專利名稱：用于刺激肌肉蛋白質(zhì)合成的營養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)合(聯(lián)合)維生素D起作用的合成代謝氨基酸衍生物刺激物用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，尤其是成年哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉功能和身體功能(physical function)、或其任意組合中的任一種的損失的用途，以及適用于刺激哺乳動(dòng)物，尤其是成年哺乳動(dòng)物的肌肉蛋白質(zhì)合成的特定營養(yǎng)組合物。
背景技術(shù)：
骨骼肌減少癥(sarcopenia)定義在老化期間發(fā)生的肌肉質(zhì)量、強(qiáng)度和功能損失。肌肉質(zhì)量損失從30歲年齡以3-8%/年的速度開始并從60歲加速。這種損失在超過70的老年人達(dá)到高達(dá)35-40%，并因此骨骼肌減少癥在老年人中特別突出。肌肉質(zhì)量保持只能通過蛋白質(zhì)合成的充分刺激和/或蛋白質(zhì)分解的抑制實(shí)現(xiàn)。多種因素有助于肌肉蛋白質(zhì)合成，其中最重要的是氨基酸可利用度(用于新合成蛋白質(zhì)的構(gòu)成單元)和通過合成代謝氨基酸或合成代謝氨基酸衍生物(例如瓜氨酸，亮氨酸，必需氨基酸(essential amino acids) (EAA)和肌酸)產(chǎn)生的活化信號(hào)。然而，蛋白質(zhì)攝取在老年人中降低，這導(dǎo)致氨基酸的不充分食后可利用度。此外，老化的特征在于對(duì)必需氨基酸，尤其是亮氨酸的合成代謝作用的降低的肌肉敏感性[2，3]。這種對(duì)亮氨酸的較低反應(yīng)與控制肌肉蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞內(nèi)途徑的激活下降相關(guān)[4，5]。因此，為了補(bǔ)償老化對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成的惡化作用，必需同時(shí)靶向氨基酸，尤其是必需氨基酸的生物利用度，通過增加高質(zhì)量蛋白質(zhì)(富集必需氨基酸，尤其是亮氨酸)的攝取，以及通過改善對(duì)這些氨基酸的肌肉敏感度對(duì)合成代謝氨基酸的肌肉反應(yīng)。感興趣的是，老化的特征還在于高流行率的維生素D缺乏(低于25-50nmol/L的血清維生素D水平)和不足(低于75nmol/L的血清維生素D水平[6，7]。低血清25-(OH)D濃度于老年人增加的骨骼肌減少癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。在將來，維生素D缺乏會(huì)成為主要的健康問題僅最近，提出了 [9]在40和45%的德國人口可能是維生素D缺陷，另外的15至30%缺陷。由此使他們處于各種健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。另外，總?cè)丝谥械木S生素D的日攝取的目前推薦對(duì)50歲以下的成人為5微克，并且對(duì)大于50歲的成人為10微克，并且不足以確保維生素D足夠(等于或高于75nmol/L的血清維生素D)。因此，需要顯著增大這些推薦(至少使它們翻倍)并且優(yōu)選將它們升高至25微克以上的日攝取量，取決于性別、年齡、活動(dòng)水平和其他因素。據(jù)報(bào)道成人中的維生素D缺乏促成或惡化骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、肌無力、骨骼肌減少癥[11]、身體功能損失、骨折、常見癌癥、自身免疫疾病、傳染病和心血管病。還有某些證據(jù)，維生素D可以降低多種類型的癌癥和I型糖尿病的發(fā)病率。支持維生素D對(duì)肌肉強(qiáng)度的作用以及維生素在免疫健康中的作用的科學(xué)，足夠有力有益于來自歐洲食品安全局(EFSA)委員會(huì)關(guān)于飲食、應(yīng)用和過敏癥(NDA)的正面觀點(diǎn)。
背景技術(shù)：
EP1712140Bl(Larena, 18December2006)公開了一種用于預(yù)防和 / 或治療老年對(duì)象的脆弱綜合征和骨骼肌減少癥的組合物，其包含許多組分，尤其是維生素D (最大量為20 yg)和天然蛋白，如乳清，富集支鏈氨基酸(尤其是亮氨酸)。該組合物不含有游離亮氨酸、碳水化合物或脂肪。W02006/062273(Kim, 15June2006)教導(dǎo)了一種健康補(bǔ)充食物，基本上由游離支化氨基酸(尤其是亮氨酸)和大量抗氧化劑，尤其是維生素D3組成，所述食物有助于支化氨基酸的吸收和代謝，以增強(qiáng)厭氧條件(對(duì)于運(yùn)動(dòng)員，在應(yīng)激條件)下的瞬間沖擊能。W02008/115563 (University of Florida ResearchFoundation, 25September2008)公開了一種液體食品組合物,在大量醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，適用于治療大量年齡相關(guān)障礙，如骨骼肌減少癥，其包含至少一種B-維生素、維生素C、維生素
酸、亮氨酸、?；撬?、碳水化合物、GABA、核糖、(乙酰基)肉堿和脂肪源，并且可選地包含蛋白質(zhì)源(O. 01-20g)，和維生素D(0. 01至1200mg)，沒有公開其具體摩爾數(shù)。EP2036552 (Kao Corporation, 18March2009)教導(dǎo)了用于治療肌肉衰老、肌肉功能障礙、肌萎縮和相關(guān)病癥的組合物，含有兒茶素，可選地結(jié)合支鏈氨基酸和/或牛磺酸，作為活性成分。公開了有用的配方的許多不同實(shí)例。這些實(shí)施例之一涉及標(biāo)準(zhǔn)多維生素制劑，包括牛磺酸和茶葉兒茶酸。該標(biāo)準(zhǔn)多維生素制劑包括根據(jù)Japanese Recommended DietaryAllowance的維生素。在EP2036552中沒有討論或提出所述混合物中的維生素中的任一種的特定功能。W02009/143097 (Stokely-Van Camp Inc.，26November2009)教導(dǎo)了 牛奶基飲料，包含共軛亞油酸、牛奶蛋白、碳水化合物，高達(dá)1，OOOIU的維生素D和用于久坐個(gè)體和經(jīng)歷強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員增加肌肉質(zhì)量且降低身體脂肪的鈣。EP1712140 (Larena, 180ctober2006)主張一種組合物，包含i)富含支鏈氨基酸(BCAA)的天然蛋白質(zhì),ii)選自精氨酸和谷氨酰胺的氨基酸，iii)人參阜苷，iv)鋅，v)硒，vi)選自Bl，B2，B3，B5，B6，B8，B9，B12，C，D和E的維生素，和Vii)類胡蘿卜素。公開的大多
數(shù)組合物含有乳清和豌豆蛋白。此外，大量現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，包括JP2008237070和US2010/0124587，解決了降低老年人的跌倒相關(guān)骨折的風(fēng)險(xiǎn)的問題。這樣的組合物含有目的在于增加肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度，由此減少跌倒的風(fēng)險(xiǎn)的組分，以及目的在于增加骨強(qiáng)度和/或密度，由此減輕跌倒后果的組分。在這些組合物中，維生素D用于增加骨強(qiáng)度和/或密度。所引述現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)都沒有公開使用合成代謝氨基酸衍生物刺激物和維生素D，作為一起使用的活性化合物，適用于預(yù)防和/或治療成年哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉功能和身體功能、或其任意組合中的任一種的損失，以及適用于刺激成年哺乳動(dòng)物的肌肉蛋白質(zhì)合成的具體營養(yǎng)組合物。自從2010年I月可商購獲得的營養(yǎng)組合物Resource* SeniorActiv(Nestle),
設(shè)計(jì)用于營養(yǎng)不良老年人，在200ml份中包含大量的組分，尤其是牛奶蛋白質(zhì)(10g/100ml, 7. 5g/100kcal)、維生素 D (250IU/100ml)和 150kcal/100ml 的能量，并且具有 2
份/天的劑量推薦，以用于幫助最小化肌肉斷裂和支持蛋白質(zhì)合成。它不含有游離氨基酸衍生物，尤其是游離亮氨酸。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝地，關(guān)于一方面蛋白質(zhì)缺乏(通過不足的蛋白質(zhì)攝取)和通過合成代謝氨基酸或合成代謝氨基酸衍生物刺激物(anabolic amino acid derivative stimulus)的作用，以及另一方面維生素D缺乏，都與老年人的肌肉質(zhì)量的年齡相關(guān)損失有關(guān)之間的關(guān)系。認(rèn)為維生素D，尤其是高維生素D量，可以在對(duì)氨基酸衍生物刺激物的合成代謝作用的肌肉靈敏度中起關(guān)鍵作用。營養(yǎng)產(chǎn)物、富集維生素D、合成代謝氨基酸衍生物刺激物和高質(zhì)量蛋白質(zhì)，然后將導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)合成的充分刺激，并因此充分刺激肌肉質(zhì)量增加，特別在肌少癥人中，因?yàn)樗鼘⑼瑫r(shí)解決維生素D和蛋白質(zhì)缺乏，以及對(duì)氨基酸對(duì)肌肉的合成代謝作用的抗性。令人驚訝地，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，維生素D，尤其是如在下面的部分“維生素D”中定義的高維生素D量，增強(qiáng)合成代謝氨基酸衍生物刺激物刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，和隨后的肌肉質(zhì)量增加的刺激作用。不受理論限制，認(rèn)為當(dāng)高維生素D量和合成代謝氨基酸衍生物刺激物順序地或同時(shí)地提供給人時(shí)，調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化水平更高。作為維生素D增強(qiáng)合成代謝氨基酸對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成的刺激作用的構(gòu)思的證據(jù)，研究了在體外模型中在有或沒有維生素D和亮氨酸存在下控制蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化。該組合還可用于改善成年人的肌肉骨架健康，用于減少成年人的肌肉骨架健康下降，用于改善成年人的運(yùn)動(dòng)性，用于再獲得和/或恢復(fù)成年人在疾病、手術(shù)或受傷之后的肌肉骨架功能性；用于減少日常生活的活動(dòng)的功能限制，并因此改善日常生活的活動(dòng)，以及用于減小跌倒和跌倒相關(guān)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及結(jié)合(聯(lián)合)維生素D起作用的合成代謝氨基酸衍生物刺激物(anabolic amino acid derivative stimulus)的用途，以及包含所述互助活性成分(mutually active component)的組合物,用于制備藥物或營養(yǎng)組合物,其用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，尤其是成年哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉功能和身體功能、或其任意組合中的任一種的損失。在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語〃至少〃也包括開放范圍的起點(diǎn)。例如，〃至少95重量％〃的量是指等于或大于95重量％的量。在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語〃約〃是指所給值5%以下的偏差，如4%，3%, 2%, 1%或低于1%。例如，〃約12g〃的量是指等于12g±0.6g的任何量，即在11.4至12.6g范圍內(nèi)的任何量。使用術(shù)語"約"的原因是考慮到與用于確定特定組分的分析方法相關(guān)的不確定度，或當(dāng)涉及制備營養(yǎng)組合物時(shí)該制備方法的變異性。根據(jù)一種最優(yōu)選的實(shí)施方式，約是指0%。因此，〃約12g〃的量是指〃 12g〃。在本申請(qǐng)的上下文中，IIU的維生素D是0.025 μ g的生物學(xué)當(dāng)量(biologicalequivalent)。因此，I, 000IU是25 μ g的生物學(xué)當(dāng)量。利用術(shù)語"蛋白質(zhì)類物質(zhì)"是指蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)的任何衍生部分，如但不限于非水解蛋白、天然蛋白、水解蛋白、肽，如寡肽和二肽，以及氨基酸。亮氨酸是蛋白質(zhì)類物質(zhì)的部分，瓜氨酸和肌酸不是。合成代謝氨基酸衍生物本發(fā)明涉及合成代謝氨基酸衍生物刺激物的用途，其被定義為通過增加凈蛋白質(zhì)合成而促進(jìn)(因此，合成代謝)肌肉生長(zhǎng)(因此，刺激物)的衍生自氨基酸或其前體(因此，氨基酸衍生物)的化合物。優(yōu)選地，所述合成代謝氨基酸衍生物刺激物是選自L-亮氨酸、瓜氨酸和肌酸的組中的一種或多種。最優(yōu)選地，所述合成代謝氨基酸衍生物刺激物是選自L-亮氨酸和瓜氨酸的組中的氨基酸。L-亮氨酸(下文也稱為亮氨酸，因?yàn)榱涟彼岬腞形式在本發(fā)明的上下文中不是生物學(xué)相關(guān)的)是一種必需氨基酸，是大量蛋白質(zhì)的部分，并且連同纈氨酸和異亮氨酸，屬于支鏈氨基酸類。亮氨酸可以作為游離氨基酸使用，或者以結(jié)合形式使用，如二肽、寡肽、多肽或蛋白質(zhì)。亮氨酸的常見蛋白質(zhì)源是乳品蛋白質(zhì)如乳清、酪蛋白、膠狀酪蛋白、酪蛋白酸酯(鹽)(caseinate)和糖巨蛋白(glycomacroprotein) (GMP),以及植物蛋白如小麥、水稻、豌豆、白羽扇豆(lupine)和大豆蛋白質(zhì)。所述蛋白質(zhì)源可以提供完整蛋白質(zhì)、水解產(chǎn)物或其混合物，下文進(jìn)一步稱為蛋白質(zhì)類物質(zhì)(proteinaceous matter)。亮氨酸稱為肌肉蛋白質(zhì)合成的有效活化劑。瓜氨酸是一種α-氨基酸。其名稱源自西瓜屬(citrullus)，用于西瓜的拉丁詞，因?yàn)樗烊淮嬖谟谖鞴现?。瓜氨酸，以瓜氨酸蘋果酸鹽的形式，作為增強(qiáng)性能運(yùn)動(dòng)膳食補(bǔ)充劑銷售，其被提出促進(jìn)好氧能量產(chǎn)生(人類研究)[12]以及增加運(yùn)動(dòng)性能并降低肌肉酸痛(人類演技)[13]。在人體中，瓜氨酸產(chǎn)生自在尿循環(huán)中的核心反應(yīng)之一中的鳥氨酸和氨甲酰磷酸。它還作為通過NOS家族催化的反應(yīng)的副產(chǎn)物產(chǎn)生自體內(nèi)的精氨酸。瓜氨酸也能促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成并且已經(jīng)描述于人類和動(dòng)物研究[參見，例如Universit6 ReneDescartes-Paris的W02008/049984，2008年5月2日]。瓜氨酸可商購獲得并且可以例如獲自 Ajinomoto, Kyowa 和 Biocodex0肌酸(N-(氨基-亞氨基-甲基)-N-甲基-甘氨酸；甲基胍基乙酸)是含氮有機(jī)酸，其在脊椎動(dòng)物，尤其是人體中產(chǎn)生自L-精氨酸、甘氨酸和L-蛋氨酸(L-methionine)，并且有助于向肌肉供應(yīng)能量。肌酸可商購獲得并且可以例如獲自Sigma Aldrich, Alfa Aesar和 Aminolabs0優(yōu)選地，合成代謝氨基酸衍生物刺激物以日劑量為0.5至20g，優(yōu)選I至IOg提供。優(yōu)選地，這樣的日劑量作為單份(單次)(single serving)給予。在一個(gè)實(shí)施方式中，亮氨酸以日劑量為I至IOg提供。當(dāng)亮氨酸作為蛋白質(zhì)類物質(zhì)提供時(shí)，它應(yīng)包含至少約11重量％的亮氨酸。發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)類物質(zhì)的總量的約11重量％的總亮氨酸是營養(yǎng)組合物中存在的最小量。優(yōu)選地，所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少約12重量％,優(yōu)選至少約12.5重量％，更優(yōu)選至少約13重量％的亮氨酸。優(yōu)選地，相對(duì)于亮氨酸的總量，總亮氨酸包含至少約20重量％，優(yōu)選至少約22.5重量％，優(yōu)選至少約25重量％的游離形式的亮氨酸。在本申請(qǐng)的上下文中，用〃游離形式〃是指包含I至5該氨基酸，優(yōu)選I至3該氨基酸，更優(yōu)選I個(gè)氨基酸的肽。優(yōu)選地，亮氨酸是游離氨基酸，或者作為堿、鹽或螯合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，瓜氨酸以日劑量為0.5至IOg提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，肌酸以日劑量為0.5至20g提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，亮氨酸、瓜氨酸和肌酸的任意組合以日劑量為0.5至20g，優(yōu)選I至IOg提供。任意組合是選自以下的組中的組合:亮氨酸和瓜氨酸；亮氨酸和肌酸；瓜氨酸和肌酸；以及亮氨酸、瓜氨酸和肌酸。維生素D維生素D是一組脂肪可溶性第二類固醇類激素(secosteiOid)，其兩種主要生理學(xué)相關(guān)形式是維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。這些統(tǒng)稱為鈣化固醇(calciferol)。沒有下標(biāo)的維生素D是指維生素D的所有形式，DpD2、D3或D4,尤其是D2和D3，或者其任意混合物。當(dāng)消化時(shí)，維生素D在肝(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))中通過由肝細(xì)胞產(chǎn)生的酶25-羥化酶被羥化為25-羥膽鈣化醇(25 (0H)D)，也稱為骨化二醇。一旦形成，產(chǎn)物儲(chǔ)存在肝細(xì)胞中直至需要它并且可以釋放到血漿中，在那里它將結(jié)合至α球蛋白。25-羥膽鈣化醇然后轉(zhuǎn)運(yùn)到近端腎小管，在那里它可以通過兩種酶之一羥化成維生素D的不同形式，其中之一是活性維生素D(l, 25 (OH)D)而另一種是無活性維生素D(24，25(0H)D)。通過甲狀旁腺素(并且另外地通過低鈣或磷酸鹽)活化的酶I α -羥化酶形成主要生物學(xué)活性維生素D激素，其中Cl羥化形成1，25-二羥膽鈣化醇(1，25 (OH)2D，也稱為骨化三醇)。當(dāng)I α _羥化酶不是活性的時(shí)，單獨(dú)的酶羥化C24原子，形成24R，25 (OH)2D3，這使分子從任何生物學(xué)活性失活。維生素D可以以活性(1，25(0H)2D)或無活性(維生素D3或D2)形式提供。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，使用的維生素D的量為800IU或更高/日劑量，如例如1，000、2，000,3, 000,4, 000,5, 000,6, 000,7, 000,8, 000,9, 000 或 10，000IU,或所述值中的任意兩個(gè)之間的任何值或以上，但不是高至它在給予的對(duì)象中引起毒性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，使用的維生素D的量為20 μ g或更高/日劑量，如例如25、50、75、100、125、150、175、200、225或250 μ g/日劑量，或所述值中的任意兩個(gè)之間的任何值或以上。目前，歐洲和美國的耐受上限攝取水平(UL)設(shè)置在2，000國際單位(IU)，相當(dāng)于50μ g/天。然而，近期研究，特別是從臨床試驗(yàn)表明，這應(yīng)升高至10，000IU(250微克/天)，因?yàn)檫@個(gè)劑量與任何有害或毒性效果不相關(guān)。具體地優(yōu)選的是超過1，000IU (25 μ g)的維生素D的日劑量。蛋白質(zhì)類物質(zhì)根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，合成代謝氨基酸衍生物刺激物結(jié)合維生素D用于制備藥物。在本申請(qǐng)的上下文中，藥物是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，其不含有或基本上不含有熱量組分(caloric component),如碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其不同于根據(jù)本發(fā)明的組分。藥物可以順序地或同時(shí)地與所述熱量組分，尤其是蛋白質(zhì)源一起給予。所述熱量組分可以單獨(dú)地提供，以膳食、食物補(bǔ)充劑、飲料的形式，或以任何其他形式。根據(jù)一個(gè)可替換實(shí)施方式，合成代謝氨基酸衍生物刺激物結(jié)合維生素D用于制備營養(yǎng)組合物。在本申請(qǐng)的上下文中，營養(yǎng)組合物是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，其含有或主要含有熱量組分，如碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其不同于根據(jù)本發(fā)明的組分。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，合成代謝氨基酸衍生物刺激物結(jié)合維生素D與蛋白質(zhì)類物質(zhì)源組合使用，從而提供必要的氨基酸以預(yù)防和/或治療成年哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量損失、肌肉功能損失、或這二者。蛋白質(zhì)類物質(zhì)源可以單獨(dú)地提供，以膳食、食物補(bǔ)充劑、飲料的形式，或以任何其他形式，或者可以組合到單個(gè)營養(yǎng)組合物中。優(yōu)選地，蛋白質(zhì)類物質(zhì)源于高質(zhì)量蛋白質(zhì)，如乳品蛋白，如乳清或酪蛋白。氨基酸主要是L-氨基酸，因?yàn)閮HL-氨基酸在本發(fā)明的上下文中是代謝相關(guān)的。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少約12g的蛋白質(zhì)類物質(zhì)/lOOkcal。優(yōu)選地,組合物包含至少約12.5g、至少約13g、至少約13.5g并且最優(yōu)選約14g的蛋白質(zhì)類物質(zhì)/lOOkcal。根據(jù)另一種實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少約45en%的蛋白質(zhì)類物質(zhì)/lOOkcal。優(yōu)選地,所述組合物包含至少約48en%、至少約50en%、至少約52en%、至少約54en%并且最優(yōu)選至少約56en%的蛋白質(zhì)類物質(zhì)/lOOkcal。根據(jù)一種優(yōu)選實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少約80重量％的乳清蛋白，優(yōu)選至少約85重量％的乳清蛋 白，優(yōu)選至少約90重量％并且最優(yōu)選約95重量％的乳清蛋白。乳清蛋白被認(rèn)為是"快速"蛋白，是指在乳清消化后該氨基酸的循環(huán)中出現(xiàn)的速率。乳清蛋白可以是完整乳清蛋白、水解乳清蛋白、微粒乳清蛋白、納米粒子乳清蛋白、膠狀乳清蛋白等。優(yōu)選地，乳清蛋白是完整乳清蛋白，即以其完整形式的乳清蛋白，如新鮮牛奶中存在的乳清蛋白。作為要用于本發(fā)明的乳清蛋白源，可以使用任何可商購得到的乳清蛋白源，即通過本領(lǐng)域已知的制備乳清的任何方法獲得的乳清，以及其制備的乳清蛋白部分，或者構(gòu)成作為乳球蛋白、α-乳白蛋白(a-1actalbumin)和血清白蛋白的乳清蛋白主體的蛋白質(zhì)，如液體乳清，或粉末形式乳清，如乳清蛋白分離物(WPI)或乳清蛋白濃縮物(WPC)。乳清蛋白濃縮物富集乳清蛋白，但也含有其他組分如脂肪、乳糖和糖巨蛋白(GMP)，酪蛋白相關(guān)非球狀蛋白。典型地，乳清蛋白濃縮物通過膜過濾產(chǎn)生。在另一方面，乳清蛋白分離物主要由具有最低量的脂肪和乳糖的乳清蛋白構(gòu)成。乳清蛋白分離物通常需要更嚴(yán)格分離方法如微濾和超濾的組合或離子交換色譜法。通常理解的是，乳清蛋白分離物是指其中至少90重量％的固體是乳清蛋白的混合物。乳清蛋白濃縮物理解為乳清蛋白的百分比在副產(chǎn)物中初始量(約12重量％)和乳清蛋白分離物之間。尤其是，作為在制備奶酪中的副產(chǎn)物獲得的甜乳清、作為制備酸性酪蛋白中的副產(chǎn)物獲得的酸性乳清、通過牛奶微濾獲得的天然乳清或作為制備皺胃酪蛋白(rennet casein)中的副產(chǎn)物獲得的皺胃乳清(rennet whey),可以用作乳清蛋白源。此外，乳清蛋白可以源于所有的哺乳動(dòng)物物種，如例如奶牛、綿羊、山羊、馬、水牛和駱駝。優(yōu)選地，所述乳清蛋白是牛起源。優(yōu)選地，所述乳清蛋白源作為粉末獲得，優(yōu)選所述乳清蛋白源是WPC或WPI。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少約45重量％的必需氨基酸(EAA)，優(yōu)選至少約47重量％，并且更優(yōu)選至少約50重量％的EAA。必需氨基酸是選自以下的組中的氨基酸:異亮氨酸(He)，亮氨酸(Leu)，賴氨酸(Lys)，蛋氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe),蘇氨酸(Thr),色氨酸(Trp)和纟顏氨酸(Val)。由于天然乳清蛋白和酪蛋白蛋白質(zhì)分別包含(取決于源)最大約45和41重量9^^EAA，所以它可能需要向營養(yǎng)組合物中添加EAA,如氨基酸或肽形式，以達(dá)到至少45重量％的優(yōu)選量。
根據(jù)另一種實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含總亮氨酸、總纈氨酸和總異亮氨酸，其中總亮氨酸纈氨酸異亮氨酸比率為約1. 7-3:1:1。可替換地，亮氨酸(纈氨酸+異亮氨酸)的重量比為約O. 9或更高，優(yōu)選為1. O或更高。合適的纈氨酸和異亮氨酸水平可以通過乳清蛋白提供，或者可以通過添加的氨基酸(以作為堿或鹽的游離形式，或作為肽)提供。令人驚訝地，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用低熱量((被定義為不超過lOOkcal/lOOml)營養(yǎng)物給予必需氨基酸時(shí)，必需氨基酸，尤其是亮氨酸，顯示氨基酸刺激肌肉蛋白質(zhì)合成和隨后的肌肉質(zhì)量的改進(jìn)生物利用度。不受理論限制，認(rèn)為當(dāng)膳食蛋白質(zhì)在低熱量組合物中給予時(shí)，相比于高熱量組合物，氨基酸更快到達(dá)循環(huán)并達(dá)到更高血液水平，優(yōu)選使用乳清，盡管效果相同但對(duì)于酪蛋白更小。這種所謂的“低能量效果”可以有益地用于治療患有任何疾病的人，該疾病的預(yù)防和治療與肌肉蛋白的合成，尤其是骨骼肌減少癥相關(guān)，涉及肌肉衰減(muscle decline)的疾病,具有不足(凈)肌肉蛋白質(zhì)合成和肌肉衰減，與老年化相關(guān)。脂肪和碳水化合物根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少脂肪源和碳水化合物源中的一種。這些組分中的一種或兩種的存在有效地抑制作為能量源的蛋白質(zhì)的過量使用，代替用于刺激肌肉蛋白質(zhì)合成。由脂肪和/或碳水化合物(可消化和不可消化的)提供的能量總量應(yīng)匹配由蛋白質(zhì)類物質(zhì)提供的總能量。因此，脂肪和/或碳水化合物的總量應(yīng)為至多約55en%，優(yōu)選至多約52en%,優(yōu)選至多約48en%,優(yōu)選至多約44en%。分別由脂肪和/或碳水化合物提供的能量的量可以在寬范圍內(nèi)變化，只要存在兩種組分。更具體地，脂肪的量可以在10至35en%之間，優(yōu)選在15至30en%之間變化。更具體地，碳水化合物的量可以在10至35en%之間，優(yōu)選在15至30en%之間變化。因此，脂肪和碳水化合物總和的相對(duì)量在30至60en%的范圍。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含脂肪源和碳水化合物源，優(yōu)選以約2g脂肪和約6. 4g可消化碳水化合物/lOOkcal的量。關(guān)于脂肪類型，寬范圍選擇是可能的，只要該脂肪是食物質(zhì)量。脂肪可以是動(dòng)物脂肪或植物脂肪或這二者。盡管動(dòng)物脂肪如豬油或黃油具有基本相等熱量和營養(yǎng)價(jià)值并且可以互換地使用，但是在本發(fā)明實(shí)踐中高度優(yōu)選植物油，由于它們的易得性、易于配制、缺少膽固醇和較低濃度的飽和脂肪酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含菜籽油、玉米油和/或葵花籽油。脂肪可以包括中鏈脂肪源，如中鏈甘油三酯(MCT，主要為8至10個(gè)碳原子長(zhǎng))、長(zhǎng)鏈脂肪酸源如長(zhǎng)鏈甘油三酯(LCT)和磷脂結(jié)合的脂肪酸如磷脂結(jié)合的EPA或DHA，或者兩者類型的源的任意組合。MCT是有益的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诖x應(yīng)激患者中易于吸收和代謝。此外，使用MCT將降低營養(yǎng)吸收不良風(fēng)險(xiǎn)。LCT源，如芥花油、菜籽油、葵花籽油、大豆油、橄欖油、椰子油、棕櫚油、亞麻籽油、海洋生物油(marineoil)或玉米油是有益的，因?yàn)橐阎狶CT可以調(diào)節(jié)人體的免疫響應(yīng)。關(guān)于碳水化合物的類型，寬范圍選擇是可能的，只要該碳水化合物為食物質(zhì)量。可消化碳水化合物正性地影響對(duì)象的能量水平，并增加本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的有利效果。可消化碳水化合物可以包含單個(gè)或復(fù)合的碳水化合物，或其任意混合物。適合用于本發(fā)明的是葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、帕拉金糖(palatinose)、玉米漿、麥芽、麥芽糖、異麥芽糖、部分水解的玉米淀粉、麥芽糊精、葡萄糖、寡糖和多糖。膳食纖維根據(jù)本發(fā)明的液體腸用營養(yǎng)組合物可以可選地用膳食纖維(或益生元纖維(prebiotics fibre))來提高營養(yǎng)含量,如非可消化碳水化合物,如低聚半乳糖、低聚果糖、菊糖(inulin)和果膠(水解的果膠，低粘度果膠(DP為2-250的果膠降解產(chǎn)物)，或者其他果膠降解產(chǎn)物)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含0.5g/100kcal至6g/100kcal的非可消化碳水化合物。膳食纖維包括DP為2至20，優(yōu)選2至10的非可消化寡糖。更優(yōu)選地，這些寡糖不含有大量(低于5重量％)的在這些DP范圍之外的糖，并且它們是可溶的。這些寡糖可以包含低聚果糖(FOS)、反式-低聚半乳糖(!OS)、低聚木糖(XOS)、大豆寡糖等?？蛇x地，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中還可以并入更高分子量化合物如菊糖、大豆多糖、金合歡多糖(acacia polysaccharide)(金合歡纖維或金合歡樹膠)、纖維素、抗性淀粉等。不溶性纖維如纖維素的量?jī)?yōu)選低于20重量％的根據(jù)本發(fā)明的組合物的膳食纖維部分，和/或低于0.6g/100kcal。增稠多糖如角叉菜膠、黃原膠、果膠、半乳甘露聚糖和其他高分子量(DP>50)不可消化多糖的量?jī)?yōu)選低，即低于20%的纖維部分的重量，或低于lg/lOOkcal。相反，可以有利地包括水解多糖如水解果膠和半乳甘露聚糖。一種優(yōu)選的纖維組分是鏈長(zhǎng)度(DP)為2至100的不可消化寡糖，例如Fibersol
(抗性低聚葡萄糖)，尤其是氫化Fibersol ，或DP為2至10的寡糖的混合物，如低聚果糖
或低聚半乳糖(GOS)，其還可以含有少量的更高糖(例如，DP為11至20)。這樣的寡糖優(yōu)選包含50重量％至90重量％的纖維部分，或0.5g/100kcal至3g/100kcal的根據(jù)本發(fā)明的組合物。其他適合的纖維組分包括僅具有不消化性的糖。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含以下中的一種或多種:低聚果糖(fructo - oligosaccharides)、菊糖、金合歡多糖、大豆多糖、纖維素和抗性淀粉(resistant starch)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含中性和酸性寡糖的混合物，如W02005/039597 (N.V.Nutricia)中公開的，將其整體通過引用并入本文中。更特別地，酸性寡糖具有的聚合度(DP)為I至5000，優(yōu)選為I至1，000，更優(yōu)選為2至250，甚至更優(yōu)選為2至50，最優(yōu)選為2至10。如果使用具有不同聚合度的酸性寡糖的混合物，則該酸性寡糖混合物的平均DP優(yōu)選為2至1，000，更優(yōu)選為3至250，甚至更優(yōu)選為3至50。酸性寡糖可以同源或異源碳水化合物。酸性寡糖可以制備自果膠、果膠酸鹽、海藻酸鹽、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、肝素、皮膚素(heparane)、細(xì)菌碳水化合物、唾液聚糖(81&1<^15^3118)、墨角藻聚糖(；1!\1(30丨(^11)、低聚果糖(；1!\1(3001丨8083(^1^1^(168)或角叉菜膠(carrageenan),并且優(yōu)選制備自果膠和海藻酸鹽。酸性寡糖可以通過W001/60378中描述的方法制備，將其通過引用合并于本文。酸性寡糖優(yōu)選制備自高甲氧基化果膠，其特征在于高于50%的甲氧基化度。如本文中使用的，〃甲氧基化度”(也稱為DE或“酯化度”)用來指聚半乳糖醛酸鏈中含有的游離羧酸基被酯化(例如通過甲基化)的程度。酸性寡糖優(yōu)選特征在于高于20%，優(yōu)選高于50%，甚至更優(yōu)選高于70%的甲氧基化度。優(yōu)選地，酸性寡糖具有高于20%，優(yōu)選高于50%，甚至更優(yōu)選高于70%的甲基化度。酸性寡糖優(yōu)選以IOmg至IOOg/天，優(yōu)選IOOmg至50g/天的量給予。如本發(fā)明中使用的，術(shù)語中性寡糖是指這樣的糖類，其單糖單元的聚合度超過2，更優(yōu)選超過3，甚至更優(yōu)選超過4，最優(yōu)選超過10，其在腸中不被或僅部分地通過在人上部消化道(小腸和胃)中存在的酸或消化酶的作用消化，但其通過人腸菌族發(fā)酵并且優(yōu)選缺少酸性基團(tuán)。中性寡糖在結(jié)構(gòu)上(化學(xué)上)不同于酸性寡糖。如本發(fā)明中使用的術(shù)語中性寡糖優(yōu)選是指這樣的糖類，其具有的寡糖的聚合度低于60該單糖單元，優(yōu)選低于40，甚至更優(yōu)選低于20，最優(yōu)選低于10。術(shù)語單糖單元是指具有封閉環(huán)結(jié)構(gòu)的單元，優(yōu)選己糖，例如吡喃糖或呋喃糖形式?；谄渲泻械膯翁菃卧目倲?shù)，中性寡糖優(yōu)選包含至少90%，更優(yōu)選至少95%的選自由以下組成的組中的單糖單元:甘露糖，阿拉伯糖，果糖，巖藻糖，鼠李糖，半乳糖，a-D-吡喃半乳糖，核糖，葡萄糖，木糖和其衍生物。合適的中性寡糖優(yōu)選通過腸菌族(gut flora)發(fā)酵。優(yōu)選地，寡糖選自由以下組成的組中:纖維二糖(4-0-β-D-吡喃葡萄糖基-D-匍萄糖),纖維糊精((4-0- β -D-卩比喃匍萄糖基)n-D_匍萄糖),B-環(huán)糊精(α -1_4_連接的D-葡萄糖的環(huán)狀分子；α -環(huán)糊精-六聚物，β -環(huán)糊精-七聚物和Y -環(huán)糊精-八聚物)，不可消化糊精，低聚龍膽糖(β -1-6連接的葡萄糖殘基的混合物，部分1-4連接)，寡葡萄糖(a -D-葡萄糖的混合物)，低聚異麥芽糖(支鏈α -1-6連接的葡萄糖殘基，具有部分1-4連接)，異麥芽糖(6-0- a -D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)；異麥芽三糖(6_0_ a -D-吡喃葡萄糖基-(1-6) - a -D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)，潘糖(6-0- a -D-吡喃葡萄糖基-(1-6) - a -D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -D-葡萄糖)，明串珠菌二糖(5_0_ a -D-吡喃葡萄糖基-D-吡喃果糖苷)，帕拉金糖或異麥芽酮糖(6-0- a -D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)，異麥芽糖(theanderose) (O- a -D-卩比喃葡萄糖基-(l_6)-0-a -D-卩比喃葡萄糖基-(1_2)-B-D-呋喃果糖苷)，D-瓊脂糖(D-agatose), D-塔洛-己酮糖(D-lyxo-hexulose),乳果寡糖(O- β -D-吡喃半乳糖基-(1-4) -O- a -D-吡喃葡萄糖基_ (1_2) - β -D-呋喃果糖苷)，α -低聚半乳糖(包括棉籽糖、水蘇糖和其他大豆寡糖)(0-a -D-吡喃半乳糖基-(1-6)-a -D-吡喃葡萄糖基-β-D-呋喃果糖苷)，低聚半乳糖或反式半乳糖-寡糖(β-D-批喃半乳糖基-(1-6) - [ β -D-卩比喃葡萄糖基]η_ (1-4) a -D葡萄糖)，乳果糖(4_0_ β -D-吡喃半乳糖基-D-果糖)，4 ’ -半乳糖苷乳糖(0-D-吡喃半乳糖基-(1-4) -O- β -D-吡喃葡萄糖基_(l-4)-D-吡喃葡萄糖)，合成的低聚半乳糖(新半乳二糖，異半乳二糖，半蔗糖(galsucrose)，異乳糖1、II和III)，果聚糖-果聚糖型(β _D_(2 — 6)-呋喃果糖基)η a -D-吡喃葡萄糖苷)，果聚糖-菊糖型(β -D- ((2 — I)-呋喃果糖基)η a -D-吡喃葡萄糖苷)，If-β-呋喃果糖基真菌四糖(β-D-((2 — I)-呋喃果糖基)n B-D-呋喃果糖苷)，低聚木糖(B-D-((l — 4)-木糖)η,拉菲糖(laf inose),低聚乳果糖和低聚阿拉伯糖。根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，中性寡糖選自由以下組成的組中:果聚糖，低聚果聚糖，不可消化糊精，低聚半乳糖(包括反式低聚半乳糖)，低聚木糖，低聚阿拉伯糖，低聚葡萄糖，低聚甘露糖，低聚果糖和其混合物。最優(yōu)選地，中性寡糖選自由低聚果糖、低聚半乳糖和反式低聚半乳糖組成的組。合適寡糖和它們的制備方法進(jìn)一步描述于Laere K.J.M.(Laere, K.J.M.，Degradation of structurally different non—digestible oligosaccharidesby intestinal bacteria:glycosylhydrolases of B1.ado Ie scent i s.PhD-thesis (2000)，Wageningen Agricultural University,Wageningenj TheNetherlands),將其全部?jī)?nèi)容通過引用在此并入。反式低聚半乳糖(TOS)是例如以商標(biāo)Vivinal (Borculo Domo Ingredients, Netherlands)銷售。不可消化糊精，其可以通過玉米淀粉水解產(chǎn)生，包含α (I — 4)和α (I — 6)葡糖糖苷鍵，如在天然淀粉中存在的，并且含有I — 2和I — 3連接和左旋葡聚糖。由于這些結(jié)構(gòu)特性，不可消化糊精含有良好形成的支化粒子，其通過人消化酶部分水解。不可消化寡糖的大量其他商業(yè)源易于獲得并且對(duì)于技術(shù)人員是已知的。例如，反式低聚半乳糖可獲自Yakult Honsha C0.，Tokyo, Japan。大豆寡糖可獲自由 Ajinomoto U.S.A.1nc., Teaneck, N.J.分布的 Calpis Corporation。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含DP為2至250的酸性寡糖，其制備自果膠(如水解果膠(一種酸性寡糖(AOS))和低粘度果膠)、海藻酸鹽和其混合物；和中性寡糖，其選自以下的組:果聚糖，低聚果糖，不可消化糊精，低聚半乳糖(包括反式低聚半乳糖，低聚木糖，低聚阿拉伯糖，低聚果糖，低聚甘露糖，低聚果糖和其混合物。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含兩種化學(xué)不同的中心寡糖。發(fā)現(xiàn)酸性寡糖組合兩種化學(xué)不同中性寡糖的給予提供最佳的協(xié)同免疫刺激效果。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含:-如上定義的酸性寡糖(優(yōu)選低粘度果膠)；-半乳糖基中性寡糖(galactose-basedneutral oligosaccharide)(其中超過50%的單糖單元是半乳糖單元)，優(yōu)先選自由低聚半乳糖和反式低聚半乳糖組成的組；和-果糖和/ 或葡萄糖基中性寡糖(fructose and/or glucose based neutraloligosaccharide)(其中超過50%的單糖單元是果糖和/或葡萄糖,優(yōu)選果糖單元)，優(yōu)選聚糖、果聚糖和/或低聚果糖，最優(yōu)選長(zhǎng)鏈低聚果糖(其平均DP為10至60)。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自短鏈G0S、長(zhǎng)鏈F0S、菊糖和低粘度果膠的組中的膳食纖維。營養(yǎng)組合物的
具體實(shí)施例方式在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，營養(yǎng)組合物每IOOkcal包含:⑴約14g的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，相對(duì)于總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其包含約95重量％的乳清蛋白，并且相對(duì)于總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其包含至少約14重量％的亮氨酸，其中相對(duì)于總亮氨酸，至少約26重量％為游離形式，(ii)約2g的脂肪和約6.4g的可消化碳水化合物，和(iii)約 532IU(13.3μ g)的維生素 D，用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物，所述疾病涉及成年哺乳動(dòng)物的肌肉衰減，其中所述營養(yǎng)組合物作為每日I至2份(次)(servings)給予,每份(次)包含約150kcal。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述營養(yǎng)組合物每IOOkcal包含:(i)約12g的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，相對(duì)于總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其包含約90重量％的乳清蛋白，并且相對(duì)于總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其包含至少約16重量％的亮氨酸，其中相對(duì)于總亮氨酸，至少約45重量％為游離形式，(ii)約1.5g的脂肪，和約8.3g的可消化碳水化合物，和(iii)約 640IU(16 μ g)的維生素 D,用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物，所述疾病涉及成年哺乳動(dòng)物的肌肉衰減，其中所述營養(yǎng)組合物作為每日I至2份(次)給予，每份(次)包含約125kcal。
微量營養(yǎng)素老年人處于微量營養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，其部分地由于這樣的事實(shí)，即它們的能量攝取經(jīng)常減少同時(shí)許多微量營養(yǎng)素推薦增大[14]。作為結(jié)果，25-60%的老年人不滿足對(duì)于微量營養(yǎng)素?cái)z取的推薦，并且共同報(bào)道了缺乏維生素如八、(:、03、86、葉酸、812、鈣、鎂和鋅[15-17]。此外，微量營養(yǎng)素與脆弱相關(guān)[18]，并且低類胡蘿卜素、維生素E、維生素D、硒和鋅的血清水平相對(duì)于非脆弱老年人在脆弱老年人中觀察到[19]。這些微量營養(yǎng)素中，硒、鋅、類胡蘿卜素、維生素C和維生素E都具有抗氧化性。關(guān)于對(duì)降低的亮氨酸刺激老年大鼠的肌肉蛋白質(zhì)合成能力的抗氧化劑補(bǔ)充的反轉(zhuǎn)的公開意見[20]，在所述營養(yǎng)組合物中包括了抗氧化劑的混合物。B-維生素類葉酸、維生素B6和維生素B12涉及高半胱氨酸的代謝途徑，高半胱氨酸是老年人的共有疾病的一種已知風(fēng)險(xiǎn)因子[21]，并且通常在老年人中缺乏[17]。因?yàn)槿~酸、維生素B6和維生素B12對(duì)降低血高半胱氨酸水平的有益效果，這些維生素在所述營養(yǎng)組合物中存在。因此,根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以可選地進(jìn)一步包含一種或多種微量營養(yǎng)素，定義為礦物質(zhì)、痕量元素和維生素，選自以下的組中:鈉，鉀，氯化物，鈣，磷，鎂，類胡蘿卜素，維生素A，維生素E，維生素K，維生素BI，維生素B2，維生素B3，維生素B5，維生素B6，葉酸，維生素B12，生物素，維生素C，鋅，鐵，銅，猛，鑰，硒，鉻，氟化物和碘化物。優(yōu)選地，所述微量營養(yǎng)素選自以下的組:類胡蘿卜素，維生素A，維生素B6，維生素B12，維生素C，維生素E，葉酸，鈣，磷，鎂，鋅和硒。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以進(jìn)一步包含類胡蘿卜素、維生素B6、維生素C、維生素E、葉酸、維生素B12、硒和鋅。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以每IOOkcal進(jìn)一步包含10至500mg的類胡蘿卜素、8至750 μ g的維生素B6、2.25至25mg的維生素C、0.5至IOmg的維生素E、10至150 μ g的葉酸、0.07至5 μ g的維生素B12、
2.5至20 μ g的硒和0.5至2.0mg的鋅。醫(yī)學(xué)用途根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以有利地用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物，特別是成年哺乳動(dòng)物的涉及肌肉衰減的疾病或病癥。可替換地，根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以有利地用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療選自以下的組中的疾病或病癥:骨骼肌減少癥(sarcopenia),肌肉損失(muscle loss),肌肉蛋白質(zhì)合成不足(insufficient muscle protein synthesis),肌肉退化(muscle degradation),肌肉蛋白分解(muscle proteolysis),肌肉萎縮(muscle atrophy),肌營養(yǎng)不良(muscledystrophy),肌肉分解代謝(muscle catabolism),肌肉消融(肌萎縮，muscle wasting),肌肉強(qiáng)度損失，肌肉質(zhì)量損失，肌肉功能損失，體力損失(loss of physical capacity),身體活動(dòng)能力損失(身體活動(dòng)能力受損，loss of physical performance),運(yùn)動(dòng)性受損(impaired mobility),脆弱(frailty),殘廢,跌倒風(fēng)險(xiǎn)和跌倒相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選地,所述成年哺乳動(dòng)物是老年人。在這方面,認(rèn)為在本申請(qǐng)的上下文中，老年人是50歲以上年齡，尤其是55歲以上年齡，更尤其是60歲以上年齡，更尤其是65歲以上年齡的人。這個(gè)相當(dāng)寬的定義考慮了這樣的事實(shí)，即平均年齡在不同人群、不同大陸上等變化。最發(fā)達(dá)時(shí)間國家已接受65歲實(shí)足年齡作為“老年”或老年人的定義(與可以開始接受退休金的年齡相關(guān))，但如同許多西化概念一樣，這不是很好適應(yīng)例如非洲的情況。目前，沒有聯(lián)合國(UN)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)，但UN同意截止值為60+歲以參照西方世界的老年人群。更傳統(tǒng)的老年或‘老年’人的非洲定義與50至65歲的實(shí)足年齡相關(guān)，取決于環(huán)境、區(qū)域和國家。根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以有利地用于預(yù)防或治療在體重保持期間或之后、能量限制期間或之后、臥床休息期間或之后或身體創(chuàng)傷(physical trauma)之后的恢復(fù)期間的肌肉衰減(muscle decline),尤其是肌肉質(zhì)量損失。在一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方式中,本發(fā)明的組合物用于對(duì)象的治療，例如患有超重或肥胖癥的對(duì)象，所述對(duì)象遵循重量減輕程序、能量限制程序和/或鍛煉程序。所述對(duì)象可以是兒童、青少年、成年或老年對(duì)象。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述對(duì)象是兒童、青少年或成年人。劑量所述營養(yǎng)組合物作為每天I至2份(次)(servings)給予，每份(次)包含80至200kcal,優(yōu)選約125kcal,優(yōu)選約150kcal。優(yōu)選地,所述營養(yǎng)組合物作為每天一份(次)給予。使用液體或可匙舀(spoonable)形式的營養(yǎng)組合物,所述份(次)可以包含30至250ml的根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物，最優(yōu)選200ml/份。使用固體形式的營養(yǎng)組合物，如粉末，所述份(次)可以包含20至IOOg的根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物，最優(yōu)選30至70g/份，最優(yōu)選約40 g/ 份。營養(yǎng)組合物本發(fā)明還涉及一種組合物，至少包含合成代謝氨基酸衍生物刺激物結(jié)合維生素D，優(yōu)選的量為800IU或更高/日劑量。本發(fā)明還涉及適用于刺激肌肉蛋白質(zhì)合成的特定低熱量(被定義為不超過100kcal/100m)高蛋白營養(yǎng)組合物,為液體、可匙舀或固體形式。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體或可匙S營養(yǎng)組合物，包含(i)不超過約IOOkcal能量/IOOml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物，(ii)至少約IOg蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物，相對(duì)于總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，其包含至少約80重量％的乳清蛋白，(iii)至少約Ig亮氨酸/IOOml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物，其中相對(duì)于亮氨酸的總量，至少約20重量％為游離形式，(iv)至少約400IU的維生素D/100ml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物，和(V)脂肪源和可消化碳水化合物源。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體營養(yǎng)組合物，包含⑴約IOOkcal能量/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(ii)約12g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其包含約10. 8g乳清蛋白/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iii)約2g亮氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其中約lg/100ml的液體營養(yǎng)組合物為游離形式，(iv)至少約640IU維生素D/100ml的液體營養(yǎng)組合物，(V)約2g脂肪/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，包含總計(jì)為400mg的DHA和EPA/100ml的液體營養(yǎng)組合物和約8. 3g可消化碳水化合物/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(Vi)可選地，膳食纖維源，和
(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體營養(yǎng)組合物，包含⑴約IOOkcal能量/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(ii)約12g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其包含約10. 8g乳清蛋白/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iii)約2g亮氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其中約lg/100ml的液體營養(yǎng)組合物為游離形式，和約Ig瓜氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iv)至少約640IU維生素D/100ml的液體營養(yǎng)組合物，(V)約2g脂肪/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，包括總計(jì)為400mg的DHA和EPA/100ml的液體營養(yǎng)組合物以及約8. 3g可消化碳水化合物/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的液體或可匙S營養(yǎng)組合物包含低于90kcal，優(yōu)選低于80kcal能量/100ml的液體營養(yǎng)組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體營養(yǎng)組合物，包含⑴約75kcal能量/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(ii)約10. 5g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其包含約IOg乳清蛋白/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iii)約1. 5g亮氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，其中約0. 4g/100ml的液體營養(yǎng)組合物為游離形式，(iv)至少約400IU維生素D/100ml的液體營養(yǎng)組合物，(V)約1. 5g脂肪/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約4. 8g可消化碳水化合物/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(Vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體營養(yǎng)組合物，包含⑴約75kcal能量/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(ii)約10. 5g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其包含約IOg乳清蛋白/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iii)約Ig亮氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物、約0. 5g瓜氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約2. 5g肌酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iv)至少約400IU的維生素D/100ml的液體營養(yǎng)組合物，以及(V)約1. 5g脂肪/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約4. 8g可消化碳水化合物/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(Vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體營養(yǎng)組合物，包含⑴約75kcal能量/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(ii)約10. 5g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其包含約IOg乳清蛋白/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iii)約Ig亮氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約Ig瓜氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iv)至少約400IU維生素D/100ml的液體營養(yǎng)組合物，(V)約1. 5g脂肪/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約4. Sg可消化碳水化合物/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種液體營養(yǎng)組合物，包含⑴約75kcal能量/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(ii)約10. 5g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體營養(yǎng)組合物,其包含約IOg乳清蛋白/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iii)約Ig亮氨酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約2. 5g肌酸/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(iv)至少約400IU維生素D/100ml的液體營養(yǎng)組合物，(V)約1. 5g脂肪/IOOml的液體營養(yǎng)組合物和約4. 8g可消化碳水化合物/IOOml的液體營養(yǎng)組合物，(Vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種可匙S營養(yǎng)組合物，包含(i)約75kcal能量/IOOml可匙舀營養(yǎng)組合物，(ii)約10. 5g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml可匙舀營養(yǎng)組合物,其包含約IOg乳清蛋白/IOOml的可匙舀營養(yǎng)組合物，(iii)約1. 5g亮氨酸/IOOml的可匙舀營養(yǎng)組合物,其中約0. 4g/100ml可匙舀營養(yǎng)組合物為游離形式，(iv)至少約400IU維生素D/100ml的可匙舀營養(yǎng)組合物，(V)約1. 5g脂肪/IOOml的可匙舀營養(yǎng)組合物和約4. Sg可消化碳水化合物/IOOml的可匙酉營養(yǎng)組合物，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。當(dāng)膳食纖維源加入到上述組合物中時(shí)，優(yōu)選添加總量為約0. 83g的膳食纖維，其包含O. 63g的G0S,0. 07g的FOS/菊糖和O. 14g的低粘度果膠。當(dāng)額外的微量營養(yǎng)素加入到上述組合物中時(shí)，一種或多種微量營養(yǎng)素優(yōu)選選自以下的組鈉，鉀，氯化物，鈣，磷，鎂，類胡蘿卜素，維生素A，維生素E，維生素K，維生素BI，維生素B2，維生素B3，維生素B5，維生素B6，葉酸，維生素B12，生物素(biotin)，維生素C，鋅，鐵，銅，錳，鑰，硒，鉻，氟化物和碘化物。所述高的乳清蛋白量可以利用發(fā)明方法，如在W02009/113858中公開的方法實(shí)現(xiàn)，將其內(nèi)容通過引用并入本文中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式,所述營養(yǎng)組合物包裝為30至300ml份(serving),更優(yōu)選為200ml 份。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種固體營養(yǎng)組合物，包含:(i)低于約 500kcal 能量 /IOOg 干重，(ii)至少約49g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重，其中相對(duì)于總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，包含至少約80重量％的乳清蛋白，(iii)至少約5g亮氨酸/IOOg干重，其中相對(duì)于總亮氨酸，至少約20重量％為游離形式。(iv)至少約50 μ g的維生素D/100g干重，和(V)脂肪源和可消化碳水化合物源。根據(jù)本發(fā)明的固體營養(yǎng)組合物每IOOg包含低于445kcal,優(yōu)選低于395kcal的能量。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種固體營養(yǎng)組合物，包含:⑴約375kcal 能量 /IOOg 干重，(ii)約53g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重,其包含約50g乳清蛋白/IOOg干重，(iii)約7.5g亮氨酸/IOOg干重，其中約2g/100g為游離形式，(iv)至少約50 μ g的維生素D/100g干重，(V)約7.5g脂肪/IOOg干重和約24g可消化碳水化合物/IOOg干重，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種固體營養(yǎng)組合物，包含:⑴約375kcal 能量 /IOOg 干重，(ii)約51g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重,其包含約50g乳清蛋白/IOOg干重，(iii)約5.5g亮氨酸/IOOg干重,約2.5g瓜氨酸/IOOg干重和約12.5g肌酸/IOOg
干重，(iv)至少約50 μ g的維生素D/100g干重，(V)約7.5g脂肪/IOOg干重和約24g可消化碳水化合物/IOOg干重，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種固體營養(yǎng)組合物，包含:⑴約375kcal 能量 /IOOg 干重，(ii)約51g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重,其包含約50g乳清蛋白/IOOg干重，(iii)約5.5g亮氨酸/IOOg干重和約2.5g瓜氨酸/IOOg干重，(iv)至少約50 μ g的維生素D/100g干重，(V)約7.5g脂肪/IOOg干重和約24g可消化碳水化合物/IOOg干重，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種固體營養(yǎng)組合物，包含:(i)約 375kcal 能量 /IOOg 干重，(ii)約51g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重,其包含約50g乳清蛋白/IOOg干重，
(iii)約5.5g亮氨酸/IOOg干重和約5g瓜氨酸/IOOg干重，(iv)至少約50 μ g的維生素D/100g干重，(V)約7.5g脂肪/IOOg干重和約24g可消化碳水化合物/IOOg干重，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地,額外的微量營養(yǎng)素。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種固體營養(yǎng)組合物，包含:⑴約375kcal 能量 /IOOg 干重，(ii)約51g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重,其包含約50g乳清蛋白/IOOg干重，(iii)約5.5g亮氨酸/IOOg干重和約12.5g肌酸/IOOg干重，(iv)至少約50 μ g的維生素D/100g干重，(V)約7.5g脂肪/IOOg干重和約24g可消化碳水化合物/IOOg干重，(vi)可選地，膳食纖維源，和(vii)可選地，額外的微量營養(yǎng)素。當(dāng)膳食纖維源加入到上述組合物中時(shí)，優(yōu)選添加總量為4.13g的膳食纖維，其包含約3.1g的G0S、0.34g的FOS/菊糖和0.19g的低粘度果膠。當(dāng)額外的微量營養(yǎng)素加入到上述組合物中時(shí)，一種或多種微量營養(yǎng)素優(yōu)選選自下組中:鈉,鉀,氯化物,鈣,磷,鎂,類胡蘿卜素,維生素A，維生素E，維生素K，維生素BI，維生素B2，維生素B3，維生素B5，維生素B6，葉酸，維生素B12，生物素，維生素C，鋅，鐵，銅，錳，鑰,硒,鉻,氟化物和碘化物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的固體營養(yǎng)組合物形成為粉末，能夠被溶解在水溶液中。優(yōu)選地,根據(jù)本發(fā)明的固體營養(yǎng)組合物作為一份(serving)約20至70g,更優(yōu)選為約40 g提供。所述粉末可以作為小藥囊、杯等提供，具有約一份尺寸的尺寸，或者它可以提供在容器中，包含若干份，如10至25份，可選地伴隨計(jì)量裝置如藥匙。關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的液體、可匙舀和固體營養(yǎng)組合物，適用以下說明中的一個(gè)或多個(gè):-脂肪的量可以在10和35en%之間，優(yōu)選在15和30en%之間變化；-碳水化合物的量可以在10和35en%之間，優(yōu)選在15和30en%之間變化；-脂肪和碳水化合物之和的相對(duì)量在30和60en%之間的范圍；-蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少約85重量％的乳清蛋白，優(yōu)選至少約90重量％，并且更優(yōu)選約95重量％的乳清蛋白。-蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少45重量％，優(yōu)選至少47重量％，并且更優(yōu)選至少約50重量％的必需氨基酸(EAA)。-蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少約12重量％，優(yōu)選至少約12.5重量％，更優(yōu)選至少約13
重量％的亮氨酸。-相對(duì)于亮氨酸的總量，蛋白質(zhì)類物質(zhì)包含至少約22.5重量％，優(yōu)選至少約25重量％的游離形式的亮氨酸。-蛋白質(zhì)類物質(zhì)以總亮氨酸:纈氨酸:異亮氨酸為約1.7-3:1:1的比率包含總亮氨酸、總纈氨酸和總異亮氨酸。
-營養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自短鏈G0S、長(zhǎng)鏈F0S、菊糖和低粘度果膠的組中的膳食纖維。-營養(yǎng)組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自下組中的微量營養(yǎng)物:鈉、鉀、氯化物、鈣、磷、鎂、類胡蘿卜素、維生素A、維生素E、維生素K、維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、葉酸、維生素B12、生物素、維生素C、鋅、鐵、銅、錳、鑰、硒、鉻、氟化物和碘化物。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過如在W02009/113858中公開的方法進(jìn)行制備，該國際專利通過引用以其整體并入本文中。粉末可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法如噴霧干燥液體組合物而制備。實(shí)駘概沭實(shí)施體外研究的實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)亮氨酸和維生素D對(duì)調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞內(nèi)途徑的協(xié)同或額外作用。C2C12小鼠肌細(xì)胞獲自美國典型微生物保藏中心(n0.CRL-1772)。肌細(xì)胞在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中在5%C02氣氛下在37° C培養(yǎng)，該生長(zhǎng)培養(yǎng)基由補(bǔ)充有10%胎牛血清和抗生素的達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco，s modified Eagle’s medium) (DMEM)構(gòu)成。肌管C2C12分化通過從匯合細(xì)胞取出胎牛血清并添加10 μ g/ml菊糖、5 μ g/ml轉(zhuǎn)鐵蛋白和2%馬血清進(jìn)行誘導(dǎo)。匯合的C2C12肌管單獨(dú)用載體或用不同劑量的1，25 (OH) 2D3處理。接著，通過在無血清培養(yǎng)基中孵育剩余兩個(gè)小時(shí)使細(xì)胞損失馬血清。在這個(gè)損失期間，在收獲細(xì)胞之前向培養(yǎng)基中加入不同量的亮氨酸和菊糖。使用具有或沒有亮氨酸補(bǔ)充的培養(yǎng)基來評(píng)估亮氨酸和維生素D對(duì)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞內(nèi)途徑(Akt，mT0R)和/或?qū)Φ鞍踪|(zhì)合成的直接測(cè)量的協(xié)同或額外作用。在用O、I或IOnm的1，25 (OH) 2維生素D3的72h預(yù)處理之后，在C2C12肌管中的蛋白質(zhì)合成速率(FSR)示于

圖1。蛋白質(zhì)合成速率相對(duì)于沒有用維生素D3的預(yù)處理的變化(%)總結(jié)在表I中。如圖1所示，維生素D3 (劑量I或IOnM)能夠刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，獨(dú)立于亮氨酸存在(無刺激)。更重要地，當(dāng)肌管用亮氨酸和維生素D3二者處理時(shí)，肌肉蛋白質(zhì)合成速率的增加(+26.4%)高于當(dāng)系統(tǒng)僅用維生素D3(+14.3%)或單獨(dú)用亮氨酸(+10.7%)處理時(shí)獲得的響應(yīng)的和。總之，這些結(jié)果明顯地支持亮氨酸和維生素D3促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成的協(xié)同作用。表1:
權(quán)利要求
1.結(jié)合維生素D起作用的合成代謝氨基酸衍生物刺激物在制備用于預(yù)防和/或治療成年哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉功能和身體功能、或其任意組合中的任一種的損失的藥物或營養(yǎng)組合物的用途，其中所述合成代謝氨基酸衍生物刺激物是選自瓜氨酸、肌酸和L-亮氨酸的組中的一種或多種，其中L-亮氨酸包括游離形式的L-亮氨酸。
2.一種組合物在制備用于預(yù)防和/或治療成年哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉功能和身體功能、或其任意組合中的任一種的損失的藥物或營養(yǎng)組合物的用途，所述組合物包含以下作為互助活性成分: -合成代謝氨基酸衍生物刺激物，其中所述合成代謝氨基酸衍生物刺激物是選自瓜氨酸、肌酸和L-亮氨酸的組中的一種或多種，其中L-亮氨酸包括游離形式的L-亮氨酸；和 -維生素D，其量為800IU或更高/日劑量。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述合成代謝氨基酸衍生物刺激物是L-亮氨酸，其中相對(duì)于亮氨酸的總量，總L-亮氨酸包含至少20%的游離形式的L-亮氨酸。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述合成代謝氨基酸衍生物刺激物以0.5至IOg的日劑量提供。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，亮氨酸以I至IOg的日劑量提供。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，瓜氨酸以0.5至IOg的日劑量提供。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)的用途，其中，肌酸以0.5至20g的日劑量提供。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，維生素D的量為1，000IU或更高/日劑量，但不是高到以至于它在給予對(duì)象中引起毒性。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述組合物進(jìn)一步包含蛋白質(zhì)類物質(zhì)源，優(yōu)選乳清。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述組合物包含亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸，其中亮氨酸:纈氨酸:異亮氨酸的比率為約1.7-3:1:1。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述日劑量包括I至2份。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述組合物是營養(yǎng)組合物，進(jìn)一步包含脂肪源、可消化碳水化合物源、膳食纖維源和微量營養(yǎng)素源中的至少一種。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述組合物作為液體、粉末、可匙S或固體組合物提供。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述組合物是低熱量組合物，其能量不超過 100kcal/ml。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中，所述成年哺乳動(dòng)物是老年人。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，用于治療和/或預(yù)防骨骼肌減少癥、肌肉蛋白合成不足、肌肉退化、肌肉蛋白分解、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良、肌肉分解代謝、肌肉消融、肌肉強(qiáng)度損失、體力損失和身體活動(dòng)能力損失。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的用途，用于治療和/或預(yù)防在體重保持期間或之后、在能量限制期間或之后、在臥床休息期間或之后、或者在身體創(chuàng)傷后的恢復(fù)期間對(duì)象的肌肉衰減和/或肌肉質(zhì)量損失。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述對(duì)象患有超重或肥胖癥，所述對(duì)象遵循體重減輕程序、能量限制程序和/或鍛煉程序。
19.一種 液體或可匙S營養(yǎng)組合物，包含: (i)不超過約IOOkcal能量/IOOml的液體或可匙S營養(yǎng)組合物， (ii)至少約IOg蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物,相對(duì)于所述總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，包含至少約80重量％的乳清蛋白， (iii)至少約Ig亮氨酸/IOOml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物，其中相對(duì)于亮氨酸的總量，至少約20重量％為游離形式， (iv)至少約400IU的維生素D/100ml的液體或可匙舀營養(yǎng)組合物，以及 (v)脂肪源和可消化碳水化合物源。
20.一種固體營養(yǎng)組合物，包含: ⑴低于約500kcal能量/IOOg干重， ( )至少約49g蛋白質(zhì)類物質(zhì)/IOOg干重，相對(duì)于所述總蛋白質(zhì)類物質(zhì)，包含至少約80重量％的乳清蛋白， (iii)至少約5g亮氨酸/IOOg干重，其中相對(duì)于所述總亮氨酸，至少約20重量％為游離形式， (iv)至少約50μ g維生素D/100g干重，以及 (v)脂肪源和可消化碳水化合物源。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)合維生素D起作用的合成代謝氨基酸衍生物刺激物在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物的肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、肌肉功能和身體功能、或其任意組合中的任一種的損失的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
文檔編號(hào)A23L1/29GK103079415SQ201180042986
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者馬里昂-伊娃·阿德萊恩·喬丹, 伊薇特·查爾洛特·盧伊金, 喬治·韋爾蘭, 索維亞尼·特爾博格 申請(qǐng)人:N.V.努特里西阿公司