸鹽、尼古丁酒 石酸氫鹽、二水合重酒石酸尼古丁、尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅一水合物、尼古丁水楊酸 鹽、以及它們的混合物。
[0042] 在另一個形式中，選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古 丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物，可以是穩(wěn)定的尼古丁，這是指它結(jié)合至、吸附至、 吸收至、包封進(jìn)或形成與另外一種或多種組分的復(fù)合物或任何其他非共價結(jié)合。多種穩(wěn)定 的尼古丁組合是先前技術(shù)熟知的。實例包括結(jié)合至陽離子交換樹脂（例如安柏萊特IRP 64(安柏萊特IRP64源自甲基丙烯酸和二乙烯苯的共聚物）、沸石、纖維素和纖維素衍生 物、連同淀粉微球和β環(huán)糊精包合物復(fù)合物的尼古丁。
[0043] 選自下組的該產(chǎn)品中的尼古丁的量（該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古 丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物）可以是按尼古丁堿（CltlH14N2,CAS號54-11-5)計 算從0·Img至20mg的尼古丁，優(yōu)選是從0· 1至IOmg的尼古丁，例如0· 5、L0、L5、2· 0、2· 5、 3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5、8. 0、8. 5、9. 0 或 9. 5mg的尼古丁。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的口香糖組合物可以是粉末狀口香糖組合物，并且與在此描述的相 t匕，此類組合物是可商購的，用于其他應(yīng)用?？梢酝ㄟ^在壓片機(jī)中壓縮粉狀口香糖組合物來 制造口香糖片。還可以通過在常規(guī)掛糖衣設(shè)備中涂覆核芯來從粉狀口香糖組合物制造口香 糖。合適的粉狀口香糖組合物的實例是來自意大利GumBase公司的PGNEWNUTRATA和 來自丹麥Alsiano公司的Chewycoat粉末SF。
[0045] 根據(jù)本披露的發(fā)明的口香糖組合物包含高達(dá)100%的口香糖基，但是該口香糖組 合物還可以包含添加劑。口香糖基可以是不溶于水的并且是非可消化的，即在咀嚼期間并 不溶解。正常地，口香糖基包括使它能夠長時間咀嚼而不經(jīng)歷實質(zhì)變化的疏水的并且彈性 的物質(zhì)。口香糖基可以是任何類型，只要口香糖組合物轉(zhuǎn)化為口香糖塊，然后它被咀嚼。
[0046] 添加劑通常被添加，用來給予口香糖組合物改進(jìn)的產(chǎn)品和加工特性。此類添加劑 包括質(zhì)地調(diào)節(jié)劑、流動改進(jìn)劑、抗結(jié)塊劑、填充劑等。此類添加劑的實例是硬脂酸鎂、二氧化 硅、滑石、麥芽糖醇和異麥芽糖醇。
[0047] 任選地，可以將添加劑添加至尼古丁口服遞送產(chǎn)品，用來在開始在使用者身上經(jīng) 歷并且影響該產(chǎn)品時給予該產(chǎn)品改進(jìn)的特性?？梢詫⑦@些添加劑添加至粉末或摻入口香糖 組合物或摻入選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的 尼古丁、以及它們的混合物、或它們的任何組合。取決于最終產(chǎn)品的希望的特性，選擇產(chǎn)品 中添加劑的類型、添加劑的量、以及添加劑的分布。此類添加劑的實例可以選自下組，該組 由以下各項組成：PH調(diào)節(jié)劑、甜味劑、香料、填充劑、以及它們的混合物。例如，當(dāng)使用該產(chǎn) 品時，它們將提供合適的pH、有吸引力的口味、或該產(chǎn)品的合適的大小。
[0048] 尼古丁從口腔的吸收，即穿粘膜攝取，至體循環(huán)取決于唾液的局部pH。局部pH是 該產(chǎn)品內(nèi)的并且非常接近于該產(chǎn)品的pH。主要將通過粘膜，以非質(zhì)子化的形式吸收尼古丁。 因此，導(dǎo)致高分?jǐn)?shù)的非質(zhì)子化的尼古丁的局部PH是希望的。尼古丁的pKa是約7. 8,例如這 意味著，在約8. 8的pH，大約90%的尼古丁是非質(zhì)子化的形式。通過pH調(diào)節(jié)，與如果不進(jìn) 行PH調(diào)節(jié)相比，唾液的局部pH可以增加并且因此尼古丁的吸收增加。
[0049]pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的，并且當(dāng)該產(chǎn)品中的粉末溶解或分散在凈化水中 時，可以提供6或更高的pH。此類pH調(diào)節(jié)劑的實例是堿金屬或銨的碳酸鹽（包括單碳酸 鹽、碳酸氫鹽和倍半碳酸鹽）、乙酸鹽、甘氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、硼酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸 鹽，磷酸鹽系統(tǒng)，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和磷酸三氫鹽，金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉 和氫氧化鉀，以及它們的混合物。優(yōu)選的PH調(diào)節(jié)劑是碳酸氫鈉和碳酸鈉，以及它們的混合 物。
[0050] 在一些實施例中，可能是，該產(chǎn)品中的選自下組的尼古?。ㄔ摻M由以下各項組成： 煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁以及它們的混合物）以及pH調(diào)節(jié)劑需要在儲存期 間彼此分開。一個實例是，在選自下組的尼古?。ㄔ摻M由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼 古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物）是一種酸性尼古丁鹽時。然后高PH會對用其 他方法穩(wěn)定的尼古丁組分的穩(wěn)定性具有負(fù)面效果。在這些情況下，在將PH調(diào)節(jié)劑與其他組 分混合之前，例如可以用聚合物封裝或包埋該P(yáng)H調(diào)節(jié)劑。此類封裝或包埋將保護(hù)尼古丁組 分免受pH調(diào)節(jié)劑中的堿組分。當(dāng)唾液正溶解并且釋放這些組分進(jìn)入口腔中時，尼古丁組分 和pH調(diào)節(jié)劑將只能直接混合。
[0051] 甜味劑的實例包括單糖、二糖、三糖和多糖，多元醇，例如甘露醇和麥芽糖醇，天然 的和合成的甜味劑，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、乙酰舒泛、三 氯蔗糖、糖精和環(huán)磺酸鹽，以及它們的混合物。
[0052] 香料的實例包括佛手柑、桉樹、橙子、柑橘、柑橘屬、檸檬、胡椒薄荷、薄荷、薄荷醇、 甘草、冬青、煙草、咖啡、香草、青檸、蘋果、桃、以及它們的混合物。
[0053] 填充劑的實例包括多糖、多元醇、糖、天然纖維、微晶纖維素、纖維素和纖維素衍生 物、以及它們的混合物。填充劑還可以具有次要功能，例如作為甜味劑。
[0054] 任選地，可以將粉末混合物、或部分粉末混合物造粒。造粒增加了例如可以降低粉 末含塵度或改進(jìn)粉末流動的粉末的粒度。合適的造粒劑的實例是聚乙烯吡咯烷酮（例如科 利當(dāng)（Kollidon) 25)或基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，例如（尤特奇 (Eudragit)L100)。
[0055] 該產(chǎn)品可以包括從50至2000mg的所述粉末，例如50至lOOOmg，例如200至 600mg，例如 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、 900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、 1650、1700、1750、1800、1850、1900 或 1950mg。
[0056] 通過密封，將粉末充入袋中并且維持在袋中。一個理想的袋應(yīng)該具有以下特征：它 應(yīng)該是化學(xué)上并且物理上穩(wěn)定的，是藥學(xué)上可接受的，不溶于水的，易于用填充粉末并且密 封，并且它應(yīng)該提供防止粉末離開該包、但是允許唾液和其中來自該袋中的粉末的溶解組 分（例如尼古?。┳杂纱┻^所述袋的半透膜層。
[0057] 該袋材料可以是任何合適的材料，例如織造的或非織造的織物（例如棉、羊毛 等）、可熱密封的非織造的纖維素或其他聚合物材料，例如合成的、半合成的或天然的聚合 物材料。合適的袋材料的實例是由漿料和小量的濕強(qiáng)度劑制成的紙。
[0058] 由使用者將該袋放置在口腔中。唾液進(jìn)入該袋，并且可溶于唾液的尼古丁和其他 組分開始溶解并且用唾液運(yùn)送出該袋進(jìn)入吸收尼古丁的口腔中。取決于要求的尼古丁劑 量，使用者可以可替代地輕輕咀嚼該袋，或?qū)⒃摯Ａ粼诳谇恢械暮线m位置。當(dāng)需要更多尼 古丁時，使用者輕輕咀嚼該袋一個短時段，導(dǎo)致尼古丁的增加。當(dāng)用釋放自該袋的自發(fā)尼古 丁滿足使用者時，不用咀嚼，例如可以將該袋停留在臉頰和牙齦之間。
[0059] 在短時間的咀嚼以后，該袋中的口香糖組合物已經(jīng)轉(zhuǎn)化為口香糖塊，其中所有或 大多數(shù)其他粉末組分摻入該口香糖塊中。與常規(guī)尼古丁口香糖相比，通過使用者的咀嚼作 用，在口腔中原位形成口香糖塊。當(dāng)形成口香糖塊時，關(guān)于尼古丁釋放，該產(chǎn)品將表現(xiàn)為類 似尼古丁 口香糖產(chǎn)品。
[0060] 如果咀嚼引起該袋破裂，使用者將得不到，或得到非常有限量的口中的粉末狀材 料，因為該袋中的大多數(shù)粉末狀內(nèi)容物已經(jīng)摻入該口香糖塊中。使用后，丟棄該產(chǎn)品。
[0061] 取決于尼古丁的要求的遞送，可以不同地設(shè)計該產(chǎn)品。在一個實施例中，選自下組 的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混 合物，在使用前，起初并未被包埋進(jìn)口香糖組合物中，而是口香糖組合物包括正游離自選自 下組的尼古丁的顆粒，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以 及它們的混合物。在此實施例中，起初尼古丁釋放只最低限度地受口香糖組合物的存在的 影響。當(dāng)咀嚼時，起初尼古丁可以迅速地釋放至使用者。相反，如果選自下組的尼古丁，該 組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物，起初被 包埋進(jìn)口香糖組合物，則獲得了在某種程度上更慢的初始尼古丁釋放（與尼古丁口香糖相 比）。
[0062] 方法
[0063] 本發(fā)明還涉及用來根據(jù)披露的本發(fā)明，制造口服遞送尼古丁產(chǎn)品的方法。
[0064] 當(dāng)混合這些組分以形成該粉末時，可能采用多種組合物和混合變化?？梢躁P(guān)于尼 古丁水平和尼古丁釋放速率、或其他特征設(shè)計這些產(chǎn)品。
[0065] 制造包括以下步驟：提供一種粉末，該粉末由尼古丁和一種口香糖組合物和任選 地添加劑組成，該尼古丁選自下組，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定 的尼古丁、以及它們的混合物，并且將所述粉末填充進(jìn)袋中，這些袋被密封。
[0066] 可以在常規(guī)摻混機(jī)中進(jìn)行混合。對于改進(jìn)摻混均質(zhì)性而言，一個或多個篩分步驟 會是有利的。例如，如果這些組分中的任一種是液體，那么會需要額外的制造步驟。尼古丁 堿是液體。典型地，若干香料是液體或液體溶液。在這種情況下，例如，會需要吸收/吸附 步驟或干燥步驟。
[0067]可以將粉末、或一部分粉末（例如添加劑混合物）造粒。造粒增加了例如可以降 低粉末含塵度或改進(jìn)粉末流動的粉末的粒度。
[0068] 在一個實施例中，在將pH調(diào)節(jié)劑與其他組分混合之前，例如可以用聚合物封裝或 包埋pH調(diào)節(jié)劑。這可以通過將聚合物溶液添加至pH調(diào)節(jié)劑并且蒸發(fā)溶劑來形成由用聚合 物封裝或包埋的pH調(diào)節(jié)劑組成的粉末來實現(xiàn)。
[0069] 通過這樣一種簡單并且控制的制造方法，可能獲得有吸引力并且有效的產(chǎn)品。
[0070] 提供以下實例來說明披露的本發(fā)明，但是不應(yīng)被解釋為限制其范圍。
[0071] 實M
[0072]實例1.
[0073] 已經(jīng)制造了包含煙草和口香糖組合物之間的不同比例連同粉末的不同填充重量 的可咀嚼尼古丁袋。
[0074] 使用具有大約300μm的平均粒度的粉狀煙草（根據(jù)篩分分析）。煙草包含大約 6 %的尼古?。ò茨峁哦A計算）。
[0075] 將來自意大利GumBase公司的PGNEWNUTRATA用作口香糖組合物。
[0076] 將煙草和PGNEWNUTRATA篩分并且混合以形成粉末混合物。制造這兩種組分之 間為不同比例的三種粉末混合物（批次IAUB和1C)。批次大小為50g。
[0077] 將粉末填充進(jìn)袋中，這些袋被密封。這些袋是由漿料和小量的濕強(qiáng)度劑制成的紙 制造的。將不同量的粉末填充進(jìn)這些袋中。
[0078] 對于來自不同批次的袋，確定pH。在15g凈化水中攪拌或搖蕩這些袋持續(xù)至少30 分鐘。此后，用常規(guī)pH計確定pH。
[0079] 在下表1中呈現(xiàn)了粉末中的煙草百分比和填充進(jìn)這些袋中的粉末的量。還呈現(xiàn)了 尼古丁含量（按尼古丁堿計算）和PH連同袋中兩種組分的量。
[0080] 表1.實例1中批次的特性。
【權(quán)利要求】
1. 一種包含封裝在水不溶性袋中的粉末的尼古丁口服遞送產(chǎn)品，其中所述袋對于唾液 而言是可滲透的并且在其中溶解部分該粉末，其中所述粉末至少包括 a) 對應(yīng)于0. 1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選自下組的尼古丁，該組由以下各項組 成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們的混合物以及 b) -種口香糖組合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁是煙草或尼古丁鹽、以及它們的混合 物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁鹽選自下組，該組由以下各項組成：尼 古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸化物、尼古丁單酒石酸鹽、尼古丁酒石酸氫鹽、二水合重酒石酸 尼古丁、尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅一水合物、尼古丁水楊酸鹽、以及它們的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁鹽是二水合重酒石酸尼古丁。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁是尼古丁堿。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中所述尼古丁是穩(wěn)定的尼古丁。
7. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包括按處于尼古丁堿的形式 的尼古丁計算，每個產(chǎn)品從0. 1至l〇mg的量的選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙 草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包括按處于尼古丁堿的形式的尼古丁 計算，每個產(chǎn)品 0· 5、1· 0、1· 5、2· 0、2· 5、3· 0、3· 5、4· 0、4· 5、5· 0、5· 5、6· 0、6· 5、7· 0、7· 5、8· 0、 8. 5、9. 0或9. 5mg的量的選自下組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁 堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物。
9. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的產(chǎn)品，其中所述口香糖組合物由游離自選自下組 的尼古丁的顆粒組成，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以 及它們的混合物。
10. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包括至少一種添加劑，例如 一種pH調(diào)節(jié)劑、一種填充劑、一種甜味劑或一種香料。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自下組，該組由以下各項組成： 堿金屬或銨的包括單碳酸鹽、碳酸氫鹽和倍半碳酸鹽的碳酸鹽、乙酸鹽、甘氨酸鹽、葡萄糖 酸鹽、硼酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，磷酸鹽系統(tǒng)，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和磷酸三 氫鹽，金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及它們的混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是碳酸氫鈉或碳酸鈉、以及它們 的混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11-12所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑被封裝或包埋，例如用一種將 該pH調(diào)節(jié)劑物理上與選自下組的尼古丁分開的聚合物封裝或包埋，該組由以下各項組成： 煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、以及它們的混合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，其中所述填充劑選自下組，該組由以下各項組成：多 糖、多元醇、糖、天然纖維、微晶纖維素、纖維素和纖維素衍生物、以及它們的混合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，其中所述甜味劑選自下組，該組由以下各項組成：單 糖、二糖、三糖和多糖，多元醇，例如甘露醇和麥芽糖醇，天然的和合成的甜味劑，例如蔗糖、 葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、乙酰舒泛、三氯蔗糖、糖精和環(huán)磺酸鹽，以及 它們的混合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，其中所述香料選自下組，該組由以下各項組成：佛手 柑、桉樹、橙子、柑橘、柑橘屬、檸檬、胡椒薄荷、薄荷、薄荷醇、甘草、冬青、煙草、咖啡、香草、 青檸、蘋果、桃、以及它們的混合物。
17. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的產(chǎn)品，其中所述袋是由選自下組的材料制造的， 該組由以下組成：藥學(xué)上可接受的膜材料。
18. 根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包括從50mg至2000mg的所 述粉末，例如50mg至lOOOmg的所述粉末或例如200mg至600mg的所述粉末。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包括100、150、200、250、300、350、400、 450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、 1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900 或 1950mg 的所 述粉末。
20. -種制造產(chǎn)品的方法，該方法包括以下步驟 a) 提供一種粉末，該粉末至少包括對應(yīng)于0. 1至20mg尼古丁堿形式的尼古丁的選自下 組的尼古丁，該組由以下各項組成：煙草、尼古丁鹽、尼古丁堿、穩(wěn)定的尼古丁、和它們的混 合物，還包括一種口香糖組合物， b) 將所述粉末包封到一個袋中并且 c) 獲得根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的產(chǎn)品。
【文檔編號】A23G4/18GK104271137SQ201380023840
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月26日
【發(fā)明者】弗蘭克·斯萬達(dá)爾, 佩爾·岡納·尼爾森, 羅伯特·埃里克森 申請人:阿特法克特里公司