專利名稱：：用于普遍攜帶者篩查的方法和系統(tǒng)的制作方法用于普遍攜帶者篩查的方法和系統(tǒng)交叉參考本申請(qǐng)案主張2008年5月16日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/053,9號(hào)的權(quán)益，所述申請(qǐng)案以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
：可使用準(zhǔn)父母的遺傳測(cè)試來(lái)預(yù)測(cè)一對(duì)夫妻的子女會(huì)罹患特定遺傳疾病的幾率。會(huì)關(guān)注所述測(cè)試的人包括遺傳疾病世代相傳的人或來(lái)自具有高遺傳疾病發(fā)生率的族群的人。這些測(cè)試的結(jié)果可向一對(duì)夫妻提供其能用于決定是否孕育后代的信息。舉例來(lái)說(shuō)，一對(duì)夫妻可決定為撫養(yǎng)具有特殊要求的子女可能需要的特殊護(hù)理作準(zhǔn)備，或者夫妻雙方可研究有關(guān)輔助生育的選擇。許多遺傳疾病在人類群體中極為少見(jiàn)，例如，發(fā)生率低于千分之一。然而，如果遺傳疾病是由一種基因的單一隱性等位基因引起，而且準(zhǔn)父母兩人都為所述隱性等位基因的攜帶者，那么這對(duì)夫妻的子女罹患所述疾病的概率為約25%。不同人類群體的某種遺傳病狀的等位基因的發(fā)生率不同。舉例來(lái)說(shuō)，在具有德系猶太人(AshkenaziJewish)祖先的人中，泰-薩克斯病(Tay-Sachsdisease)的攜帶頻率為130;對(duì)于卡納萬(wàn)氏病(Canavandisease)，其為140;對(duì)于A型尼曼-匹克病(Niemann-Pickdisease)，其為190;對(duì)于C型范可尼貧血(Fanconianemia)，其為189；對(duì)于布盧姆氏綜合癥(Bloomsyndrome),其為1100；對(duì)于1型戈謝病(Gaucherdisease)，其為112。在東南亞人后裔中，α-地中海貧血(alpha_thalassemia)的攜帶頻率高達(dá)約120。在白種人(Caucasian)中，囊腫性纖維化(cysticfibrosis)的攜帶頻率為125。盡管所述疾病個(gè)別地極為罕見(jiàn)，但其數(shù)量相當(dāng)大，以致任一個(gè)體為至少一種此類疾病攜帶者的概率也明顯較高。舉例來(lái)說(shuō)，預(yù)計(jì)70%的德系猶太人具有至少一個(gè)致病性等位基因。關(guān)于遺傳負(fù)荷的預(yù)計(jì)表明，每個(gè)人都攜帶著約8到30個(gè)有害隱性等位基因。攜帶者篩查可減少群體中遺傳疾病的發(fā)生率。舉例來(lái)說(shuō)，近年來(lái)，歸因于攜帶者篩查，已使得德系猶太人中泰-薩克斯病的發(fā)生率降低。孟德?tīng)栠z傳疾病(geneticMendeliandisease)的另一實(shí)例為囊腫性纖維化(cysticfibrosis，CF)。囊腫性纖維化通常為使人虛弱的無(wú)法治愈的致死性疾病，并且治療成本極高。CF的特征在于常染色體隱性遺傳并且是由數(shù)百種不同突變所致的無(wú)臨床癥狀個(gè)體所攜帶，所述突變中每一個(gè)的頻率隨族群的不同而變化。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)科學(xué)院(AmericanColkgeofMedicalGenetics，ACMG)推薦所有準(zhǔn)父母通過(guò)遺傳測(cè)試進(jìn)行針對(duì)多種孟德?tīng)柤膊y帶者篩查。從1998年起，ACMG就已經(jīng)推薦針對(duì)囊腫性纖維化的攜帶狀況進(jìn)行全族群篩查。ACMG推薦測(cè)試的疾病清單隨著與遺傳疾病相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)而不斷擴(kuò)充。由于攜帶者篩查的健康益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出測(cè)試的財(cái)務(wù)成本，故已獲采用。目前，準(zhǔn)父母關(guān)于攜帶狀況的篩查是選擇性的。其是針對(duì)屬于特定病狀高風(fēng)險(xiǎn)人類群體的夫妻。此項(xiàng)技術(shù)中需要針對(duì)來(lái)自任何祖先的個(gè)體的多種遺傳病狀的通用測(cè)試ο
發(fā)明內(nèi)容一方面，本文揭示一種方法，其包含對(duì)子女或潛在子女的生物學(xué)親屬子集進(jìn)行測(cè)試，以確定對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的存在和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的存在；和至少部分根據(jù)所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)AIM的存在，預(yù)測(cè)所述生物學(xué)親屬子集的子女或潛在子女關(guān)于所述至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。在一些實(shí)例中，預(yù)測(cè)包含對(duì)關(guān)于所述致病性遺傳變異體所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面概率分析。在一些實(shí)例中，預(yù)測(cè)進(jìn)一步根據(jù)有關(guān)所述生物學(xué)親屬子集的至少一個(gè)成員的表型信息。所述方法可進(jìn)一步包含對(duì)所述生物學(xué)親屬子集的至少一個(gè)成員提供遺傳咨詢服務(wù)。所述方法可進(jìn)一步包含將所述子女表型的概率遞送到醫(yī)師轉(zhuǎn)診服務(wù)中心(physicianreferralservice)。一方面，計(jì)算機(jī)可讀媒體包含邏輯，經(jīng)配置以至少部分根據(jù)生物學(xué)親屬子集關(guān)于多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)存在的測(cè)試的結(jié)果，預(yù)測(cè)所述生物學(xué)親屬子集的子女或潛在子女關(guān)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。在一些實(shí)例中，所述邏輯進(jìn)行全面的概率分析。在一些實(shí)例中，計(jì)算機(jī)可讀媒體提供呈報(bào)告形式的輸出，其詳細(xì)說(shuō)明所述生物學(xué)親屬子集的任何成員的至少一個(gè)AIM的存在和任何所述多個(gè)致病性遺傳變異體的存在。一方面，計(jì)算機(jī)可讀媒體包含邏輯，經(jīng)配置以對(duì)男性和女性的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面概率分析，以預(yù)測(cè)子女的表型的概率，其中所述男性和所述女性是所述子女的潛在父母。在一些實(shí)例中，所述男性和女性中每一者的致病性遺傳變異體包含一個(gè)或一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記(AIM)、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于人格特質(zhì)的致病性遺傳變異體，或兩者。在一些實(shí)例中，全面概率分析在概率中并入多個(gè)統(tǒng)計(jì)不確定性來(lái)源。本文中的計(jì)算機(jī)可讀媒體可進(jìn)一步包含用于接收來(lái)自一個(gè)表型組的輸入并根據(jù)所述輸入給多個(gè)致病性遺傳變異體指派加權(quán)函數(shù)的邏輯。在一些實(shí)例中，來(lái)自所述表型組的輸入包含身高、體重和家族病史。在一些實(shí)例中，計(jì)算機(jī)可讀媒體提供呈報(bào)告形式的輸出，其詳細(xì)說(shuō)明子女風(fēng)險(xiǎn)或表型的概率分布。一方面，本文描述一種用于預(yù)測(cè)子女表型的系統(tǒng)，其包含核酸檢測(cè)裝置，經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)，其中所述裝置與來(lái)自子女或潛在子女的生物學(xué)親屬的樣本接觸；讀取器，經(jīng)配置以自所述裝置讀取數(shù)據(jù)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)和來(lái)自至少一個(gè)AIM的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)子女關(guān)于所述至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。在一些實(shí)例中，生物學(xué)親屬是所述子女或潛在子女的準(zhǔn)母親或準(zhǔn)父親。在一些實(shí)例中，所述核酸檢測(cè)裝置包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)AIM的多個(gè)核酸探針。一方面，用于預(yù)測(cè)子女表型的系統(tǒng)包含核酸檢測(cè)裝置，經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，其中所述裝置與來(lái)自子女或潛在子女的生物學(xué)親屬的樣本接觸；讀取器，經(jīng)配置以自所述裝置讀取數(shù)據(jù)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)子女或潛在子女關(guān)于所述超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。在一些實(shí)例中，所述生物學(xué)親屬是所述子女或潛在子女的準(zhǔn)母親或準(zhǔn)父親。在一些實(shí)例中，所述核酸檢測(cè)裝置包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的所述多個(gè)致病性遺傳變異體的多個(gè)核酸探針。在一些實(shí)施例中，所述核酸檢測(cè)裝置進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的多個(gè)核酸探針。在一些實(shí)例中，計(jì)算機(jī)可讀指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自讀取器的對(duì)應(yīng)于至少一個(gè)AIM的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)子女表型的概率。一方面，用于指示個(gè)體是否為罕見(jiàn)遺傳疾病攜帶者的系統(tǒng)包含讀取器，經(jīng)配置以自核酸檢測(cè)裝置讀取數(shù)據(jù)，所述核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)所述個(gè)體為多個(gè)致病性遺傳變異體中每一個(gè)的攜帶者的多個(gè)概率。一方面，一種方法包含從用戶接收樣本；利用經(jīng)配置以測(cè)試罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的核酸檢測(cè)裝置測(cè)試所述樣本；根據(jù)關(guān)于多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)AIM的測(cè)試步驟的結(jié)果，計(jì)算在多個(gè)致病性遺傳變異體中每一位置處可能的用戶基因型的多個(gè)概率；和向用戶遞送對(duì)應(yīng)于用戶為攜帶者的多個(gè)概率。所述方法可進(jìn)一步包含從第二用戶接收樣本；利用經(jīng)配置以測(cè)試罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的裝置測(cè)試來(lái)自第二用戶的樣本；根據(jù)測(cè)試用戶和第二用戶得到的結(jié)果，計(jì)算對(duì)應(yīng)于罕見(jiàn)遺傳疾病的子女表型的概率；和將所述子女表型概率遞送到用戶和第二用戶中至少一個(gè)。所述方法可進(jìn)一步包含對(duì)所述用戶和第二用戶中至少一個(gè)提供遺傳咨詢服務(wù)。所述方法可作為子女表型預(yù)測(cè)服務(wù)的一部分進(jìn)行。所述方法可進(jìn)一步包含獲得用戶的表型信息；和將用戶的表型信息用于計(jì)算步驟中。所述方法可進(jìn)一步包含獲得用戶的家族史；和將用戶的家族史用于計(jì)算步驟中。一方面，核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以測(cè)試樣本對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和一個(gè)或一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記(AIM)。在一些實(shí)例中，所述裝置包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述一個(gè)或一個(gè)以上AIM的多個(gè)核酸探針。在一些實(shí)例中，所述裝置包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述一個(gè)或一個(gè)以上AIM的微珠陣列。另一方面，核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以測(cè)試樣本對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體。所述裝置可進(jìn)一步經(jīng)配置以測(cè)試樣本的至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)。在一些實(shí)例中，所述裝置包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的多個(gè)核酸探針。所述裝置可進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的多個(gè)核酸探針。所述裝置可包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的微珠陣列。所述裝置可進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的微珠陣列。在一些實(shí)例中，所述裝置包含檢測(cè)對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的再測(cè)序分析。在一些實(shí)例中，所述裝置進(jìn)一步包含檢測(cè)至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的再測(cè)序分析。在一些實(shí)例中，所述至少一個(gè)AIM不是致病性遺傳變異體。在一些實(shí)例中，至少兩種罕見(jiàn)遺傳疾病在至少兩個(gè)不同群體中的出現(xiàn)頻率相差至少10倍，其中所述至少兩個(gè)不同群體的至少一個(gè)AIM不同。一方面，一種方法包含推銷遺傳測(cè)試服務(wù)，所述服務(wù)包含由子女或潛在子女的生物學(xué)親屬子集預(yù)測(cè)子女表型的概率，其中所述預(yù)測(cè)至少部分是根據(jù)所述生物學(xué)親屬子集的每一者中多個(gè)致病性遺傳變異體的存在，并且至少部分根據(jù)所述生物學(xué)親屬子集中每一者的推知祖先；和收費(fèi)遞送子女表型的概率。所述推銷可結(jié)合婚介或婚姻服務(wù)進(jìn)行。所述方法可進(jìn)一步包含將生物學(xué)親屬子集中至少一個(gè)成員委托給醫(yī)師。在一些實(shí)例中，推知祖先是借助關(guān)于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的測(cè)試來(lái)推知。一方面，揭示一組核酸庫(kù)以驗(yàn)證核酸序列檢測(cè)裝置，所述核酸序列檢測(cè)裝置包含一組致病性遺傳變異體探針，其中各核酸庫(kù)包含選擇性結(jié)合所述致病性遺傳變異體探針組中不同亞組的多個(gè)核酸區(qū)段。在一些實(shí)例中，所述組中的第一庫(kù)包含在檢測(cè)期間干擾所述組中第二庫(kù)的第二核酸區(qū)段的第一核酸區(qū)段，且其中所述第一庫(kù)不包含第二核酸區(qū)段并且所述第二庫(kù)不包含第一核酸區(qū)段。在一些實(shí)例中，各庫(kù)的核酸區(qū)段是單鏈核酸分子。在一些實(shí)例中，核酸區(qū)段包含一個(gè)或一個(gè)以上質(zhì)粒。一方面，驗(yàn)證一批所制造的核酸序列檢測(cè)裝置的方法包含使來(lái)自所述批次的多個(gè)核酸序列檢測(cè)裝置中的每一者與不同核酸庫(kù)接觸，其中各核酸庫(kù)包含選擇性結(jié)合所述檢測(cè)裝置上的多個(gè)致病性遺傳變異體探針的多個(gè)核酸區(qū)段，且其中各核酸庫(kù)結(jié)合多個(gè)致病性遺傳變異體探針的不同組；和檢測(cè)所述核酸檢測(cè)裝置上所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針存在與否，其中如果所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在于所述多個(gè)核酸檢測(cè)裝置上，那么所述批次的制造裝置驗(yàn)證合格。在一些實(shí)例中，所述方法進(jìn)一步包含當(dāng)所述批次的制造裝置驗(yàn)證合格時(shí)，遞送所述裝置。在一些實(shí)例中，如果并非所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在，那么所述批次的制造裝置定為不合格。在一些實(shí)例中，如果并非所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在，那么改進(jìn)所述批次的制造裝置進(jìn)行并重復(fù)所述方法。以引用的方式并入本說(shuō)明書中提到的所有公開案和專利申請(qǐng)案都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同將各個(gè)別公開案或?qū)＠暾?qǐng)案特定且個(gè)別地以引用的方式并入一般。本發(fā)明的許多特征將詳細(xì)地在所附權(quán)利要求書中陳述。參考以下陳述說(shuō)明性實(shí)施例的具體實(shí)施方式將充分了解本文的特征和優(yōu)勢(shì)，在實(shí)施方式中，利用許多原理且其隨附圖式如下圖1提供致病性遺傳變異體的表。圖2提供例示性群體的清單。圖3提供區(qū)別不同群體的多個(gè)AIM。所述條目是指dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)(由美國(guó)政府維護(hù)的遺傳變異體數(shù)據(jù)庫(kù)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)中的項(xiàng)目。dbSNP中經(jīng)評(píng)議的記錄含有描述遺傳變異體的序列和位置的信息，以及在不同群體中這些變異體的等位基因的頻率(如果其為可得到的)。rs編號(hào)(例如，rs332、rs25等)是用于將dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)的部分編入索引的ID編號(hào)。圖4說(shuō)明群體1，其為具有含指定側(cè)翼序列的假設(shè)A/GSNP的群組。圖5說(shuō)明群體2，其具有與圖4完全相同的含相同側(cè)翼序列的變異體，只是各基因型所占比例不同(0.16、0.48、0.36，而非0.25、0.50、0.2)。圖6說(shuō)明群體3，其因含額外的G而具有與圖4和5不同的側(cè)翼序列。圖7依據(jù)性別來(lái)考慮群體，其中圖4到圖6是按照地理學(xué)祖先來(lái)考慮群體。圖8顯示與圖4到圖7的散點(diǎn)圖相似的β地中海貧血缺失等位基因的強(qiáng)度散點(diǎn)圖。圖9顯示利用祖先信息來(lái)幫助調(diào)用靠近邊界的點(diǎn)。圖10顯示在致病性基因座的原始強(qiáng)度測(cè)量結(jié)果不是唯一重要的值。圖11說(shuō)明適用于調(diào)用的源代碼實(shí)例。圖12顯示關(guān)于個(gè)體是否在指定群集中的后驗(yàn)概率的表達(dá)式的簡(jiǎn)單修改。圖13顯示所測(cè)量的基因型可具有以假陽(yáng)性率和假陰性率表示的測(cè)量誤差。圖14顯示推知基因型是相混淆的(unphased)。圖15顯示如何產(chǎn)生可能的重組體且由此來(lái)自可能的單倍體型的可能的配子的分布。圖16顯示如何對(duì)父母重復(fù)這一過(guò)程以獲得對(duì)應(yīng)于相區(qū)分的子女基因型(aka單倍體型)的配子聚合(gameticunion)的概率分布。圖17顯示數(shù)種不同類別的基因型-表型圖譜(genotype-to-phenotypemap)，其可與子女單倍體型分布合用以產(chǎn)生可能的子女表型的分布。圖18描述用于在已知父母基因型的情況下獲得預(yù)計(jì)的子女表型的分布的等式。圖19示范核酸區(qū)段和核酸庫(kù)的實(shí)例。圖20到23示范遞送用戶是罕見(jiàn)遺傳疾病攜帶者的概率的例示性過(guò)程。圖M說(shuō)明用于生成有關(guān)兩個(gè)假設(shè)父母(韓母(MamaHen)和韓父(PapaHen))的報(bào)告的輸入和輸出步驟的實(shí)例。具體實(shí)施方式本文描述用于檢測(cè)個(gè)體的基因型的方法、計(jì)算機(jī)可讀指令、軟件、系統(tǒng)和裝置。在本文中，基因型涉及檢測(cè)引起或會(huì)引起罕見(jiàn)遺傳疾病的特定致病性遺傳變異體。在許多情況中，所述罕見(jiàn)遺傳疾病是孟德?tīng)柤膊。渲袀€(gè)體是對(duì)應(yīng)于主要涉及單一基因的性狀(隱性或顯性)的攜帶者。所述方法、計(jì)算機(jī)可讀指令、軟件、系統(tǒng)和裝置可用于家族基因組學(xué)，例如產(chǎn)生一個(gè)家族中許多家族成員的概率分布，所述家族成員包括(但不限于)祖父母、父母、子女、嬸嬸和叔叔。家族成員可以是活著的、死亡的、處于胚胎期的或尚未受孕的。任何家族成員的基因型和/或表型都可用于獲得有關(guān)其它家族成員的信息。所述方法、計(jì)算機(jī)可讀指令、軟件、系統(tǒng)和裝置可用作供預(yù)測(cè)兩個(gè)個(gè)體的子女或潛在子女的表型的概率的篩查。在許多情況中，子女的表型是在孕前根據(jù)潛在父母的基因型(有時(shí)是表型)預(yù)測(cè)。子女表型的預(yù)測(cè)可適用于本文描述的多種情形，并且向個(gè)體提供一個(gè)根據(jù)其自身的基因型作決定或采取行動(dòng)的機(jī)會(huì)。I.測(cè)試和預(yù)測(cè)方法一方面，一種方法包含對(duì)一組父母或潛在父母的各成員進(jìn)行測(cè)試，以確定對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的存在和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的存在；和至少部分根據(jù)所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)AIM存在的結(jié)果，預(yù)測(cè)所述父母或潛在父母組的子女關(guān)于所述至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。在一些情況，所述預(yù)測(cè)步驟進(jìn)一步根據(jù)有關(guān)所述父母或潛在父母組中至少一個(gè)成員的表型信息，或有關(guān)所述子女的其它生物學(xué)親屬的基因型和/或表型信息。在一些實(shí)例中，所述方法進(jìn)一步包含提供遺傳咨詢服務(wù)。在一些實(shí)例中，有關(guān)個(gè)人基因型、表型或潛在表型的概率可被遞送到醫(yī)師轉(zhuǎn)診服務(wù)中心。在一些實(shí)例中，所述方法進(jìn)一步包含將所述子女表型的表型概率遞送到醫(yī)師轉(zhuǎn)診服務(wù)中心。本文中表型概率的預(yù)測(cè)可以是針對(duì)性狀的多種風(fēng)險(xiǎn)的概率分布。概率分布可為本文中任何概率預(yù)測(cè)的分類或延續(xù)。作為有關(guān)子女風(fēng)險(xiǎn)的概率分布的實(shí)例，預(yù)測(cè)可為P(D=1)=0.80且P(D=0)=0.20，表明子女將受到孟德?tīng)柤膊∮绊?D=1)的概率是80%。作為有關(guān)子女表型的概率分布的實(shí)例，預(yù)測(cè)可為成年子女的可能身高分布正常，具有特定平均值和方差。遺傳疾病可以是受到已知致病性遺傳變異體影響的任何疾病。在一些實(shí)例中，罕見(jiàn)遺傳疾病是在人類群體中的發(fā)生率為1/100的疾病。在其它實(shí)例中，罕見(jiàn)遺傳疾病是在人類群體中的發(fā)生率為1/1000的疾病。在其它實(shí)例中，罕見(jiàn)遺傳疾病是在人類群體中的發(fā)生率是1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或1/10,000,000的疾病。在一些實(shí)例中，罕見(jiàn)遺傳疾病在特定種族或祖先人類群體中的發(fā)生率可遠(yuǎn)高于1/100，例如在特定群體中的發(fā)生率為1/50、1/20、1/10或1/5。A.罕見(jiàn)遺傳疾病本文中的方法、系統(tǒng)、軟件和裝置可測(cè)試或經(jīng)配置以測(cè)試表型性狀(也簡(jiǎn)稱為性狀)，即，生物體特征的不同形式。舉例來(lái)說(shuō)，眼睛的顏色是一種身體特征；棕色、綠色和藍(lán)色為表型性狀。一些與健康相關(guān)的身體特征的相關(guān)性狀有異常與正常之分，例如亨廷頓氏病(Huntington‘sdisease)(異常)和非亨廷頓氏病(non-Huntington‘sdisease)(正常)。性狀可為形態(tài)、發(fā)育、生物化學(xué)、生理學(xué)或行為性狀。個(gè)體所顯現(xiàn)的多種表型性狀的集合通常稱為個(gè)體的表型。孟德?tīng)栃誀顬橛蓡我换蜻z傳或主要受單一基因影響的性狀。孟德?tīng)柤膊∈沁z傳呈孟德?tīng)栃誀畹募膊?。典型的孟德?tīng)栃誀羁蔀槌Ｈ旧w顯性、常染色體隱性或由性別連鎖(X連鎖或Y連鎖)的性狀。孟德?tīng)栃誀钜部蔀榉堑湫偷?，包括具有非典型性遺傳模式(例如，細(xì)胞質(zhì)遺傳或不完全外顯率Gncompletepenetrance))的性狀，并且包括由自發(fā)但可預(yù)測(cè)的突變(例如，重復(fù)多態(tài)性擴(kuò)大或突變熱點(diǎn))引起的性狀。孟德?tīng)栃誀畎ǖ湫兔系聽(tīng)栃誀钆c非典型孟德?tīng)栃誀?。通常，由基因型解釋的孟德?tīng)栃誀畹淖儺惲堪俜直葮O高，例如至少99%。然而，由基因型解釋的非典型孟德?tīng)栃誀畋硇偷淖儺惲堪俜直瓤奢^低。在某些實(shí)例中，兩種不同基因會(huì)引起看起來(lái)相似或相同的性狀。在這一情況中，通常會(huì)確定所述性狀的亞型，由此將單一基因與性狀單一亞型相關(guān)聯(lián)。舉例來(lái)說(shuō)，疾病粘多糖貯積病(Mucopolysaccharidosis)通常又描述為一種特定類型，例如I型粘多糖貯積病或VII型粘多糖貯積病。非孟德?tīng)栃誀?也稱為復(fù)雜性狀)由一個(gè)以上基因所遺傳。通常，對(duì)于非孟德?tīng)栃誀?，由外顯的基因型標(biāo)記解釋的表型的變異量百分比較低，通常小于50%。非孟德?tīng)栃誀钆c非典型孟德?tīng)栃誀畹牟煌幵谟?，個(gè)體的復(fù)雜性狀的差異是由一個(gè)以上基因的差異引起，而個(gè)體的非典型孟德?tīng)栃誀畹牟町愔饕怯梢粋€(gè)基因的差異引起。并非所有非孟德?tīng)栃誀疃季哂行∮?9%的以基因型解釋的變異量(娜歐米P.弗里德曼(Friedman，NaomiP.)；三宅藤谷(Miyake，Akira)；蘇珊E.楊(Young，SusanΕ.)；約翰C.德弗絲(DeFries，JohnC.)；羅賓P.科雷(Corley，RobinP.)；約翰K.赫維特(Hewitt，JohnK.)執(zhí)行功能的個(gè)體差異幾乎完全源于遺傳(Individualdifferencesinexecutivefunctionsarealmostentirelygeneticinorigin.),實(shí)驗(yàn)心理學(xué)雜志總論(JournalofExperimentalPsychologyGeneral.),2008年5月，第137(2)卷201-225)。非孟德?tīng)栃誀畹膶?shí)例為身高、體重和皮膚顏色。個(gè)體的關(guān)于孟德?tīng)栃誀畹幕蛐蜑樨?fù)責(zé)個(gè)體攜帶的性狀的基因(或在性別連鎖的性狀情形中的基因)的身份，例如負(fù)責(zé)所述性狀的基因的純合子、負(fù)責(zé)不同性狀的基因的純合子，或雜合子。本文所述的罕見(jiàn)遺傳疾病是一種性狀類型。出于本文的目的，罕見(jiàn)遺傳疾病是一種性狀可由來(lái)自一組父母的子女以遺傳方式遺傳的疾病。所述疾病或性狀本身可接著在子女的表型中表現(xiàn)出來(lái)。可根據(jù)本發(fā)明測(cè)試的罕見(jiàn)遺傳疾病包括(但不限于)21-羥化酶缺乏癥、ABCC8相關(guān)高胰島素血癥、ARSACS、軟骨發(fā)育不全(Achondroplasia)、全色盲(Achromatopsia)、腺苷單磷酸脫氨酶1、胼胝體發(fā)育不全伴神經(jīng)病(AgenesisofCorpusCallosumwithNeuronopathy)、黑尿癥(Alkaptonuria)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥、α-甘露糖苷過(guò)多癥、α-肌聚糖病(Alpha-Sarcoglycanopathy)、α-地中海貧血、阿茲海默氏病(Alzheimer)、血管緊張素II受體1型、載脂蛋白E基因分型、精氨基琥珀酸尿癥(Argininosuccinicaciduria)、天冬氨酉先葡糖胺尿癥(Aspartylglycosaminuria)、共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏癥(AtaxiawithVitaminEDeficiency)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Ataxia-Telangiectasia)、1型自身免疫多內(nèi)分泌綜合癥(AutoimmunePolyendocrinopathySyndromeType1)、BRCAl遺傳型乳腺癌/卵巢癌、BRCA2遺傳型乳腺癌/卵巢癌、巴-比二氏綜合癥(Bardet-BiedlSyndrome)、卵黃狀黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(BestVitelliformMacularDystrophy)、β-肌聚糖病、β-地中海貧血、生物素酶缺乏癥、布勞綜合癥(BlauSyndrome)>布盧姆氏綜合癥、CFTR相關(guān)病癥、CLN3相關(guān)神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病(CLN3-RelatedNeuronalCeroid-Lipofuscinosis)、CLN5相關(guān)神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病、CLN8相關(guān)神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病、卡納萬(wàn)氏病、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶IA缺乏癥(CarnitinePalmitoyltransferaseIADeficiency)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶II缺乏癥、軟骨毛發(fā)發(fā)育不良(Cartihge-HairHypoplasia)、腦海綿狀血管畸形(CerebralCavernousMalformation)>無(wú)脈絡(luò)膜(Choroideremia)、科恩綜合癥(CohenSyndrome)、先天性白內(nèi)障(CongenitalCataracts)、面部畸形和神經(jīng)病、h型先天性糖基化障礙(CongenitalDisorderofGlycosylationla)、Ib型先天性糖基化障礙、芬蘭型先天性腎病(CongenitalFinnishNephrosis)>克羅恩病(CrohnDisease)、胱氨酸病(Cystinosis)>12DFNA9(COCH)、糖尿病和聽(tīng)力喪失、早發(fā)性原發(fā)性張力不全(Early-OnsetPrimaryDystonia)(DYT1)、赫利茲_皮爾森型交界型大皰性表皮松解癥(EpidermolysisBullosaJunctional,Herlitz-PearsonType)、FANCC相關(guān)范可尼貧血、FGFRl相關(guān)顱縫早閉(FGFRl-RelatedCraniosynostosis)、FGFR2相關(guān)顱縫早閉、FGFR3相關(guān)顱縫早閉、因子V萊頓血栓(FactorVLeidenThrombophilia)、因子VR2突變血栓(FactorVR2MutationThrombophilia)、因子缺乏癥、因子ΙΙ缺乏癥、家族性腺瘤性息肉病(FamilialAdenomatousPolyposis)、家族性自主神經(jīng)異常(FamilialDysautonomia)、家族性高膽固醇血癥B型(FamilialHypercholesterolemiaTypeB)、家族性地中海熱(FamilialMediterraneanFever)、游離唾液酸存儲(chǔ)病癥(FreeSialicAcidStorageDisorders)、額顳葉癡呆伴帕金森氏病-17(FrontotemporalDementiawithParkinsonism-17)、延胡索酸酶缺乏癥(Fumarasedeficiency)、GJB2相關(guān)DFNA3非綜合癥性聽(tīng)力喪失和耳聾(GJB2-RelatedDFNA3NonsyndromicHearingLossandDeafiiess)、GJB2相關(guān)DFNB1非綜合癥性聽(tīng)力喪失和耳聾、GNE相關(guān)肌病(GNE-RelatedMyopathy)、半乳糖血癥(Galactosemia)、戈謝病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、1型戊二酸血癥(GlutaricacidemiaType1)、Ia型糖原存儲(chǔ)疾病(GlycogenStorageDiseaseTypela)、lb型糖原存儲(chǔ)疾病、II型糖原存儲(chǔ)疾病、III型糖原存儲(chǔ)疾病、V型糖原存儲(chǔ)疾病、格拉西里綜合癥(GracileSyndrome)、HFE相關(guān)遺傳性血色素沉著病(HFE-AssociatedHereditaryHemochromatosis)、哈爾德AIM(HaiderAIM)、血紅蛋白Sβ-地中海貧血、遺傳性果糖不耐受癥(HereditaryFructoseIntolerance)、遺傳性胰腺炎(HereditaryPancreatitis)、遺傳性胸腺嘧啶-尿嘧啶尿(HereditaryThymineHJraciluria)、己糖胺酶A缺乏癥(HexosaminidaseADeficiency)、有汗性外胚葉發(fā)育不良2(HidroticEctodermalDysplasia2)、由胱硫醚β-合成酶缺乏弓丨起的高胱氨酸尿癥(HomocystinuriaCausedbyCystathionineBeta-SynthaseDeficiency)、1型血鉀過(guò)多性周期性麻痹(HyperkalemicPeriodicParalysisType1)、高鳥胺酸血癥-高氨血癥-高瓜胺酸血綜合癥(Hyperornithinemia-Hyperammonemia-HomocitrallinuriaSyndrome)、高草酸尿(Hyperoxaluria)、原發(fā)性1型高草酸尿、原發(fā)性2型季肋發(fā)育不全(Primary，Type2，Hypochondroplasia)、1型血鉀過(guò)少性周期性麻痹(HypokalemicPeriodicParalysisType1)、2型血鉀過(guò)少性周期性麻痹、低磷酸酶癥(Hypophosphatasia)、嬰兒肌病和乳酸性酸中毒(致死型和非致死型)、異戊酸酸血癥(IsovalericAcidemia)、克拉伯病(KrabbeDisease)、LGMD2I、萊伯遺傳性視神經(jīng)病(LeberHereditaryOpticNeuropathy)、法裔加拿大型雷吉氏綜合癥(LeighSyndrome，F(xiàn)rench-CanadianType)、長(zhǎng)鏈3-羥基酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、MELAS、MERRF、MTHFR缺乏癥、MTHFR不耐熱變異體(MTHFRThermolabileVariant)、MTRNRl相關(guān)聽(tīng)力喪失和耳聾、MTTSl相關(guān)聽(tīng)力喪失和耳聾、MYH相關(guān)息肉病、IA型槭糖尿病(MapleSyrupUrineDiseaseTypeΙΑ)>IB型槭糖尿病、麥-奧二氏綜合癥(McCune-AlbrightSyndrome)、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、巨顱性腦白質(zhì)病伴皮層下囊腫(AfcgalencephalicLeukoencephalopathywithSubcorticalCysts)>異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(MetachromaticLeukodystrophy)、線粒體心肌病(MitochondrialCardiomyopathy)、線粒體DNA相關(guān)雷吉氏綜合癥(MitochondrialDNA-AssociatedLeighSyndrome)禾ΠNARP、IV型粘多糖癥(MucolipidosisIV)、I型粘多糖貯積病(MucopolysaccharidosisTypeI)、IIIA型粘多糖貯積病、VII型粘多糖貯13積病、2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MultipleEndocrineNeoplasiaType2)、肌-眼-腦病(Muscle-Eye-BrainDisease)>桿狀體肌病(NemalineMyopathy)、神經(jīng)學(xué)表型、由鞘磷脂酶缺乏引起的尼曼-匹克病(Niemann-PickDiseaseDuetoSphingomyelinaseDeficiency)、Cl型尼曼-匹克病、奈梅亨斷裂綜合癥(NijmegenBreakageSyndrome)、PPT1相關(guān)神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積癥、PROPl相關(guān)垂體激素缺乏癥(PROPl-relatedpituitaryhormomedeficiency)、帕-霍二氏綜合癥(Pallister-HallSyndrome)、先天性肌強(qiáng)直病(ParamyotoniaCongenita)、彭德萊綜合癥(PendredSyndrome)、過(guò)氧化物酶體雙功能酶缺乏癥(PeroxisomalBifunctionalEnzymeDeficiency)、廣泛'性精,申發(fā)育障礙(PervasiveDevelopmentalDisorder)、苯丙氨酸羥化酶缺乏癥、纖溶酶原激活物抑制劑I(PlasminogenActivatorInhibitorI)、常染色體隱性多囊腎病、凝血酶原G202IOA血栓(ProthromWnG20210AThrombophilia)、假維生素D缺乏佝僂病(PseudovitaminDDeficiencyRicket)、致密性成骨不全癥(Pycnodysostosis)、波的尼亞型常染色隱性視網(wǎng)膜色素變性(RetinitisPigmentosa,AutosomalRecessive,BothniaType)、雷特綜合癥(RettSyndrome)、1型肢近端型點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(RhizomelicChondrodysplasiaPunctataType1)、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、舒-戴二氏綜合癥Mhwachman-DiamondSyndrome)、斯-拉二氏綜合癥(Sjogren-LarssonSyndrome)、史-倫_奧三氏綜合癥(Smith-Lemli-OpitzSyndrome)、痙攣性截癱13(SpasticParaplegia13)、硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)骨軟骨發(fā)育不良(SulfateTransporter-RelatedOsteochondrodysplasia)、TFR2相關(guān)遺傳性血色素沉著病、TPP1相關(guān)神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病、致死性骨發(fā)育不全(ThanatophoricDysplasia)、轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白淀粉樣變性病(TransthyretinAmyloidosis)、三功能蛋白缺乏癥(TrifunctionalProteinDeficiency)、酪氨酸羥化酶缺乏DRD(TyrosineHydroxylase-DeficientDRD)、I型酪氨酸血癥(Tyros:inemiaTypeI)、威爾森氏病(WilsonDisease)、X連鎖青少年型視網(wǎng)膜劈裂癥(X-LinkedJuvenileRetinoschisis)禾口澤爾韋格綜合癥(ZellwegerSyndromeSpectrum)。B.致病性遺傳變異體致病性遺傳變異體是存在與疾病或性狀關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)學(xué)、生物學(xué)和/或功能證據(jù)的遺傳變異體，因此所述變異體很可能在病因?qū)W方面起到作用。單一致病性遺傳變異體可與一種以上性狀相關(guān)。致病性遺傳變異體可與孟德?tīng)栃誀罨蚍敲系聽(tīng)栃誀罨蚨呦嚓P(guān)。盡管通常將以大于或等于的頻率存在的遺傳變異稱為多態(tài)性，并將不太常見(jiàn)的變異稱為“突變”，但除非具體說(shuō)明，否則這些術(shù)語(yǔ)可互換使用，而且不打算指某一特定頻率。舉例來(lái)說(shuō)，SNP為單核苷酸多態(tài)性，并且其可以任何頻率存在。屬于SNP的致病性遺傳變異體的實(shí)例為引起鐮狀細(xì)胞貧血的血紅蛋白HbS變異體。DIP為缺失/插入多態(tài)性，并且其可以任何頻率存在。DIP也可稱為插入缺失(indel)。屬于DIP的致病性遺傳變異體的實(shí)例為引起囊腫性纖維化的CFTR基因的δ508突變。CNV為拷貝數(shù)變異，并且其可以任何頻率存在。屬于CNV的致病性遺傳變異體的實(shí)例為21三染色體性(trisomy21)，其將引起唐氏綜合癥(Downssyndrome)。STR為短串聯(lián)重復(fù)變異，并且其可以任何頻率存在。STR也稱為重復(fù)多態(tài)性。屬于STR的致病性遺傳變異體的實(shí)例為引起亨廷頓氏病的串聯(lián)重復(fù)。致病性遺傳變異體可表現(xiàn)為DNA多聚核苷酸的變異，例如由SNP、DIP、CNV、STR或可遺傳的表觀遺傳修飾(例如，DNA甲基化)引起的變異。由于致病性遺傳變異體的多實(shí)例化(Multiple:instantiation)具有狀態(tài)同一性(identicd-by-state)和/或血統(tǒng)同一性(identical-by-descent)，使得其可以原樣識(shí)別。致病性遺傳變異體也可為一組密切相關(guān)的致病性遺傳變異體。一些致病性遺傳變異體可隨RNA多聚核苷酸序列變異而產(chǎn)生影響。在此水平上，也通過(guò)一種RNA多聚核苷酸的存在與否指示一些致病性遺傳變異體。另外，一些致病性遺傳變異體會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)多肽的序列變異。在此水平上，也通過(guò)一種蛋白質(zhì)多肽的存在與否指示一些致病性遺傳變異體。多年來(lái)，都是即興提出編入目錄和描述致病性遺傳變異體的命名。致病性遺傳變異體可通過(guò)一個(gè)以上名稱來(lái)描述。舉例來(lái)說(shuō)，致病性遺傳變異體可標(biāo)有常用名和系統(tǒng)名。系統(tǒng)名是基于由人類基因組變異協(xié)會(huì)(HumanGenomeVariationSociety)所提出的進(jìn)化符號(hào)。致病性遺傳變異體與間接關(guān)聯(lián)的遺傳變異體不同，所述間接關(guān)聯(lián)的遺傳變異體是由于與致病性遺傳變異體的相關(guān)共遺傳而引起與性狀或疾病關(guān)聯(lián)。致病性遺傳變異體可為引起孟德?tīng)柡头敲系聽(tīng)栃誀畹脑?。在許多實(shí)例中，決定有害孟德?tīng)栃誀詈兔系聽(tīng)柤膊〉闹虏⌒赃z傳變異體極為罕見(jiàn)，而且在群體中出現(xiàn)的頻率不到1%。然而，一些決定有害孟德?tīng)栃誀詈兔系聽(tīng)柤膊〉闹虏⌒赃z傳變異體出現(xiàn)的頻率在到10%的范圍內(nèi)。在一些情形中，決定有害孟德?tīng)栃誀詈兔系聽(tīng)柤膊〉闹虏⌒赃z傳變異體出現(xiàn)的頻率超過(guò)10%。致病性遺傳變異體最初是由個(gè)體、家族和群體的基因型和表型的統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)。孟德?tīng)栃誀畹闹虏⌒赃z傳變異體通常是以兩階段過(guò)程鑒別。在第一階段中，檢查多個(gè)個(gè)體具有所述性狀的家族的基因型和表型。使用這些家族的基因型和表型數(shù)據(jù)在存在孟德?tīng)栃誀钆c存在多個(gè)遺傳標(biāo)記之間建立統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，所述遺傳標(biāo)記通常為在染色體上實(shí)體上鄰近致病性遺傳變異體的間接相關(guān)遺傳變異體。此關(guān)聯(lián)建立一個(gè)所述致病性遺傳變異體可能定位的候選區(qū)。在第二階段中，鑒別出致病性遺傳變異體本身。第二步驟通常需要對(duì)候選區(qū)進(jìn)行測(cè)序。更先進(jìn)地，利用較為先進(jìn)的技術(shù)的單階段過(guò)程是可能的，其允許直接鑒別致病性遺傳變異體或鑒別較小候選區(qū)。在發(fā)現(xiàn)一種性狀的一個(gè)致病性遺傳變異體后，就可通過(guò)簡(jiǎn)單方法發(fā)現(xiàn)同一性狀的其它變異體。舉例來(lái)說(shuō)，可對(duì)具有所述性狀的個(gè)體或其親屬的與所述性狀相關(guān)的基因進(jìn)行測(cè)序。本發(fā)明的用于發(fā)現(xiàn)致病性遺傳變異體的新方法為研究熱點(diǎn)。預(yù)期應(yīng)用現(xiàn)有方法和合并新方法能不斷發(fā)現(xiàn)可由本文的裝置、系統(tǒng)和方法使用或測(cè)試的其它致病性遺傳變異體。將許多致病性遺傳變異體編入包括在線人類孟德?tīng)栠z傳(OnKneMendelianInheritanceinMan,OMIM)和人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)(HumanGeneMutationDatabase，HGMD)在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)中。致病性遺傳變異體在學(xué)術(shù)文獻(xiàn)、在會(huì)議上和學(xué)者間的個(gè)人交流中也有所報(bào)導(dǎo)。在包括人類和其它哺乳動(dòng)物的二倍體生物體中，致病性遺傳變異體可存在于0、1或2個(gè)拷貝中。在一些情形中，致病性遺傳變異體可存在于兩個(gè)以上拷貝中。用于檢測(cè)致病性遺傳變異體的存在的方法通常也測(cè)定所存在的變異體的拷貝數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，至少一個(gè)致病性遺傳變異體會(huì)在第一群體中產(chǎn)生發(fā)生率不超過(guò)的性狀，且至少一個(gè)其它致病性遺傳變異體會(huì)在第二群體中產(chǎn)生發(fā)生率不超過(guò)的性狀。在另一實(shí)施例中，至少一個(gè)致病性遺傳變異體會(huì)在第一群體中產(chǎn)生發(fā)生率不超15過(guò)1/10,000的性狀，且至少一個(gè)其它致病性遺傳變異體會(huì)在第二群體中產(chǎn)生發(fā)生率不超過(guò)1/10,000的性狀。圖1提供罕見(jiàn)遺傳疾病的例示性致病性遺傳變異體的表。C.群體在一些實(shí)例中，本文中的裝置、方法和系統(tǒng)經(jīng)配置以測(cè)試性狀的致病性遺傳變異體，其中群體間所述性狀的頻率不同。群體為同一種類的個(gè)體(例如人類或其它哺乳動(dòng)物)的群組。人類群體通常是能形成社會(huì)認(rèn)同的基礎(chǔ)的特定名稱。人類群體可為共有遺傳學(xué)的遺傳的一組人，例如族群(例如，白種人)。人類群體可為一個(gè)單倍體型群體或數(shù)個(gè)單倍體型群體構(gòu)成的群組(例如，單倍體型HI、M52)。人類群體可為國(guó)民(例如，美國(guó)人、英國(guó)人、愛(ài)爾蘭人)。人類群體可為人口統(tǒng)計(jì)的群體，例如借助年齡、性別和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素描述的群體。人類群體可為歷史群體。一個(gè)群體可由分布于較大地理區(qū)域中的個(gè)體組成，因此分布于最遠(yuǎn)端的個(gè)體彼此可能從未謀面。一個(gè)群體的個(gè)體可在地理上分散于不連續(xù)的區(qū)域中。群體可提供關(guān)于生物地理祖先的信息。用于鑒別群體的標(biāo)簽無(wú)需含有有關(guān)欲提供關(guān)于祖先的信息的群體的具體地理或祖先出處(例如，種族的身份鑒別)。群體也可由祖先定義。遺傳研究可定義群體。如借助祖先和遺傳學(xué)所定義，大多數(shù)人類群體對(duì)應(yīng)于洲規(guī)模群(continentalscalegroupings)，其包括西歐亞人、撒哈拉以南的非洲人、東亞人和美洲印第安人。根據(jù)祖先，可將大部分人分配到所述群體的至少一個(gè)中。許多較小群體也可區(qū)別為洲群，包括澳大利亞原住民(IndigenousAustralian)、大洋洲人(Oceanian)和布希曼人(Bushmen)。群體通?？蛇M(jìn)一步分解成亞群。群體與亞群之間的關(guān)系可為分等級(jí)的。舉例來(lái)說(shuō)，大洋洲人可進(jìn)一步細(xì)分為包括波利尼西亞人(Polynesian)、美拉尼西亞人(Melanesian)和密克羅尼西亞人(Microneskn)在內(nèi)的亞群。西歐亞人可進(jìn)一步細(xì)分為包括歐洲人、西亞/中亞人、南亞人和北非人在內(nèi)的亞群。歐洲人可進(jìn)一步細(xì)分為包括西北歐人、南歐人和德系猶太人在內(nèi)的亞群。西北歐人可進(jìn)一步細(xì)分為包括英國(guó)人、愛(ài)爾蘭人、德國(guó)人、芬蘭人等國(guó)民群體。東亞人可進(jìn)一步細(xì)分為中國(guó)人、日本人和韓國(guó)人亞群。南亞人可進(jìn)一步細(xì)分為印度人和巴基斯坦人(Pakistani)。印度人可進(jìn)一步細(xì)分為達(dá)羅毗荼族人(Dravidianpeople)、婆羅輝人CBrahuipeople)、埃納德人(Kannadigas)、馬拉雅蘭人(Malayalis)、泰米爾人(Tamil)、泰盧固人(Telugus)、圖魯瓦人(Tuluva)和龔德人(Gond)。個(gè)體可根據(jù)其祖先而自認(rèn)為屬于一個(gè)或一個(gè)以上參考群體(例如，族群)。一個(gè)人可根據(jù)其四個(gè)生物學(xué)祖父母的同一性鑒別其祖先。一些個(gè)體的祖先(有時(shí)稱為個(gè)體祖先或個(gè)體的生物地理祖先)可描述為來(lái)自一個(gè)以上不同的群體?；煅?Admixture)是相對(duì)于一組參考群體定義的。個(gè)體的祖先可按照一組參考群體的混血來(lái)分類。這些參考群體可視應(yīng)用而變化。由于四個(gè)主要洲群易于根據(jù)遺傳學(xué)和表型加以區(qū)別，以致通常在這些群組方面提到混血。圖2提供例示性群體的清單。D.祖先信息標(biāo)記祖先信息標(biāo)記(AIM)是群體間頻率不同的遺傳變異體。幾乎所有常見(jiàn)遺傳變異體在群體內(nèi)和群體間都不同。然而，可在變異分布譜圖中發(fā)現(xiàn)個(gè)體變異體。在一個(gè)實(shí)例中，在群體內(nèi)不同但在群體間相同的變異體通常不為AIM。在另一實(shí)例中，在群體間不同但在群體內(nèi)相同的變異體的信息特別豐富。多種遺傳變異體可為AIM，包括SNP、DIP、CNV和STR。AIM也可為RNA多聚核苷酸的序列變異。還可通過(guò)一種RNA多聚核苷酸的存在或濃度指示一些AIM。一些AIM也可為蛋白質(zhì)多肽的序列變異。也可通過(guò)一種蛋白質(zhì)多肽的存在與否指示一些AIM。許多祖先信息標(biāo)記標(biāo)識(shí)于圖3中。其它也描述于US2007/0037182(蓋斯金(Gaskin)等人)中?？赏ㄟ^(guò)測(cè)定多個(gè)群體中遺傳變異體的頻率來(lái)發(fā)現(xiàn)祖先信息標(biāo)記。這可通過(guò)測(cè)定來(lái)自各種群體的個(gè)體的已知變異體的頻率實(shí)現(xiàn)。其也可在變異體發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中內(nèi)在地實(shí)現(xiàn)。編輯SNP多態(tài)性目錄的國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃(InternationalHapMapproject)已從事這兩項(xiàng)工作。祖先信息標(biāo)記可通過(guò)判斷其預(yù)測(cè)力的多個(gè)量度來(lái)分級(jí)。一個(gè)量度為賴特F統(tǒng)計(jì)量(Wright'sF-statistic)，稱為Fst或FST。此變量也稱為其它名稱，包括固定指數(shù)(Fixationindex)。用于對(duì)AIM分級(jí)的另一度量為忠實(shí)度(informativeness)。另一種對(duì)AIM分級(jí)的方法為帕斯州(Paschou)等人的PCA相關(guān)SNP法(帕斯州等人，用于全世界人類群體結(jié)構(gòu)鑒別的PCA相關(guān)SNP(PCA-correlatedSNPsforstructureidentificationinworldwidehumanpopulations.)，科學(xué)公共圖書館·遺傳學(xué)(PLoSGenet)(2007)第3卷(9)第1672-86頁(yè))。為了達(dá)到根據(jù)祖先信息標(biāo)記進(jìn)行的祖先推知的預(yù)先選擇的置信度，并且為了能實(shí)現(xiàn)多個(gè)群體的祖先推知，通常需要檢查一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記。可使用大量隨機(jī)選擇的遺傳變異體來(lái)推知祖先?？蓸?gòu)建一個(gè)特別適合的AIM的目標(biāo)組。許多研究人員已發(fā)表了所提出的祖先信息標(biāo)記的清單(例如賽德林(Seldin)等人，歐裔美國(guó)人關(guān)聯(lián)研究中祖先信息標(biāo)記的應(yīng)用(ApplicationofancestryinformativemarkerstoassociationstudiesinEuropeanAmericans.),科學(xué)公共圖書館·遺傳學(xué)(PLoSGenet)(2008)第4(1)卷第e5頁(yè)；霍德?tīng)?Haider)等人，用于預(yù)計(jì)個(gè)體的生物地理祖先和四個(gè)洲的混合的一組祖先信息標(biāo)記效用禾口應(yīng)用(Apanelofancestryinformativemarkersforestimatingindividualbiogeographicalancestryandadmixturefromfourcontinentsutilityandapplications.)，人類突變(HumMutat)(2008)第29(5)卷第648-58頁(yè)；田(Tian)等人，使用300KSNP信息的歐洲人遺傳子結(jié)構(gòu)的分析禾口應(yīng)用(AnalysisandapplicationofEuropeangeneticsubstructureusing300KSNPinformation.),科學(xué)公共圖書館·遺傳學(xué)(PLoSGenet)(2008)第4(1)卷第e4頁(yè)；普瑞斯(Price)等人，遺傳關(guān)聯(lián)研究中歐裔美國(guó)人的祖先的辨別(DiscerningtheancestryofEuropeanAmericansingeneticassociationstudies.),禾斗學(xué)公共圖書館·遺傳學(xué)(PLoSGenet)(2008)第4(1)卷第e236頁(yè)；帕斯州(Paschou)等人，用于全世界人類群體的結(jié)構(gòu)鑒別的PCA相關(guān)SNP(PCA-correlatedSNPsforstructureidentificationinworldwidehumanpopulations.)，科學(xué)公共圖書館·遺傳學(xué)(PLoSGenet)(2007)第3(9)卷第1672-86頁(yè)；和布切特(Bauchet)等人，利用微陣列基因型數(shù)據(jù)測(cè)量歐洲人類群體的遺傳分層現(xiàn)象(MeasuringEuropeanpopulationstratificationwithmicroarraygenotypedata.)美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志(AmJHumGenet)(2007)第80(5)卷第948-56頁(yè))。可使用這些和類似清單來(lái)構(gòu)造一組可配置本文中的裝置或方法測(cè)試的AIM。一些AIM也為致病性遺傳變異體。舉例來(lái)說(shuō)，杜非血型基因缺失型(DuffyNull)(FY*0)遺傳變異體導(dǎo)致不存在血型抗原。在撒哈拉以南的非洲人類群體中，此變異體的頻率為近100%，而在撒哈拉以南的非洲以外的人類群體的頻率為近0%。許多與色素沉著有關(guān)的致病性遺傳變異體也為AIM。相反，不為致病性遺傳變異體的AIM可與由其它AIM引起的性狀間接關(guān)聯(lián)。當(dāng)選擇一組致病性遺傳變異體和祖先信息標(biāo)記時(shí)，AIM與所述致病性遺傳變異體不同將是有益的。II.系統(tǒng)一方面，計(jì)算機(jī)可讀媒體包含邏輯，其至少部分根據(jù)第一對(duì)父母的多個(gè)致病性遺傳變異體的存在與否、第二對(duì)父母中多個(gè)致病性遺傳變異體的存在與否、所述第一對(duì)父母的至少一個(gè)AIM和所述第二對(duì)父母的至少一個(gè)AIM，預(yù)測(cè)一組父母或潛在父母的子女關(guān)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。另一方面，計(jì)算機(jī)可讀媒體包含邏輯，用于對(duì)男性和女性的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面概率分析以預(yù)測(cè)子女的表型的概率，其中所述男性和所述女性是所述子女的潛在父母。在一些實(shí)例中，進(jìn)行全面概率分析包含在整個(gè)過(guò)程中考慮統(tǒng)計(jì)干擾(statisticalnoise)。在一些實(shí)例中，來(lái)自所述男性和所述女性中每一者的致病性遺傳變異體包含一個(gè)或一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記(AIM)、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于人格特質(zhì)的致病性遺傳變異體，或兩者。在一些實(shí)例中，計(jì)算機(jī)可讀媒體進(jìn)一步包含邏輯，用于接收由所述男性和/或女性完成的調(diào)查表的輸入并根據(jù)所述輸入給多個(gè)致病性遺傳變異體指派加權(quán)函數(shù)。在另一實(shí)例中，來(lái)自所述調(diào)查表的信息包含以下一種或一種以上類型的關(guān)于所述男性或女性的信息身高、體重和家族病史。計(jì)算機(jī)可讀媒體可提供呈報(bào)告形式的輸出，其詳細(xì)說(shuō)明子女表型的概率。邏輯可以是本文所述的計(jì)算機(jī)可讀指令。一方面，提供用于預(yù)測(cè)子女表型的計(jì)算機(jī)可讀指令，其在執(zhí)行時(shí)，對(duì)來(lái)自男性和女性的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面概率分析，以預(yù)測(cè)子女表型的概率分布，其中所述男性和所述女性是所述子女的潛在父母。在一些實(shí)例中，全面概率分析是不根據(jù)一個(gè)步驟的概率作決定而是在整個(gè)分析期間都考慮概率的分析。舉例來(lái)說(shuō)，如果基因型AA的概率為91%且基因型AT的概率為9%，那么當(dāng)在后續(xù)步驟中計(jì)算子女風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，91%和9%的概率都將被考慮到所述計(jì)算步驟中，而不是使用最可能存在的基因型AA。在一些實(shí)例中，這對(duì)概率低但相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)極高的等位基因來(lái)說(shuō)可能是重要的模型。來(lái)自所述男性和女性中每一者的變異體可包含一個(gè)或一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記(AM)、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體，或兩者。所述指令可接收來(lái)自所述男性和女性的一個(gè)表型組的信息的輸入并給多個(gè)致病性遺傳變異體指派加權(quán)函數(shù)，以預(yù)測(cè)子女的表型概率。所述表型組可借助多種項(xiàng)目或方式收集，包括(不限于)調(diào)查表、調(diào)查報(bào)告、測(cè)試(例如IQ測(cè)試)、醫(yī)療記錄和游戲。所述指令在執(zhí)行時(shí)使用的表型組的信息可以是身高、體重和家族病史。表型組中的要素可包括(但不限于)第一次絕經(jīng)的年齡、合群性、氣道組胺反應(yīng)性、酒精依賴性、出生體重、血壓、體重指數(shù)、大麻依賴性、慢性盆腔痛、咖啡消耗、血常規(guī)、責(zé)任心(conscientiousness)、DSM-IV型重度抑郁障礙、睡眠深度、子宮內(nèi)膜異位癥、運(yùn)動(dòng)的參與情況、外向性、昏厥、家族病史、疲勞、指嵴紋數(shù)(fingerridgecount)、結(jié)實(shí)程度、用力呼氣體積、傷害回避、花粉熱、身高、免疫球蛋白E含量、門牙的幾何性狀(incisorgeometry)、個(gè)體的α波頻率(EEG)、檢查時(shí)間、胰島素濃度、IQ、行闌尾切除術(shù)的傾向、哮喘傾向、行扁桃體切除術(shù)的傾向、男性禿頂性、胎塊的尺寸和數(shù)量、口腔潰瘍、神經(jīng)質(zhì)、對(duì)新鮮感的追求(noveltyseeking)、開放性(openness)、女性骨關(guān)節(jié)炎、體壁P300潛伏期、體壁慢波振幅、作業(yè)IQ、持久性、前額P300潛伏期、前額慢波振幅、任何生產(chǎn)的早產(chǎn)、攝食障礙的存在、精神病傾向、睡眠質(zhì)量、獎(jiǎng)勵(lì)依賴性、抽煙起始、口吃、偏頭痛的易感性、茶葉消耗、總膽固醇、甘油三酸酯、體重、語(yǔ)言IQ、嘔吐行為和V02maX。所述指令可提供呈報(bào)告形式的輸出，詳細(xì)說(shuō)明子女表型的概率。一方面，用于預(yù)測(cè)子女表型的系統(tǒng)包含至少兩個(gè)核酸檢測(cè)裝置，經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)，其中第一裝置與來(lái)自女性的樣本接觸，且其中第二裝置與來(lái)自男性的樣本接觸，其中所述男性和所述女性是子女的父母或潛在父母；讀取器，經(jīng)配置以自所述裝置讀取數(shù)據(jù)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)子女關(guān)于所述至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。所述至少兩個(gè)核酸檢測(cè)裝置可包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)AIM的多個(gè)核酸探針。一方面，用于預(yù)測(cè)子女表型的系統(tǒng)包含至少兩個(gè)核酸檢測(cè)裝置，經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，其中第一裝置與來(lái)自女性的樣本接觸，且其中第二裝置與來(lái)自男性的樣本接觸，其中所述男性和所述女性是子女的父母或潛在父母；讀取器，經(jīng)配置以自所述裝置讀取數(shù)據(jù)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)子女關(guān)于所述超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。所述至少兩個(gè)核酸檢測(cè)裝置可包含選擇性結(jié)合于所述對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體的多個(gè)核酸探針。所述至少兩個(gè)核酸檢測(cè)裝置可進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的多個(gè)核酸探針。計(jì)算機(jī)可讀指令在執(zhí)行時(shí)可利用來(lái)自讀取器的對(duì)應(yīng)于至少一個(gè)AIM的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)子女表型的概率。一方面，用于指示個(gè)體是否為罕見(jiàn)遺傳疾病攜帶者的系統(tǒng)包含讀取器，經(jīng)配置以自核酸檢測(cè)裝置讀取數(shù)據(jù)，所述核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)個(gè)體為所述多個(gè)致病性遺傳變異體中每一個(gè)的攜帶者的多個(gè)概率。A.個(gè)體的基因分型存在多種不同的獲取有關(guān)個(gè)體的遺傳序列的信息的方式。本文中論述借助SNP芯片分析所產(chǎn)生的基因型數(shù)據(jù)的例示性方法。一些方法直接涉及通過(guò)鑒別罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體來(lái)解決一些問(wèn)題，例如使假陰性率(例如，當(dāng)夫妻有孕育患所述疾病的子女的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，測(cè)試回復(fù)陰性的概率)減到最小，同時(shí)保持假陽(yáng)性率低于指定臨界值。然而，相同觀念可推廣到用于產(chǎn)生序列數(shù)據(jù)(例如，通過(guò)序列捕獲和邊合成邊測(cè)序(sequencing-by-synthesis)進(jìn)行再測(cè)序)或用于間接確定序列信息(例如，通過(guò)對(duì)RNA或蛋白質(zhì)代用品進(jìn)行測(cè)量)的其它方法。習(xí)慣上通過(guò)聚類來(lái)進(jìn)行二等位基因SNP的基因型調(diào)用。已知等位基因X和Y，可產(chǎn)生有關(guān)X和Y等位基因的標(biāo)準(zhǔn)化信號(hào)的散點(diǎn)圖。XX、XY和YY基因型本身在此散點(diǎn)圖中表現(xiàn)為不同的點(diǎn)群集?？赏ㄟ^(guò)使用多個(gè)二等位基因探針來(lái)適應(yīng)例如插入、缺失和三等位基因SNP等其它類型的變異體?；蛐驼{(diào)用可通過(guò)在存在兩個(gè)以上軸的較高維度空間中聚類來(lái)進(jìn)行。假陰性檢出可相當(dāng)于當(dāng)一對(duì)夫妻實(shí)際上存在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)告知其沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。這是篩查測(cè)試的失敗，而且可能產(chǎn)生患病的子女。就成本來(lái)說(shuō)，有關(guān)治療患有罕見(jiàn)孟德?tīng)柌“Y的子女的價(jià)格的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量值為約一百萬(wàn)美元。假定在指定基因座處，野生型等位基因?yàn)閄且疾病等位基因?yàn)閅。在此基因座處，大部分夫妻將為XX(正常)或XY(攜帶者)，但不完全外顯率/表現(xiàn)度可產(chǎn)生少量YY個(gè)體。由AIM和自報(bào)種族性(self-reportedethnicity)進(jìn)行的個(gè)體的祖先群確定(如下文的技術(shù)方案B中所述)將提供在所述疾病基因座處XX、XY和YY基因型頻率的先驗(yàn)概率。在許多實(shí)施例中，由于許多孟德?tīng)柤膊』蜃诓煌后w中的頻率相差較大，故祖先的確定極為重要。由于優(yōu)化調(diào)用算法可使誤分類的概率減到最小，故大部分基因型調(diào)用軟件都使用基因型頻率的先驗(yàn)概率作為群集先驗(yàn)值(clusterprior)。舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于二等位基因SNP,如果A為正在進(jìn)行分析的祖先群，MX為在X通道中測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化信號(hào)，且MY為在Y通道中測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化信號(hào)，那么針對(duì)基因分型調(diào)用的聚類程序與估計(jì)P(G|MX，MY，Α)相當(dāng)。進(jìn)行此操作的最佳方式為利用貝葉斯法則(Bayes'rule),如圖8到12中所示。在許多實(shí)例中，如果有關(guān)某些人為野生型存在疑問(wèn)，那么可將本文中的裝置和系統(tǒng)設(shè)計(jì)成在將其鑒別為攜帶者方面存在誤差或無(wú)法調(diào)用。從幾何學(xué)觀點(diǎn)看，這對(duì)應(yīng)于無(wú)用(looser)群集邊界，其中相比所提出的基線攜帶者概率，我們更傾向于檢出XY。因?yàn)榧訇?yáng)性可能只需要跟蹤測(cè)試(followuptest)，而假陰性可能代表篩查測(cè)試失敗，所以此舉是合乎需要的。從數(shù)學(xué)觀點(diǎn)看，通過(guò)選擇使成本(例如，預(yù)期成本或中值成本)測(cè)量值最小化的邊界而非使誤分類概率最小化的邊界，來(lái)確定確切的幾何位置。從計(jì)算角度看，這可能需要使用專門的軟件(例如本文提供的計(jì)算機(jī)可讀指令)來(lái)處理原始芯片的讀數(shù)。為了在多重分析中獲得1/100或更低的所需假陽(yáng)性率和1/10000或更低的假陰性率，可執(zhí)行以下方案a)推知祖先以獲得群體特異性群集參數(shù)，如圖4到7中所示；b)在同一芯片上分析每一變異體數(shù)次；和C)將對(duì)照樣本用于每批芯片以確訂制造可靠性。使用重復(fù)測(cè)量將允許實(shí)現(xiàn)這些假陽(yáng)性率和假陰性率。舉例來(lái)說(shuō)，考慮以99%的平均準(zhǔn)確度來(lái)分析變異體，其中所述準(zhǔn)確度為實(shí)際基因型與調(diào)用的基因型相同的概率。在對(duì)稱誤差(例如，利用默認(rèn)基因型調(diào)用)下，此對(duì)應(yīng)于的假陽(yáng)性率和假陰性率。如果C為調(diào)用的基因型，且G為實(shí)際基因型，那么在形式上我們得到假陽(yáng)性率P(C=XX|G=XY)=0.01，且假陰性率P(C=XY|G=XX)=0.01。如果同時(shí)使用三個(gè)所述分析且其具有獨(dú)立的失敗率，那么組合三個(gè)最好的基因型調(diào)用選擇可實(shí)現(xiàn)好得多的假陽(yáng)性率和假陰性率。假定Cl、C2、C3為這三個(gè)分析調(diào)用的基因型。那么所有三個(gè)分析同時(shí)產(chǎn)生假陰性的概率為P(Cl=XX,C2=XX，C3=XX|G=XY)=P(C1=XX|G=XY)P(C2=XX|G=XY)P(C3=XX|G=XY)=(0.01)Λ3=1Χ10Λ_6。此概率現(xiàn)為1/1,000,000，比1/100低得多，并且達(dá)到可實(shí)行的多重分析必需的假陰性率。有可能通過(guò)將探針定位于芯片的不同區(qū)域或通過(guò)使用多個(gè)芯片或多種分析類型來(lái)達(dá)到大致獨(dú)立的失敗率。然而，如果在不可靠探針的設(shè)計(jì)中或存在具有極低DNA含量的樣本時(shí)存在系統(tǒng)誤差，那么會(huì)損害獨(dú)立失敗率的假設(shè)。事實(shí)上，可以使用漏斗深入法(funnelapproach)，通過(guò)以許多冗余的探針起始，并類選出在代表性訓(xùn)練集(trainingset)中表現(xiàn)不良的探針，由此確保探針的可靠性。具體說(shuō)來(lái)，可使用隨機(jī)樣本、經(jīng)工程改造的質(zhì)粒和來(lái)自如科里爾(Coriell)等DNA譜系的樣本的組合，憑經(jīng)驗(yàn)測(cè)定針對(duì)所述分析中各變異體的靈敏性和特異性。調(diào)用統(tǒng)計(jì)學(xué)不良的變異體不用于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算。也可制備一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)照樣本并連同客戶DNA—起運(yùn)行以確保已適當(dāng)制造出各批分析/芯片。B.推知祖先已知一組N個(gè)祖先信息標(biāo)記X_1到X_N的測(cè)量結(jié)果，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分類技術(shù)推知指定祖先群中的成員關(guān)系。舉例來(lái)說(shuō)，可使用基于期望最大化(expectation-maximization)的聚類算法或類似算法，使用經(jīng)分析的變異體作為特征且自報(bào)的祖先作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)各種類中的概率分類。通常優(yōu)選具有四個(gè)來(lái)自同一地理區(qū)域或族群的祖父母的個(gè)體作為訓(xùn)練點(diǎn)。隨后將祖父母來(lái)自不同區(qū)域或族群的個(gè)體視為混血的(admixed)。此分析通?？蓴U(kuò)展到祖先種類分等級(jí)和/或重疊的情形。舉例來(lái)說(shuō)，有可能定義多類祖先洲規(guī)模(歐洲人、亞洲人、非洲人)、國(guó)別(英國(guó)人、法國(guó)人、德國(guó)人)、語(yǔ)言(加拿大法語(yǔ))等?？捎檬褂貌煌嫦刃畔?biāo)記組合的不同分類項(xiàng)來(lái)區(qū)分實(shí)際上任何所述種類集合。出于本文的目的，最相關(guān)的種類為具有明顯較高的同族婚配率或明顯較高的引起特定疾病的等位基因頻率的群體所對(duì)應(yīng)的種類。鑒別所有這些群體的AIM可包括在芯片上。由于祖先自報(bào)盡管是有用的起點(diǎn)，但會(huì)引起誤導(dǎo)或不完全，故AIM—般極為有用。舉例來(lái)說(shuō)，在北美，許多白種人都不知道其混血的比例。已知如意大利人和英國(guó)人等群體的如有關(guān)β地中海貧血的地中海變異體等疾病等位基因的頻率不同(意大利人較高h(yuǎn)ttp://www.genome.gov/10001221)，故AIM可提供除自報(bào)所提供的信息以外的重要且有用的信息。具體說(shuō)來(lái)，對(duì)于混血個(gè)體，也可能較為精細(xì)地將祖先指定到DNA的特定區(qū)域(http://www.genome.org/cgi/content/abstract/gr.072850.107)。最終，由于祖先的知識(shí)提供基因型頻率的先驗(yàn)分布，借此降低了誤分類概率，故AIM可用于針對(duì)不常見(jiàn)孟德?tīng)栃誀畹亩嘀匦酒?。舉例來(lái)說(shuō)，不為德系猶太人的某個(gè)人不太可能為家族性自主神經(jīng)失調(diào)的攜帶者(http://en.wikipedia.org/wiki/Familial_dysautonomia)，且有關(guān)祖先的其它信息將提供除所述分析的直接結(jié)果外的其它獨(dú)立檢查。C.測(cè)定遺傳風(fēng)險(xiǎn)在針對(duì)罕見(jiàn)遺傳疾病的分析的情況下，風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算可為將假陽(yáng)性率和假陰性率保持在可接受的參數(shù)內(nèi)。上文有關(guān)基因分型的論述為實(shí)現(xiàn)此目的的主要方式。已知假陽(yáng)性率為約或更低且假陰性率為約0.001%或更低的可靠基因分型策略，故可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法來(lái)測(cè)定一對(duì)夫妻將具有患指定遺傳疾病的子女的風(fēng)險(xiǎn)。所述方法的應(yīng)用最低限度上需要關(guān)于所述疾病的遺傳模式的知識(shí)。對(duì)于許多性狀，風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算可涉及較為復(fù)雜的評(píng)定，其涉及不完全外顯率或表現(xiàn)度的可能性、從頭合成或頻發(fā)突變、遺傳早現(xiàn)和類似復(fù)雜因素。在僅僅分析結(jié)果不具決定性的情況下，調(diào)查問(wèn)卷(包括在線家族史)對(duì)于擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算極為重要。然而，對(duì)于芯片上所分析的許多孟德?tīng)柤膊。捎跀y帶者通常無(wú)臨床癥狀，而且大部分?jǐn)y帶者無(wú)患罕見(jiàn)孟德?tīng)柤膊〉闹毕导易宄蓡T，故傳統(tǒng)的咨詢無(wú)法提供較多的額外信息。在假陽(yáng)性率不可忽視的情況下，由本文中的裝置得到的任何陽(yáng)性結(jié)果可進(jìn)行專門的跟蹤測(cè)試。D.由父母的基因型和表型預(yù)測(cè)表型本文中的裝置和系統(tǒng)將提供可用于預(yù)言具有患指定疾病的子女的風(fēng)險(xiǎn)的基因型數(shù)據(jù)。從概念上看，盡管涉及可變表現(xiàn)度和外顯率的問(wèn)題，但由于可預(yù)測(cè)孟德?tīng)栃誀畹倪z傳模式且具有變異體與患有病狀之間的相關(guān)性一般較高，故此預(yù)言是可能的。對(duì)于復(fù)雜性狀，仍難以由單獨(dú)基因型測(cè)量結(jié)果預(yù)測(cè)其值。將來(lái)有可能通過(guò)由再測(cè)序數(shù)據(jù)測(cè)量CNV，或通過(guò)組合多種分析模態(tài)(例如，甲基化、表達(dá)等)達(dá)到此目的，但由單獨(dú)SNP芯片得到的結(jié)果對(duì)于變異量未作過(guò)多解釋。舉例來(lái)說(shuō)，近期關(guān)于IQ的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，由500000個(gè)SNP的測(cè)量結(jié)果僅能預(yù)測(cè)1%的IQ變異量(http://WWW.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.l601-183X.2007.00368.x)。對(duì)于如身高等其它性狀也發(fā)現(xiàn)類似的較低值，其中涉及30000多個(gè)個(gè)體的大型研究已發(fā)現(xiàn)僅解釋3.7%的身高變異量的SNP。重要的是，盡管難以由基因型信息預(yù)測(cè)個(gè)體的復(fù)雜性狀的值，但通常易于由父母的表型信息預(yù)測(cè)子女的復(fù)雜性狀的值。也就是說(shuō)，對(duì)于具有高遺傳率的表型來(lái)說(shuō)，母親和父親性狀值的測(cè)量足以提供對(duì)于子女性狀的優(yōu)良預(yù)測(cè)力。舉例來(lái)說(shuō)，身高的狹義遺傳率為約0.70到0.80，這視群體和環(huán)境背景而定(http://www.sciam.com/article.cfm？id=how-much-of-human-height)。這意味著由兩個(gè)測(cè)量值(母親身高和父親身高)所解釋的子女變異量的比例在49%到64%的范圍內(nèi)，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于如2008年5月曾利用基于SNP進(jìn)行的個(gè)體身高預(yù)測(cè)所得到的值。因此可能利用此現(xiàn)象達(dá)到子女預(yù)測(cè)的目的。對(duì)于具有非零遺傳率的性狀，可由父母的測(cè)量結(jié)果以較低誤差率預(yù)言子女的性狀?？墒褂脕?lái)自目標(biāo)群體的1000個(gè)人的隨機(jī)樣本的父母和子女風(fēng)險(xiǎn)或表型的調(diào)查來(lái)提供用于涉及父母和子女特征的回歸方程的經(jīng)驗(yàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)。也可收集AIM以便利鑒別此群體中的成員。也可能包括來(lái)自其它家族成員(例如祖父母、叔叔和嬸嬸)的數(shù)據(jù)作為預(yù)測(cè)子女性狀的其它預(yù)測(cè)特征。這些回歸方程將比定量遺傳學(xué)中所用的簡(jiǎn)單線性模型先進(jìn)。可使用任一類回歸算法，由父母表型的測(cè)量結(jié)果預(yù)測(cè)子女的表型。舉例來(lái)說(shuō)，這在壽命方面(其具有極高的非線性遺傳模式)具有可證實(shí)的效用(http://l0ngevity-SCienCe.org/Genetics-Australia.html)。重要的是，壽命遺傳的非線性產(chǎn)生0.10的看起來(lái)較低的遺傳率系數(shù)。因此，標(biāo)準(zhǔn)遺傳率估計(jì)可能低估由父母的值預(yù)測(cè)子代性狀的能力，表明分析來(lái)自指定群體的大量父母/子女三人組的潛在商業(yè)關(guān)聯(lián)的任何性狀且憑經(jīng)驗(yàn)確定預(yù)測(cè)可行還是不可行將是有用的。與前述相同，分析除直系父母外的其它親屬也很有用。除點(diǎn)估計(jì)值外，返回置信區(qū)間或分位數(shù)也是有用的。用于由父母表型預(yù)測(cè)復(fù)雜的子女風(fēng)險(xiǎn)或表型的回歸方程和用于由父母基因型預(yù)測(cè)子女疾病風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算算法將形成一套用于子女預(yù)測(cè)的統(tǒng)一算法。根據(jù)輸入/輸出觀察，父母可提供調(diào)查數(shù)據(jù)和唾液樣本，并且算法返回孟德?tīng)柤膊★L(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜性狀的子女預(yù)測(cè)。如本文所述，群體信息可確定群集參數(shù)。圖4到7說(shuō)明群體信息(如由AIM和/或自報(bào)所揭露)可告知群集參數(shù)和基因型調(diào)用并由此影響攜帶者測(cè)試和子女表型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度的理論基礎(chǔ)。在圖4中，群體1是具有含指定側(cè)翼序列的假設(shè)A/GSNP的群組。如果對(duì)來(lái)自此群體的1000個(gè)個(gè)體進(jìn)行基因分型，那么將在所述SNP下獲得有關(guān)A和G通道探針的標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度的1000個(gè)測(cè)量值。這些強(qiáng)度值可描述于所示的散點(diǎn)圖中，其中每一點(diǎn)代表一個(gè)個(gè)體，且X和Y軸對(duì)應(yīng)于A和G通道。在本實(shí)例中，產(chǎn)生三個(gè)群集，對(duì)應(yīng)于AA、AG和GG基因型。各種參數(shù)模型都可針對(duì)這些群集擬合。最常見(jiàn)的一個(gè)模型是期望最大化(EM)模型，其中將具有參數(shù)μ(均值向量)和ε(協(xié)方差矩陣)的多元高斯分布(multivariategaussiandistribution)針對(duì)各群集擬合。在本實(shí)例中，存在3個(gè)2維μ向量和3個(gè)2X2維ε矩陣(在此情況下為單位矩陣)。各多元高斯曲線下的相對(duì)面積是由參數(shù)η給出，對(duì)應(yīng)于位于此群集中的點(diǎn)的比例。在圖5中，群體2具有完全相同的含相同側(cè)翼序列的變異體，但各基因型所占比例不同(0.16、0.48、0.36，而非0.25、0.50、0.25)。由于變異體和側(cè)翼序列的分子生物學(xué)相同，所以群集位于相同位置，僅η不同。在圖6中，群體3具有含額外G的不同側(cè)翼序列。側(cè)翼序列的分子生物學(xué)差異可引起群集的位置和定向發(fā)生變動(dòng)，例如群集在G軸上向上平移，或沿G軸引入更多變化。在此情況下，參數(shù)μ和ε連同參數(shù)η也可能不同。先前的圖4到6已按照地理學(xué)祖先考慮群體，然而，圖7依據(jù)性別考慮群體。具體說(shuō)來(lái)，假定群體4是由男性構(gòu)成，所考慮的基因座位于X染色體上，且先前群體中的所有成員都是女性。在此情況下，關(guān)于男性的強(qiáng)度圖看起來(lái)將極為不同。特別是，有可能僅有兩個(gè)群集(Α/-和G-/)，而不是三個(gè)(AA、AG、GG)。因此，群集參數(shù)μ、ε和π都與群體1不同。這些實(shí)例說(shuō)明當(dāng)訓(xùn)練調(diào)用模型時(shí)考慮群體信息(例如有關(guān)性別或種族的信息)的重要性。在許多實(shí)例中，群體信息有助于基因型調(diào)用。圖8到12示范在β地中海貧血的情況下群體信息如何影響基因型調(diào)用和風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的實(shí)例，在此實(shí)例中，以下兩個(gè)表型類似的群體之間的頻率明顯不同一般群體的意大利人和白種人。北歐人與意大利人群體之間關(guān)于有害β地中海貧血變異體的攜帶者頻率全然不同，而這兩個(gè)群體的表型類似，并且在如美國(guó)等國(guó)家中混血比例較高。舉例來(lái)說(shuō)，北歐人中的攜帶者頻率小于1/1000，而意大利人中的攜帶者頻率高于1/100。圖8中的圖顯示與圖4到7中的散點(diǎn)圖類似的關(guān)于β地中海貧血缺失等位基因的強(qiáng)度散點(diǎn)圖。為簡(jiǎn)單起見(jiàn)，只顯示兩個(gè)群集，對(duì)應(yīng)于野生型和攜帶者基因型，而且排除純合體。關(guān)鍵問(wèn)題是如何根據(jù)強(qiáng)度對(duì)不是非常接近各別群集的平均值的點(diǎn)(例如圖8中的“Α”)進(jìn)行分類。在圖9中，顯示利用祖先信息幫助調(diào)用靠近邊界的點(diǎn)。圖10中的數(shù)字表達(dá)的實(shí)例顯示，致病性基因座處的原始強(qiáng)度測(cè)量值不是唯一重要的值。將此測(cè)量值(X)與祖先知識(shí)(A)結(jié)合可使成為攜帶者的概率改變約60倍。源代碼實(shí)例提供于圖11中。事實(shí)上，一個(gè)人不會(huì)具有完整的祖先知識(shí)。在此情形中，AIM會(huì)有所幫助?？墒褂脕?lái)自AIM的信號(hào)產(chǎn)生群體分布，從而獲得指定基因座由指定群體組的祖先遺傳下來(lái)的概率。如圖12中所示，這需要對(duì)關(guān)于個(gè)體是否在指定群集中的先驗(yàn)概率的表達(dá)式進(jìn)行簡(jiǎn)單的修改?？梢允褂米嫦戎械姆植紒?lái)代替假定已知祖先參數(shù)值為概率1。這一使用AIM改進(jìn)在致病性基因座處調(diào)用的技術(shù)使分類能力實(shí)質(zhì)性提高，而且特別適用于多種分析，例如本文所述的分析，因?yàn)槠淇蔀樵S多不同祖先群組的指示。存在數(shù)種可能的干擾來(lái)源，這些干擾應(yīng)該在使用基因型信息進(jìn)行子女表型預(yù)測(cè)時(shí)加以說(shuō)明。圖13到18說(shuō)明子女風(fēng)險(xiǎn)和表型分布的全面概率預(yù)測(cè)的過(guò)程。所述過(guò)程說(shuō)明數(shù)種可能的不確定性來(lái)源，包括基因型調(diào)用錯(cuò)誤、相區(qū)分不確定性(phasinguncertainty),重組、配子聚合和有干擾的基因型-表型圖譜。首先，如圖13中所示，雖然測(cè)量的基因型可能具有測(cè)量誤差，如假陽(yáng)性率和假陰性率所表示，但更普遍的是，將指定一個(gè)混淆矩陣(confusionmatrix)，已知真實(shí)基因型j，得到預(yù)測(cè)基因型i的概率。已知測(cè)量的基因型，結(jié)果是可能的真實(shí)基因型的分布。接下來(lái)，如圖14中所示，推知的基因型是相混淆的。也就是說(shuō)，相鄰雜合體基因座可能呈順式或反式，且此為未知的?？梢越柚我灰韵路椒ń⑾鄥^(qū)分不確定性的模型使用指定基因座處群體單倍體型頻率的適當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)；或使用數(shù)種單倍體型推知算法中的一種，例如克拉克算法(Clark'salgorithm)或基于單倍體型推知的模型。圖15顯示如何產(chǎn)生可能的重組體且由此來(lái)自可能的單倍體型的可能的配子的分布。圖16接著顯示如何對(duì)父母重復(fù)這一過(guò)程以獲得對(duì)應(yīng)于相區(qū)分的子女基因型(aka單倍體型)的配子聚合的概率分布。這將產(chǎn)生子女單倍體型分布。最后，圖17綜述數(shù)種不同種類的基因型-表型圖譜，這些圖譜可與子女單倍體型的分布合用以產(chǎn)生所需的量可能的子女風(fēng)險(xiǎn)或表型的分布。圖18描繪用于在已知父母基因型情況下獲得預(yù)計(jì)的子女風(fēng)險(xiǎn)或表型的分布的等式，其使圖13到17的流程圖的形式化。此表達(dá)式極為有用，因?yàn)槠浜芫_，而且可近似用于任何指定的基因座。這可經(jīng)由模擬或通過(guò)注釋某些步驟失敗來(lái)進(jìn)行；例如，根據(jù)單一基因座的性狀預(yù)測(cè)子女表型無(wú)需討論重組。值得注意的是，每一條件分布都可表示為一個(gè)矩陣，且和級(jí)數(shù)可以重復(fù)的矩陣乘法(允許快速計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的公式)表示。將來(lái)，隨著再測(cè)序成本的降低，將明顯注意到以此方式測(cè)定的父母的表型和基因型可接著關(guān)于彼此回歸。也就是說(shuō)，出于預(yù)測(cè)子女性狀的目的而大規(guī)模自愿提供父母的基因型和表型信息可用作超大規(guī)模關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)來(lái)源。E.生物學(xué)親屬基因組學(xué)本文中的方法可用于家族基因組學(xué)(familygenomics)。在一些方面中，可利用所述方法，根據(jù)其它家族成員的遺傳篩查，測(cè)定表型概率或者家族成員罹患或已經(jīng)罹患罕見(jiàn)遺傳疾病的概率。舉例來(lái)說(shuō)，可篩查出生物學(xué)親屬子集是至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的攜帶者。接著，可利用由所述子集得到的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)并非所測(cè)試的子集的成員的另一生物學(xué)親屬的表型概率。舉例來(lái)說(shuō)，可以對(duì)三個(gè)子女進(jìn)行測(cè)試，并且可計(jì)算出父母(活著的或已故的)具有本文所述的特定表型或罕見(jiàn)遺傳疾病的概率。這些方法可適用于在死亡時(shí)未明確診斷出疾病或沒(méi)有可用的測(cè)試來(lái)確定其是否患有罕見(jiàn)遺傳疾病的親屬的死后測(cè)定。在一些實(shí)例中，可以利用本文所述的可用于預(yù)測(cè)子女表型概率的裝置和系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)活著的親屬具有某些性狀或疾病或表型的概率。親屬可包括祖父母、曾祖父母、嬸嬸、叔叔、母親、父親、兄弟姐妹、子女和任何其它生物學(xué)意義的家族成員。在一些實(shí)例中，可將未包括在關(guān)于致病性遺傳變異體進(jìn)行基因分型的生物學(xué)親屬子集中的親屬委托給遺傳咨詢者和/或醫(yī)師。在一個(gè)實(shí)例中，屬于或不屬于生物學(xué)親屬子集成員的親屬可根據(jù)測(cè)試結(jié)果采取一系列醫(yī)療措施。舉例來(lái)說(shuō)，根據(jù)由本文的方法或系統(tǒng)計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)，為家族成員開具阿司匹林(aspirin)用于心臟病。也可從生物學(xué)親屬子集中一些或全部成員的表型組(例如本文所論述者)收集信息，并用于計(jì)算其它親屬的概率。可以根據(jù)家族基因組學(xué)(如本文所述)計(jì)算并調(diào)整任何生物學(xué)親屬發(fā)展一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果可遞送到所述親屬，并且可以執(zhí)行可采取的方法。舉例來(lái)說(shuō)，可以建立基因組家族樹，并用于為家族樹中的一個(gè)、一些或所有成員計(jì)算疾病風(fēng)險(xiǎn)概率。III.裝置本文中描述一種通用攜帶者篩查裝置和利用所述裝置的方法。還揭示將來(lái)自所述裝置和方法的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為用戶是攜帶者或一組父母具有生育患遺傳疾病的子女的可能性的概率的計(jì)算機(jī)軟件和代碼。本文中的裝置可經(jīng)配置以測(cè)試多種罕見(jiàn)遺傳疾病或至少5、10、85、100、200、500或1000種罕見(jiàn)遺傳疾病。一方面，核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以測(cè)試樣本對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體。所述裝置可進(jìn)一步經(jīng)配置以測(cè)試樣本的至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)。在一些實(shí)例中，所述裝置包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的多個(gè)核酸探針。所述裝置可進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的多個(gè)核酸探針。所述裝置可包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的微珠陣列。所述裝置可進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的微珠陣列。在一些實(shí)例中，所述至少一個(gè)AIM不是致病性遺傳變異體。在一些實(shí)例中，至少兩種罕見(jiàn)遺傳疾病在至少兩個(gè)不同群體中發(fā)生頻率相差至少10倍，其中所述至少兩個(gè)不同的群體的至少一個(gè)AIM不同。在一些實(shí)例中，所述裝置包含用于檢測(cè)對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的序列捕獲分析。在一些實(shí)例中，所述裝置同時(shí)檢測(cè)85、100、150、200、500、1000或1000個(gè)以上罕見(jiàn)致病性遺傳變異體。在許多實(shí)例中，所述致病性遺傳變異體指示孟德?tīng)柤膊?，其中單一基因?fù)責(zé)一種疾病。通常，如圖4到7中所示范，孟德?tīng)柤膊【哂须[性遺傳模式，且一個(gè)人具有兩個(gè)隱性等位基因來(lái)發(fā)展所述疾病。由于具有一個(gè)突變和一個(gè)非突變等位基因的個(gè)體攜帶致病性遺傳變異體但未患所述疾病，故可將其描述為攜帶者。如果父母都為同一疾病的攜帶者，那么其子女有遺傳兩個(gè)突變基因拷貝且因此發(fā)展所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)。以孟德?tīng)柤膊槔?，預(yù)期兩個(gè)攜帶者的子女有四分之一的概率遺傳所述疾病。由于生育患病子女的風(fēng)險(xiǎn)是由父母的基因所決定，故通常使用遺傳測(cè)試來(lái)預(yù)先鑒別作為攜帶者的父母。因?yàn)檫@些測(cè)試另外也提供給健康個(gè)體，所以將其稱為篩查測(cè)試。如果發(fā)現(xiàn)一對(duì)夫妻生育患孟德?tīng)柤膊〉淖优娘L(fēng)險(xiǎn)較高，那么例如遺傳咨詢者或醫(yī)師可幫助其考慮其生育選擇。在分子層面上了解的許多孟德?tīng)柤膊∈窍喈?dāng)嚴(yán)重的，其會(huì)導(dǎo)致夭折或嚴(yán)重的虛弱。本文中的裝置可為預(yù)期用于針對(duì)一組孟德?tīng)柤膊〉娜N族群體篩查的單一測(cè)試ο本文描述一種經(jīng)配置以測(cè)試致病性遺傳變異體(例如，引起特定表型的遺傳變異體)的裝置。所述裝置也可經(jīng)配置以用于測(cè)試祖先信息標(biāo)記(AIM)(即，與來(lái)自特定地理位置的群體、尤其人類群體相關(guān)的遺傳標(biāo)記)的存在。致病性遺傳變異體與遺傳標(biāo)記的差異在于，某些標(biāo)記可能與性狀的表達(dá)高度相關(guān)而實(shí)際不引起所述性狀。在一些實(shí)例中，可選擇致病性遺傳變異體，其中一些群體(例如，可借助AIM區(qū)分的群體)的由所述致病性遺傳變異體引起的性狀或疾病的頻率不同。在本文中，一種裝置可經(jīng)配置以測(cè)試一個(gè)或一個(gè)以上AIM，而且所述AIM可提供關(guān)于所述裝置的用戶的先驗(yàn)知識(shí)以及用戶屬于哪個(gè)群體的先驗(yàn)知識(shí)。接著本文所述的軟件和方法可利用關(guān)于用戶的群體背景的先驗(yàn)知識(shí)來(lái)調(diào)整用戶是一種特定性狀或多種性狀的攜帶者的概率。舉例來(lái)說(shuō)，如果一個(gè)人關(guān)于引起泰_薩克斯病的等位基因的測(cè)試呈陽(yáng)性且關(guān)于與德系猶太人相關(guān)的AIM的測(cè)試也呈陽(yáng)性，那么可計(jì)算出這個(gè)人是泰-薩克斯基因的攜帶者的概率。另一方面，如果一個(gè)人關(guān)于引起泰-薩克斯疾病的等位基因的測(cè)試呈陽(yáng)性，且關(guān)于與德系猶太人相關(guān)的AIM的測(cè)試呈陰性，那么有理由相信泰-薩克斯結(jié)果為假陽(yáng)性，而且這可在如本文所述的概率計(jì)算中得到反映。在一實(shí)例中，兩個(gè)用戶(一個(gè)男性、一個(gè)女性)接收其為如本文所述的多個(gè)致病性遺傳變異體的攜帶者的概率，并且可使用本文中的方法和系統(tǒng)計(jì)算出這兩個(gè)用戶的子女發(fā)展由致病性遺傳變異體引起的性狀的概率。在一些實(shí)例中，一種裝置包含測(cè)試不同群體具有高風(fēng)險(xiǎn)的性狀的致病性遺傳變異體，以及測(cè)試這些群體的AIM。所述性狀可為具有低群體發(fā)生率的孟德?tīng)栃誀睢１疚闹械难b置經(jīng)配置以測(cè)試遺傳變異體和/或祖先信息標(biāo)記。已知許多此類用于這些目的的裝置。其包括(但不限于)核酸陣列(包括寡聚核苷酸陣列、點(diǎn)狀陣列、光刻產(chǎn)生的陣列、隨機(jī)陣列和完全基因組雜交陣列)和核酸測(cè)序儀。這些裝置可以多種方式檢測(cè)遺傳變異體或祖先信息標(biāo)記。所述方式包括雜交測(cè)序、接合測(cè)序、延伸測(cè)序、桑格測(cè)序(Sangersequencing)、馬克薩姆·吉爾伯特測(cè)序(MaxamGilbertsequencing)禾口焦磷酸測(cè)序。所屬領(lǐng)域熟知所有這些裝置和方法。有關(guān)希望檢測(cè)的特定序列或變異體的知識(shí)可提供配置裝置必需的信息。本文中的裝置可如下產(chǎn)生，例如由核酸陣列(例如昂飛公司(Affymetrix)的DNA微陣列或伊路明公司(Illumina)的微珠陣列)、通過(guò)合成方法得到單分子序列(例如?？扑股锟萍脊?HelicosBiosciencesCorporation))、在微珠上擴(kuò)增核酸分子(例如454生命科學(xué)公司(454Lifesciences))、克隆單分子陣列(clonalsinglemoleculearray)技術(shù)(例如索雷斯公司(Solexa，Inc.))、使用增強(qiáng)的核苷酸熒光的單堿基聚合(例如基諾沃西公司(GenovoxxGmbH))和單分子核酸陣列(例如德芒納克(Drmanac)，美國(guó)專利申請(qǐng)案第2007/0099208號(hào))。方法和裝置描述于多項(xiàng)專利中，包括例如美國(guó)專利7368265(布雷納(Brenner)等人，選擇性基因組擴(kuò)增(Selectivegenomeamplification))、美國(guó)專利7361468(劉(Liu)等人，用于基因分型多態(tài)性的方法(Methodsforgenotypingpolymorphisms))、美國(guó)專利7332277(多蘭(Dhallan)，用于檢測(cè)遺傳病癥的方法(Methodsfordetectionofgeneticdisorders))、美國(guó)專利6576似4(富朵(Fodor)，核酸陣列(nucleicacidarrays))和美國(guó)專利7323305(雷蒙(Leamon)等人，擴(kuò)增核酸并測(cè)序的方法(Methodsofamplifyingimdsequencingnucleicacids))。Α.裝置類型和方法除穩(wěn)定表觀遺傳修飾外，通常在DNA水平上檢測(cè)遺傳變異體和標(biāo)記作為DNA核苷酸序列的變異。檢測(cè)DNA核苷酸序列中的變異的過(guò)程也稱為基因分型。樣本中DNA的基因分型是通過(guò)使所述樣本與一個(gè)或一個(gè)以上裝置接觸來(lái)進(jìn)行。有可能通過(guò)隨機(jī)測(cè)序直到達(dá)到足夠覆蓋率的點(diǎn)來(lái)檢測(cè)DNA核苷酸序列中的變異。隨機(jī)測(cè)序通常并不是真正的隨機(jī)，而是偽隨機(jī)(pseudorandom)，并且可以偏移。多種技術(shù)允許隨機(jī)測(cè)序。優(yōu)選在多個(gè)性能標(biāo)準(zhǔn)(包括準(zhǔn)確性)方面都很優(yōu)良的測(cè)序技術(shù)?？墒褂蒙虡I(yè)性測(cè)序技術(shù)來(lái)幫助滿足較高的性能標(biāo)準(zhǔn)。然而，也可使用非商業(yè)性平臺(tái)。在另一實(shí)施例中，借助SNP分析、互補(bǔ)基因組雜交、基因測(cè)序、序列捕獲、DIP分析、STR分析和CNV分析來(lái)測(cè)試變異體。在另一實(shí)施例中，子裝置(sub-device)包含核酸陣列、微珠陣列、CGH陣列、分子倒置探針集合、等位基因特異性寡聚核苷酸(ASO)探針集合、焦磷酸測(cè)序、桑格測(cè)序、合成測(cè)序和雜交測(cè)序。在另一實(shí)施例中，致病性遺傳變異體為SNP(例如，錯(cuò)義、無(wú)義、剪接或調(diào)控)、DIP(例如，小片段缺失、小片段插入、大片段缺失或大片段插入)、CNV、重復(fù)單元多態(tài)性或復(fù)雜重排。測(cè)序可通過(guò)焦磷酸測(cè)序法進(jìn)行。此技術(shù)是基于檢測(cè)所釋放的焦磷酸(海曼(Hyman)，1988.DNA測(cè)序的新方法(AnewmethodofsequencingDNA.)生物化學(xué)年鑒(AnalBiochem.)174423-36；和羅納基(Ronaghi)，2001.焦磷酸測(cè)序開創(chuàng)DNA測(cè)序新方法(PyrosequencingshedslightonDNAsequencing.)基因組研究(GenomeRes.)113-11)。可通過(guò)合成測(cè)序法進(jìn)行測(cè)序。合成測(cè)序也稱為并入測(cè)序(美國(guó)專利7344865)?？赏ㄟ^(guò)接合測(cè)序法進(jìn)行測(cè)序。應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems)的SOLiD測(cè)序系統(tǒng)可進(jìn)行接合測(cè)序。測(cè)序可通過(guò)桑格測(cè)序法進(jìn)行。桑格測(cè)序法也稱為雙脫氧鏈終止測(cè)序法。測(cè)序可通過(guò)單分子測(cè)序法來(lái)進(jìn)行，它是一種處于各種研發(fā)階段的一大類測(cè)序技術(shù)。隨機(jī)測(cè)序可為檢測(cè)DNA序列中的特定變異的無(wú)效方法。為了增加特定變異體的有效覆蓋率，可通過(guò)選擇性擴(kuò)增含有相關(guān)變異體的DNA區(qū)域來(lái)增進(jìn)隨機(jī)測(cè)序。多種技術(shù)允許選擇性擴(kuò)增。優(yōu)選在多個(gè)性能標(biāo)準(zhǔn)(包括保真度)方面都很優(yōu)良的選擇性擴(kuò)增技術(shù)?？墒褂蒙虡I(yè)性選擇性擴(kuò)增技術(shù)來(lái)幫助滿足較高的性能標(biāo)準(zhǔn)。在適當(dāng)驗(yàn)證和優(yōu)化的情況下，可使用非商業(yè)性技術(shù)。選擇性擴(kuò)增的目的在于富集復(fù)雜混合物內(nèi)的特定序列?？赏ㄟ^(guò)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)進(jìn)行選擇性擴(kuò)增。PCR可為多重的。可同時(shí)進(jìn)行多個(gè)反應(yīng)。PCR需要優(yōu)化反應(yīng)條件(標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室作業(yè)守則)?？赏ㄟ^(guò)序列捕獲法進(jìn)行選擇性擴(kuò)增。序列捕獲涉及使用雜交來(lái)富集相關(guān)序列。序列捕獲可使用微陣列進(jìn)行(艾爾伯特TJ(AlbertTJ)等人，通過(guò)微陣列雜交直接選擇人類基因座(Directselectionofhumangenomiclocibymicroarrayhybridization.)自然-方法學(xué)(NatureMethods).2007年11月；4(11)903-5；奧古曼DT(OkouDT)等人，用于高通量再測(cè)序的基于微陣列的基因組選擇(Microarray-basedgenomicselectionforhigh-throughputresequencing.)自然-方法學(xué)(NatureMethods)2007年11月；4(11)907-9；和霍杰斯E(HodgesΕ)等人，用于選擇性再測(cè)序的全基因組原位外顯子捕獲(Genome-wideinsituexoncaptureforselectiveresequencing.)自然-遺傳學(xué)(NatureGenetics)2007年12月；39(12)1522-7)。舉例來(lái)說(shuō)，可使用尼布爾基因公司(NimbleGen)的序列捕獲技術(shù)進(jìn)行選擇性擴(kuò)增?？赏ㄟ^(guò)滾環(huán)式擴(kuò)增法來(lái)進(jìn)行選擇性擴(kuò)增。可通過(guò)克隆法進(jìn)行選擇性擴(kuò)增。克隆可涉及使用限制性內(nèi)切核酸酶來(lái)將復(fù)雜的DNA混合物裂解成可預(yù)測(cè)長(zhǎng)度的片段。也可能通過(guò)靶向基因分型法(targetedgenotyping)來(lái)檢測(cè)DNA核苷酸序列的特定變異。多種技術(shù)允許靶向基因分型。多種技術(shù)允許選擇性擴(kuò)增。優(yōu)選在多個(gè)性能標(biāo)準(zhǔn)(包括保真度)方面都很優(yōu)良的選擇性擴(kuò)增技術(shù)。可使用商業(yè)性選擇性擴(kuò)增技術(shù)來(lái)幫助滿足較高的性能標(biāo)準(zhǔn)。在適當(dāng)驗(yàn)證和優(yōu)化的情況下，可使用非商業(yè)性技術(shù)。也可通過(guò)選擇性擴(kuò)增(包括PCR、序列捕獲、滾環(huán)式擴(kuò)增和克隆)含有相關(guān)變異體的DNA區(qū)域來(lái)增加靶向基因分型技術(shù)的效率?？赏ㄟ^(guò)雜交測(cè)序法來(lái)進(jìn)行靶向基因分型。雜交測(cè)序可使用微陣列進(jìn)行。靶向基因分型可通過(guò)微陣列進(jìn)行。允許通過(guò)微陣列進(jìn)行靶向基因分型的技術(shù)的實(shí)例為昂飛公司的全基因組人類SNP陣列6.0(Genome-WideHumanSNPArray6.0)。靶向基因分型可通過(guò)微珠陣列進(jìn)行。允許通過(guò)微珠陣列進(jìn)行靶向基因分型的技術(shù)的實(shí)例為伊路明公司的人類IM微珠芯片(HumanlMBeadChip)?？赏ㄟ^(guò)比較基因組雜交(CGH)陣列來(lái)進(jìn)行靶向基因分型。CGH陣列涉及將參考樣本和目標(biāo)樣本與同一陣列共雜交。靶向基因分型可通過(guò)分子倒置探針進(jìn)行。允許通過(guò)分子倒置探針進(jìn)行靶向基因分型的技術(shù)的實(shí)例為昂飛公司基因芯片靶向基因分型平臺(tái)(GeneChipTargetedGenotypingplatform)。可通過(guò)等位基因特異性寡聚核苷酸(ASO)探針進(jìn)行靶向基因分型。ASO探針的設(shè)計(jì)允許多種大量置換。ASO探針的核苷酸長(zhǎng)度可為15到21個(gè)。與所檢測(cè)的變異體相比較，ASO探針可含有O、1、2、3或更多個(gè)錯(cuò)配。ASO探針可在一端含有連續(xù)伸長(zhǎng)核苷酸和O或1個(gè)與所檢測(cè)的變異體的錯(cuò)配。靶向基因分型可通過(guò)等位基因特異性PCR進(jìn)行。靶向基因分型可通過(guò)塔克曼分析(TaqManassay)進(jìn)行。靶向基因分型可通過(guò)單堿基延伸進(jìn)行?？赏ㄟ^(guò)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)分型來(lái)進(jìn)行靶向基因分型。靶向基因分型可通過(guò)診斷PCR進(jìn)行。已研發(fā)出多種診斷性PCR技術(shù)。在一個(gè)實(shí)例中，側(cè)接DIP的區(qū)域的PCR擴(kuò)增將根據(jù)DIP的存在或不存在產(chǎn)生不同尺寸的片段。在另一實(shí)例中，側(cè)接DIP的區(qū)域的PCR擴(kuò)增將根據(jù)存在何種STR等位基因而產(chǎn)生不同尺寸的片段。為增加效率，可使用多重基因分型技術(shù)。大部分基因分型技術(shù)本質(zhì)上允許多重基因分型?？赏ㄟ^(guò)同時(shí)或依次進(jìn)行多個(gè)單獨(dú)的基因分型程序使本質(zhì)上不是多重的技術(shù)以類似于多重基因分型的方式進(jìn)行。此基因分型方式也可稱為高通量的。樣本中SNP核苷酸的存在可通過(guò)多種技術(shù)確定，包括本文中多種未明確列出的技術(shù)。CGH陣列一般不適于SNP基因分型。樣本中DIP核苷酸的存在可視缺失/插入的尺寸而通過(guò)多種技術(shù)確定。一般來(lái)說(shuō)，可以用于基因分型SNP的技術(shù)對(duì)小片段缺失/插入(例如，尺寸小于20個(gè)核苷酸的片段)進(jìn)行基因分型。較大DIP可作為CNV處理。樣本中CNV核苷酸的存在可通過(guò)多種技術(shù)確定。SNP基因分型技術(shù)已適用于CNV基因分型。CGH陣列通常也適于CNV基因分型。樣本中STR核苷酸的存在可通過(guò)多種技術(shù)確定。最常通過(guò)診斷性PCR對(duì)STR進(jìn)行基因分型?？赏ㄟ^(guò)多種技術(shù)(例如，如美國(guó)專利7364855中所揭示的技術(shù))檢測(cè)穩(wěn)定表觀遺傳修飾，例如甲基化。舉例來(lái)說(shuō)，可以使用伊路明公司的金門甲基化盤(GoldenGateMethylationPanel)和伊路明公司的人類甲基化27微珠芯片(HumanMethylation27BeadChip)檢測(cè)甲基化差異。可使用亞硫酸氫鹽測(cè)序來(lái)測(cè)定甲基化的存在?？赏ㄟ^(guò)焦磷酸測(cè)序、甲基化敏感性單鏈構(gòu)象分析法(MS-SSCA)、高分辨率融解曲線分析(HRM)、甲基化敏感性單核苷酸引物延伸(MS-SnuPE)、堿基特異性裂解/MADLI-T0F>甲基化特異性PCR(MSP)等檢測(cè)甲基化。可通過(guò)將數(shù)種不同技術(shù)組合到單一系統(tǒng)中來(lái)對(duì)一組遺傳變異體和標(biāo)記進(jìn)行基因分型?？稍赗NA多聚核苷酸水平上檢測(cè)一些遺傳變異體和標(biāo)記?？墒褂媚孓D(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)替代PCR或與PCR—起在RNA多聚核苷酸水平上檢測(cè)遺傳變異體。遺傳變異體可改變RNA多聚核苷酸的序列。檢測(cè)影響RNA多聚核苷酸序列的遺傳變異體基本上與檢測(cè)影響DNA多聚核苷酸序列的遺傳變異體相同。遺傳變異體可以RNA多聚核苷酸的存在與否，或更一般說(shuō)來(lái)，以RNA多聚核苷酸的濃度來(lái)檢測(cè)?？墒褂枚喾N技術(shù)來(lái)確定RNA多聚核苷酸的存在、不存在或濃度?？墒褂肦T-PCR來(lái)確定RNA多聚核苷酸的存在、不存在或濃度?？墒褂命c(diǎn)狀微陣列、寡聚核苷酸微陣列和微珠陣列來(lái)確定RNA多聚核苷酸的存在、不存在或濃度。可構(gòu)建能在DNA水平上和RNA水平上檢測(cè)遺傳變異體和標(biāo)記的裝置?？稍诘鞍踪|(zhì)多肽水平上檢測(cè)一些遺傳變異體和標(biāo)記。遺傳變異體可改變蛋白質(zhì)多肽的序列。遺傳變異體可以蛋白質(zhì)多肽的存在與否，或更一般說(shuō)來(lái)，以蛋白質(zhì)的濃度來(lái)檢測(cè)。B.致病性遺傳變異體本文中的裝置經(jīng)配置以測(cè)試致病性遺傳變異體和/或祖先信息標(biāo)記。檢測(cè)變異體或標(biāo)記的存在包括暗示性地檢測(cè)其不存在。在一些實(shí)例中，所述裝置經(jīng)配置以針對(duì)性狀而不僅僅是變異體或基因的一種多態(tài)型的存在進(jìn)行基因分型。所選測(cè)試可包括多個(gè)不同高風(fēng)險(xiǎn)群體的變異體；例如，至少2個(gè)不同群體、至少5個(gè)不同群體、至少10個(gè)不同群體、至少25個(gè)不同群體、至少50個(gè)不同群體或至少100個(gè)不同群體。舉例來(lái)說(shuō)，所述裝置可經(jīng)配置以測(cè)試一個(gè)或一個(gè)以上使西歐亞人群體存在高風(fēng)險(xiǎn)的致病性遺傳變異體、一個(gè)或一個(gè)以上使撒哈拉以南的非洲人群體存在高風(fēng)險(xiǎn)的致病性遺傳變異體、一個(gè)或一個(gè)以上使東亞人群體存在高風(fēng)險(xiǎn)的致病性遺傳變異體和一個(gè)或一個(gè)以上使美洲印第安人群體存在高風(fēng)險(xiǎn)的致病性遺傳變異體。一方面，揭示一種測(cè)試多種(例如，至少100種、至少500種、至少1000種)性狀的裝置。群體具有不同的疾病流行率?？筛鶕?jù)流行率將性狀或疾病分級(jí)，許多將歸為罕見(jiàn)性狀，例如流行率為1/1000或更低或者1/10,000或更低的性狀。據(jù)悉，這些性狀可占據(jù)所述分級(jí)的長(zhǎng)尾(longtail)。易于通過(guò)條形圖使長(zhǎng)尾的概念直觀化，在所述條形圖中，Y軸表示流行率且性狀是沿X軸由最高流行率到最低流行率排序。在某些實(shí)施例中，可選擇性狀的數(shù)目和各性狀的發(fā)生率，以使測(cè)試的罕見(jiàn)疾病的群體性發(fā)生率的量為至少1%、至少2%、至少4%或至少5%。在某些裝置中，所測(cè)試的致病性遺傳變異體在不同群體或亞群中具有不同發(fā)生率。發(fā)生率的差異為至少統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(P<0.05)且在兩個(gè)不同群體中可增加至少10%,至少100%、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少1000倍或至少10,000倍。變異體可在兩個(gè)不同群體中產(chǎn)生具有相同發(fā)生率的性狀，但其通常會(huì)使至少兩個(gè)不同群體在裝置上呈現(xiàn)不同發(fā)生率。C.祖先信息標(biāo)記裝置所測(cè)試的祖先信息標(biāo)記通常是根據(jù)所測(cè)試的變異體選擇的。在某些實(shí)施例中，所述裝置將測(cè)試在不同群體或亞群中具有不同發(fā)生率的致病性遺傳變異體。AIM可區(qū)別一個(gè)致病性遺傳變異體會(huì)在其中展現(xiàn)不同發(fā)生率的兩個(gè)群體。AIM也可將一個(gè)人歸為屬于或不屬于對(duì)一個(gè)致病性遺傳變異體具有高風(fēng)險(xiǎn)的群體，例如，AIM可診斷性狀為高流行率的群體。在某些實(shí)例中，AIM可以更精細(xì)的顆粒度來(lái)區(qū)分各群體，例如區(qū)分次洲群或相關(guān)族群。在此實(shí)例中，裝置包含針對(duì)在這些亞群中具有不同發(fā)生率的致病性遺傳變異體的測(cè)試。由于致病性遺傳變異體可在不同群體中具有不同頻率，故其具有某一水平的關(guān)于個(gè)體來(lái)源的群體的預(yù)測(cè)值。在某些實(shí)施例中，所述裝置上使用的AIM本身不為致病性遺傳變異體。在其它實(shí)施例中，用于預(yù)測(cè)源群體的AIM或AIM集合經(jīng)選擇以具有至少80%,90%,95%,98%或99%的預(yù)測(cè)值。在另一實(shí)施例中，AIM經(jīng)選擇以對(duì)至少三個(gè)不同的群體分類。在另一實(shí)施例中，AIM經(jīng)選擇以對(duì)至少四個(gè)不同的洲規(guī)模群分類。AIM可經(jīng)選擇以對(duì)來(lái)自同一洲的至少三個(gè)不同群體分類。在另一實(shí)施例中，AIM經(jīng)選擇以對(duì)至少10個(gè)次洲群分類。在另一實(shí)施例中，AIM經(jīng)選擇以對(duì)選自歐洲、東亞、南亞、撒哈拉以南的非洲和美洲印第安人(NativeAmerican)的三個(gè)群體分類。在另一實(shí)施例中，AIM是位于至少11個(gè)不同的人類染色體上。D.裝置驗(yàn)證在本文的一方面中，提供核酸庫(kù)的方法和組合來(lái)驗(yàn)證本文所述的裝置。對(duì)于許多罕見(jiàn)遺傳疾病，基因組DNA樣本并不公開可用。因此，難以驗(yàn)證配置用于同時(shí)測(cè)試超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的裝置或?qū)ζ溥M(jìn)行質(zhì)量控制。一方面，揭示一個(gè)用于驗(yàn)證核酸序列檢測(cè)裝置的核酸庫(kù)組，其中各核酸庫(kù)包含選擇性結(jié)合多個(gè)致病性遺傳變異體探針的多個(gè)核酸區(qū)段，且其中各庫(kù)結(jié)合多個(gè)不同的所述探針。在一些實(shí)例中，所述組中的第一庫(kù)包含在檢測(cè)期間干擾所述組的第二庫(kù)的第二核酸區(qū)段的第一核酸區(qū)段，且其中所述第一庫(kù)不包含第二核酸區(qū)段，并且所述第二庫(kù)不包含第一核酸區(qū)段。在一些實(shí)例中，各庫(kù)的核酸區(qū)段都為單一核酸分子。在一些實(shí)例中，核酸區(qū)段包含一個(gè)或一個(gè)以上質(zhì)粒。一方面，一種驗(yàn)證一批所制造的核酸序列檢測(cè)裝置的方法包含使來(lái)自所述批次的多個(gè)核酸序列檢測(cè)裝置與一個(gè)用于驗(yàn)證核酸序列檢測(cè)裝置的核酸庫(kù)組接觸，其中各核酸庫(kù)包含選擇性結(jié)合多個(gè)致病性遺傳變異體探針的多個(gè)核酸區(qū)段，且其中各庫(kù)結(jié)合多個(gè)不同的所述探針；和檢測(cè)所述核酸檢測(cè)裝置中多個(gè)致病性遺傳變異體探針的存在，其中如果所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在，那么所述批次的制造裝置驗(yàn)證合格。在一些實(shí)例中，所述方法進(jìn)一步包含當(dāng)所述批次的制造裝置驗(yàn)證合格時(shí)，遞送所述裝置。在一些實(shí)例中，如果并非所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在，那么所述批次的制造裝置定為不合格。在一些實(shí)例中，如果并非所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在，那么對(duì)所述批次的制造裝置進(jìn)行改進(jìn)并重復(fù)所述的方法。如本文所述，代表這些罕見(jiàn)遺傳疾病的DNA樣本可通過(guò)合成產(chǎn)生?？蓮念^合成雙鏈DNA并將其克隆到標(biāo)準(zhǔn)高拷貝數(shù)質(zhì)粒載體中。此方法也已得到了FDA指導(dǎo)性文件“可遺傳標(biāo)記的遺傳藥理學(xué)測(cè)試和遺傳學(xué)測(cè)試(PharmacogeneticTestsandGeneticTestsforHeritableMarkers)，，認(rèn)可。質(zhì)粒提供用于驗(yàn)證且用作患者基因分型的對(duì)照的DNA的可更新來(lái)源。匯集質(zhì)粒，從而產(chǎn)生人工患者樣本?？珊铣杀疚闹忻恳恢虏⌒赃z傳變異體的突變體等位基因。在一個(gè)實(shí)例中，可將所有包含欲用本文中的裝置測(cè)試的所有致病性遺傳變異體的質(zhì)粒放入單一大型庫(kù)或樣本中。在許多情況下，多個(gè)致病性遺傳變異體在一起緊密間隔。在這些情況下，所產(chǎn)生的測(cè)試一個(gè)變異體的質(zhì)粒也為其它鄰近變異體的模板，并且所述模板將產(chǎn)生野生型信號(hào)。這使得難以在與其相互作用的非靶探針(off-targetprobe)中適當(dāng)模擬致病性遺傳變異體信號(hào)。在一個(gè)實(shí)例中，將重疊序列分成構(gòu)成一組核酸區(qū)段的不同質(zhì)粒庫(kù)。舉例來(lái)說(shuō)，將同一區(qū)塊中的變異體放入不同庫(kù)中。在另一實(shí)例中，一組庫(kù)中所需庫(kù)的總數(shù)與最大區(qū)塊的尺寸相等。核酸區(qū)段和核酸庫(kù)的實(shí)例描述于圖19中。圖19說(shuō)明驗(yàn)證樣本庫(kù)的序列架構(gòu)?；締?wèn)題是使用非干擾性模板訓(xùn)練基因分型調(diào)用邊界，將有益于多重核酸分析的驗(yàn)證。為檢測(cè)致病性遺傳變異體以驗(yàn)證本文所述的裝置，可通過(guò)組合適當(dāng)濃度的來(lái)自各區(qū)塊尺寸的一個(gè)群組(例如，尺寸為1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和34中每一者一個(gè)群組)來(lái)產(chǎn)生質(zhì)粒庫(kù)。因此，各庫(kù)含有455個(gè)合成變異體。舉例來(lái)說(shuō)·庫(kù)1包含尺寸1群組0+尺寸2群組0+尺寸3群組0+尺寸4群組0+尺寸5群組0+尺寸6群組0+尺寸7群組0+尺寸8群組0+尺寸10群組0+尺寸12群組0+尺寸34群組0。·庫(kù)2包含尺寸1群組0+尺寸2群組1+尺寸3群組1+尺寸4群組1+尺寸5群組1+尺寸6群組1+尺寸7群組1+尺寸8群組1+尺寸10群組1+尺寸12群組1+尺寸34群組1。·庫(kù)3包含尺寸1群組0+尺寸2群組0+尺寸3群組2+尺寸4群組2+尺寸5群組2+尺寸6群組2+尺寸7群組2+尺寸8群組2+尺寸10群組2+尺寸12群組2+尺寸34群組2。IV.商業(yè)方法一方面，一種方法包含從用戶接收樣本；利用經(jīng)配置以測(cè)試罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的核酸檢測(cè)裝置測(cè)試所述樣本；根據(jù)由關(guān)于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)AIM的測(cè)試步驟的結(jié)果，計(jì)算對(duì)應(yīng)于用戶是多個(gè)致病性遺傳變異體中每一個(gè)的攜帶者的多個(gè)概率；和向用戶遞送對(duì)應(yīng)于用戶是攜帶者的多個(gè)概率。所述方法可進(jìn)一步包含從第二用戶接收樣本；利用經(jīng)配置以測(cè)試罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的裝置測(cè)試來(lái)自第二用戶的樣本；根據(jù)測(cè)試用戶和第二用戶得到的結(jié)果，計(jì)算對(duì)應(yīng)于罕見(jiàn)遺傳疾病的子女表型的概率；和將所述子女表型概率遞送到用戶和第二用戶中至少一個(gè)。所述方法可進(jìn)一步包含向所述用戶和第二用戶中至少一個(gè)提供遺傳咨詢服務(wù)。所述方法可作為子女表型預(yù)測(cè)服務(wù)的一部分進(jìn)行。所述方法可進(jìn)一步包含從用戶獲得表型信息；和將用戶的表型信息用于計(jì)算步驟中。所述方法可進(jìn)一步包含從用戶獲得家族史；和將用戶的家族史用于計(jì)算步驟中。一方面，一種方法包含推銷遺傳測(cè)試服務(wù)，所述服務(wù)包含由一組父母或潛在父母預(yù)測(cè)子女表型的概率，其中所述預(yù)測(cè)至少部分是基于所述父母或潛在父母組的每一成員中關(guān)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的存在，并且至少部分基于所推知的所述父母或潛在父母組的每一成員的祖先；和收費(fèi)遞送關(guān)于超過(guò)85種遺傳疾病的父母組或潛在父母組的子女表型的概率。所述推銷可與婚介或婚姻服務(wù)結(jié)合進(jìn)行。所述方法可進(jìn)一步包含將一組父母或一組潛在父母的至少一個(gè)成員委托給醫(yī)師。在一些實(shí)例中，推知祖先是通過(guò)針對(duì)至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的測(cè)試推知。A.遺傳測(cè)試和遺傳咨詢轉(zhuǎn)診系統(tǒng)例示性商業(yè)方法允許提供可預(yù)測(cè)一對(duì)夫妻的子代將具有多種孟德?tīng)栃誀钪忻恳环N的概率的遺傳測(cè)試服務(wù)。除遺傳測(cè)試的結(jié)果外，也可轉(zhuǎn)診到遺傳咨詢者和/或其它相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員以便提供跟蹤測(cè)試和咨詢。在商業(yè)方法的一個(gè)實(shí)施例中，客戶的遺傳測(cè)試是以客戶訂單開始，其中客戶將為例如遺傳測(cè)試材料和轉(zhuǎn)診到咨詢者和/或其它相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員付費(fèi)?？蛻艨蔀槔?且不限于)醫(yī)師、遺傳咨詢者、醫(yī)學(xué)中心、個(gè)體、保險(xiǎn)公司、網(wǎng)站、婚介服務(wù)部門、婚配服務(wù)部門(matchmakingservice)、醫(yī)藥公司、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試服務(wù)提供者或診斷平臺(tái)制造商。舉例來(lái)說(shuō)，客戶可為一對(duì)尋求了解其子代將發(fā)展某種孟德?tīng)柤膊』蚝币?jiàn)孟德?tīng)柤膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)父母。在客戶下訂單后，可將DNA采集盒發(fā)送給客戶。在本發(fā)明的商業(yè)方法一個(gè)實(shí)施例中，客戶可將樣本存放入采集盒中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解的任何樣本都可存放入采集盒中或存放于采集盒上。樣本可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解的任何化合物，例如體液(如唾液)或含有相關(guān)化合物的呼吸樣本(參看例如http://www.popularmechanics.com/blogs/science_news/4220196.html)，從這些樣本中有可能鑒別和提取出所需的原始基因型信息(RawGenotypicInformation)(如本文所論述)。隨后可將采集盒送回公司以發(fā)送到基因分型實(shí)驗(yàn)室，或可將其直接送回基因分型實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行處理。在公司內(nèi)部與公司簽訂合作合同的基因分型實(shí)驗(yàn)室或來(lái)自公司外部的基因分型實(shí)驗(yàn)室可從所提供的樣本中分離出客戶的DNA。在從樣本中分離出DNA后，本發(fā)明的例示性裝置可測(cè)試DNA中以下物質(zhì)的存在G)祖先信息標(biāo)記；和Gi)致病性遺傳變異體(G)和Gi)的組合在本文中也稱為原始基因型信息)。在一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)須從樣本中分離出DNA來(lái)測(cè)試DNA中原始基因型信息的存在?？商幚碓蓟蛐托畔⒁酝浦蛻舻淖嫦龋⒋_定或否定致病性遺傳變異體的存在(在本文中也稱為經(jīng)處理的基因型信息(ProcessedGenotypicInformation))。在一個(gè)實(shí)施例中，可將經(jīng)處理的基因型信息傳送到本發(fā)明的系統(tǒng)或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的另一計(jì)算系統(tǒng)，以預(yù)測(cè)客戶的子代將具有由發(fā)現(xiàn)存在于客戶的DNA中的致病性遺傳變異體所引起的多種性狀中每一種的概率。在分析了基因型測(cè)試后，可將測(cè)試結(jié)果提供給客戶。提供給客戶的結(jié)果可向客戶告知個(gè)體對(duì)于特定孟德?tīng)柤膊〉臄y帶狀況，和/或個(gè)體將來(lái)的子代會(huì)發(fā)展孟德?tīng)柤膊〉膸茁省Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施例中，客戶還接收例如a)公司所雇用的遺傳咨詢者的直接電話咨詢；或b)可向客戶提供跟蹤測(cè)試和咨詢的遺傳咨詢者和/或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的聯(lián)系信信息。另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其包含結(jié)合婚介或婚姻服務(wù)來(lái)推銷遺傳測(cè)試服務(wù)，其中所述遺傳測(cè)試服務(wù)包含(a)預(yù)測(cè)夫妻的子代將具有多種由致病性遺傳變異體引起的性狀中每一種的概率，其中所述預(yù)測(cè)是根據(jù)所述夫妻中兩個(gè)個(gè)體的各別基因型和其各別經(jīng)遺傳方式推知的祖先來(lái)測(cè)定；和(b)根據(jù)遺傳測(cè)試的結(jié)果，將所述夫妻委托給遺傳咨詢者和/或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員(例如，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家或產(chǎn)科醫(yī)師/婦科醫(yī)師)。在另一實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含共推銷一種服務(wù)，包含c)預(yù)測(cè)一對(duì)夫妻的子代對(duì)于至少一種性狀的可能表型，其中所述概率是根據(jù)所述夫妻中各個(gè)體的各別表型來(lái)測(cè)定。在另一實(shí)施例中，所述服務(wù)為在線服務(wù)。在商業(yè)方法的另一組成部分中，可將所有遺傳咨詢者和/或進(jìn)行所有疾病病狀的跟蹤測(cè)試的其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的完整清單存儲(chǔ)于數(shù)據(jù)庫(kù)中。數(shù)據(jù)庫(kù)中的人可為事先已同意將其姓名和聯(lián)系信息用于遺傳測(cè)試服務(wù)的人。在一個(gè)實(shí)施例中，提供給任何特定客戶的一組特定的轉(zhuǎn)診系統(tǒng)可變化且視遺傳測(cè)試的結(jié)果而定。舉例來(lái)說(shuō)，某些遺傳咨詢者和/或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員相應(yīng)地顯示給僅與某些孟德?tīng)栠z傳疾病(例如其具有專長(zhǎng)的疾病)有關(guān)的客戶。因此，將僅顯示與某些測(cè)試結(jié)果相關(guān)的某些轉(zhuǎn)診系統(tǒng)。B.遺傳測(cè)試和婚介/婚姻服務(wù)婚介服務(wù)最終旨在將兩個(gè)人聯(lián)系在一起通常以達(dá)到婚介和/或婚姻的目的。可將婚介服務(wù)的任一用戶當(dāng)作對(duì)婚介服務(wù)的各種其它用戶的評(píng)估，以確定正配對(duì)的可能性，例如任意兩個(gè)用戶形成適合的長(zhǎng)期配偶的可能性。與任何此類篩查方法相同，評(píng)估多個(gè)因素以確定配對(duì)是否能成功，例如吸引力、社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景、共同的興趣、共同的母校等。如本文所述，遺傳測(cè)試可允許根據(jù)另一重要因素評(píng)估與婚介服務(wù)關(guān)聯(lián)的潛在候選者將來(lái)由已知配對(duì)孕育的子代的潛在健康狀況。在本發(fā)明商業(yè)方法的一方面中，可例如通過(guò)單一公司或者合作推銷或合資關(guān)系對(duì)與婚介服務(wù)關(guān)聯(lián)的客戶提供遺傳測(cè)試服務(wù)?；榻榉?wù)的用戶可訂制遺傳測(cè)試，以測(cè)定由所述用戶與準(zhǔn)候選者之間的潛在配對(duì)孕育的子代將具有由發(fā)現(xiàn)存在于所述用戶和候選者的個(gè)別DNA中的致病性遺傳變異體所引起的多種孟德?tīng)栃誀钪忻恳环N的概率。接著用戶可使用此信息來(lái)幫助評(píng)估潛在配對(duì)的候選者?；榻榉?wù)可為在線服務(wù)，例如Shaadi.comλeHarmony.com禾口Match.com。在一實(shí)施例中，遺傳測(cè)試是由客戶訂單開始，其中客戶將為遺傳測(cè)試付費(fèi)。舉例來(lái)說(shuō)，客戶可為對(duì)于評(píng)估適當(dāng)配對(duì)的另一用戶感興趣的婚介服務(wù)的用戶。此類客戶可使用遺傳測(cè)試來(lái)了解所述客戶與潛在候選者之間配對(duì)產(chǎn)生的潛在子代是否有發(fā)展孟德?tīng)柤膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)。在選擇了評(píng)估的候選者后，在候選者同意的情況下，客戶可為客戶和候選者的遺傳測(cè)試付費(fèi)?？蛻艉秃蜻x者也可分別為遺傳測(cè)試付費(fèi)。在客戶下訂單后，可將DNA采集盒發(fā)送給客戶。在本發(fā)明的商業(yè)方法一個(gè)實(shí)施例中，客戶可將樣本存放入采集盒中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的任何樣本都可存放入采集盒中或存放于采集盒上。樣本可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解的任何化合物，例如體液(如唾液)或含有相關(guān)化合物的呼吸樣本(參看例如http://www.popularmechanics.com/blogs/science_news/4220196.html),從所述樣本有可能鑒別和提取出所需的原始基因型信息。隨后可將采集盒送回公司以發(fā)送到基因分型實(shí)驗(yàn)室，或可將其直接送回基因分型實(shí)驗(yàn)室處理。在公司內(nèi)部與公司簽訂合作合同的基因分型實(shí)驗(yàn)室或來(lái)自公司外部的基因分型實(shí)驗(yàn)室可從所提供的樣本中分離出客戶的DNA。在從樣本中分離出DNA后，可使用本發(fā)明的例示性裝置或者可使用其它基因分型裝置來(lái)測(cè)試所述DNA中原始基因型信息的存在。在一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)須從樣本中分離出DNA來(lái)測(cè)試DNA中原始基因型信息的存在。可處理原始基因型信息以推知客戶的祖先，并確定或否定致病性遺傳變異體的存在(在本文中也稱為經(jīng)處理的基因型信息)。在一個(gè)實(shí)施例中，可將經(jīng)處理的基因型信息傳送到本發(fā)明的系統(tǒng)或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的另一計(jì)算系統(tǒng)，以預(yù)測(cè)客戶的子代將具有由發(fā)現(xiàn)存在于客戶的DNA中的致病性遺傳變異體所引起的多種性狀中每一種的概率。隨后將測(cè)試結(jié)果提供給客戶和候選者。此時(shí)，客戶和候選者可了解將來(lái)由所述客戶與所述候選者之間配對(duì)所孕育的子代發(fā)展孟德?tīng)柤膊〉母怕?。另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其包含結(jié)合婚介或婚姻服務(wù)來(lái)推銷遺傳測(cè)試服務(wù)，其中所述遺傳測(cè)試服務(wù)包含(a)預(yù)測(cè)夫妻的子代將具有多種性狀中每一種的概率，其中所述預(yù)測(cè)是根據(jù)所述夫妻中兩個(gè)個(gè)體的各別表型和/或家族史來(lái)測(cè)定。在另一實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含(b)根據(jù)遺傳測(cè)試的結(jié)果，將所述夫妻委托給遺傳咨詢者和/或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員(例如，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家或產(chǎn)科醫(yī)師/婦科醫(yī)師)。C.由父母表型預(yù)測(cè)子代表型遺傳測(cè)試可使?jié)撛诟改富蚺渑寄軠y(cè)定將來(lái)由其結(jié)合所孕育的子代將發(fā)展孟德?tīng)栠z傳疾病的概率。從概念上看，盡管涉及可變表現(xiàn)度和外顯率的問(wèn)題，但由于可預(yù)測(cè)孟德?tīng)栃誀畹倪z傳模式且具有變異體與患有病狀之間的相關(guān)性一般較高，故此預(yù)言是可能的。對(duì)于復(fù)雜和/或非孟德?tīng)栃誀?，仍難以由單獨(dú)基因型測(cè)量結(jié)果預(yù)測(cè)其值。盡管很難由基因型信息預(yù)測(cè)個(gè)體的復(fù)雜性狀的值，但通常易于由父母的表型信息預(yù)測(cè)子女的復(fù)雜性狀的值。也就是說(shuō)，對(duì)于具有高遺傳率的表型來(lái)說(shuō)，母親和父親性狀值的測(cè)量足以提供對(duì)于子女性狀的優(yōu)良預(yù)測(cè)力(http://www.amazon.com/Genetics-Analysis-Quantitative-Traits-Michael/dp/0878934812)。另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其包含預(yù)測(cè)一對(duì)夫妻的子代對(duì)于至少10種非孟德?tīng)栃誀畹目赡鼙硇?，其中所述概率是根?jù)所述夫妻中各個(gè)體的各別表型來(lái)測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施例中，所述表型性狀包括選自由以下組成的群組的成員身高、體重、認(rèn)知能力、學(xué)術(shù)成就、外向性、神經(jīng)質(zhì)、合群性(agreeableness)、責(zé)任心(conscientiousness)、開放性、宗教性(religiosity)和保守性(conservativism)。在一個(gè)實(shí)施例中，可結(jié)合遺傳測(cè)試免費(fèi)提供表型-表型預(yù)測(cè)作為使準(zhǔn)父母或配偶了解其將來(lái)的子代可能具有的非孟德?tīng)栃誀畹姆绞??？蛻艨商峁┟枋銎浔硇偷男畔⒁约懊枋銎浒閭H表型的信息(父母表型)。在一個(gè)實(shí)施例中，可將這些父母表型傳送到本發(fā)明的系統(tǒng)或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解的另一計(jì)算系統(tǒng)，以根據(jù)輸入的父母表型預(yù)測(cè)客戶與其伴侶的子代的可能表型(子代表型)。隨后可將子代表型免費(fèi)或收費(fèi)提供給客戶。D.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其包含提供第一和第二服務(wù)，其中a)所述第一服務(wù)包含預(yù)測(cè)夫妻的子代將具有多種由致病性遺傳變異體引起的性狀中每一種的概率，其中所述預(yù)測(cè)是根據(jù)所述夫妻中兩個(gè)個(gè)體的各別基因型；和b)所述第二服務(wù)包含預(yù)測(cè)所述夫妻的子代對(duì)于多種性狀的可能表型，其中所述概率是根據(jù)所述夫妻中各個(gè)體的各別表型和/或家族史來(lái)測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施例中，至少一種預(yù)測(cè)是進(jìn)一步根據(jù)個(gè)體的各別經(jīng)遺傳方式推知的祖先。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述第一服務(wù)是作為收費(fèi)服務(wù)提供且所述第二服務(wù)是作為免費(fèi)服務(wù)提供。另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其包含a)向計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器輸入關(guān)于一對(duì)夫妻中各個(gè)體的家族史的提問(wèn)的響應(yīng)；b)向計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)器中輸入關(guān)于所述夫妻中各個(gè)體的遺傳信息；c)顯示i)至少一個(gè)個(gè)體關(guān)于至少一種可由遺傳信息或家族史決定的性狀的攜帶狀況，或ii)可由家族史和/或遺傳信息決定的所述夫妻的子代的性狀。在一個(gè)實(shí)施例中，攜帶狀況顯示于網(wǎng)站上。另一方面，本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包含a)計(jì)算機(jī)可讀媒體，經(jīng)配置以存儲(chǔ)一對(duì)夫妻各成員的家族史信息；b)計(jì)算機(jī)可讀媒體，經(jīng)配置以存儲(chǔ)包含關(guān)于所述夫妻各成員的遺傳信息的數(shù)據(jù)；c)計(jì)算機(jī)可讀媒體，包含計(jì)算機(jī)代碼，所述代碼在執(zhí)行時(shí)i)預(yù)測(cè)各個(gè)體關(guān)于由遺傳信息中所鑒別的等位基因引起的性狀的攜帶狀況；或ii)預(yù)測(cè)可由家族史和/或遺傳信息決定的所述夫妻的子代的可能性狀；和d)顯示器，顯示i)所述夫妻中至少一個(gè)成員的攜帶狀況；或ii)所述子代的可能性狀。在一個(gè)實(shí)施例中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包含e)網(wǎng)頁(yè)，經(jīng)配置以接受購(gòu)買DNA測(cè)試試劑盒的請(qǐng)求。在另一實(shí)施例中，所述顯示器為電子的，例如網(wǎng)頁(yè)。在另一實(shí)施例中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包含e)顯示器，顯示根據(jù)遺傳信息，對(duì)于遺傳咨詢者和/或其它醫(yī)學(xué)專業(yè)人員(例如，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家或產(chǎn)科醫(yī)師/婦科醫(yī)師)的工作委托。英特網(wǎng)(internet)和互聯(lián)網(wǎng)提供信息獲取和散布的方式。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，網(wǎng)站尤其適于有效提供允許客戶購(gòu)買遺傳測(cè)試和接收遺傳測(cè)試結(jié)果的各種功能。所述系統(tǒng)通常將包括網(wǎng)站所屬的服務(wù)器。用戶可使用連接到服務(wù)器的界面(例如計(jì)算機(jī)顯示器或電話顯示屏)，通過(guò)點(diǎn)擊或翻動(dòng)彈出信息或?qū)⒂脩粢龑?dǎo)到另一網(wǎng)頁(yè)的鏈接來(lái)與網(wǎng)站交互作用。網(wǎng)站通常為交互式的，從而允許用戶輸入信息或查詢并在界面上獲得響應(yīng)。在系統(tǒng)和商業(yè)方法的一個(gè)方面中，網(wǎng)站可允許客戶購(gòu)買、管理和查看遺傳測(cè)試的結(jié)果，并且較粗略地了解潛在子代將發(fā)展孟德?tīng)柤膊〉母怕省Ｅe例來(lái)說(shuō)，客戶可為一對(duì)尋求了解其子代是否有發(fā)展孟德?tīng)柤膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)父母。當(dāng)客戶在網(wǎng)站上向公司開戶后，客戶可首先選擇利用預(yù)測(cè)客戶的子代將具有由致病性遺傳變異體引起的性狀的概率的免費(fèi)服務(wù)。在另一實(shí)施例中，先前提到的服務(wù)是收費(fèi)提供的。所述服務(wù)可以經(jīng)由網(wǎng)站創(chuàng)立和可訪問(wèn)的在線提問(wèn)的形式向客戶提供。所述提問(wèn)也可為經(jīng)訂制且以實(shí)物郵件或電子郵件寄送給客戶的提問(wèn)。提問(wèn)可詢問(wèn)客戶一系列與客戶能回答的家族史和種族性相關(guān)的問(wèn)題。在客戶提供答復(fù)后，即可將所述答復(fù)發(fā)送到服務(wù)器進(jìn)行存儲(chǔ)和處理。在一個(gè)實(shí)例中，在服務(wù)器上執(zhí)行計(jì)算機(jī)代碼以根據(jù)客戶所提供的對(duì)于提問(wèn)的答復(fù)，計(jì)算ω客戶的攜帶狀況(如果存在的話)；和Gi)客戶的子代會(huì)顯現(xiàn)多種孟德?tīng)栃誀钪忻恳环N的概率。接著將此操作的結(jié)果發(fā)送到服務(wù)器進(jìn)行存儲(chǔ)。服務(wù)器可通過(guò)電子方式將此信息傳送到用戶界面(例如網(wǎng)站或電子郵件)，以顯示給客戶。在特定實(shí)施例中，在網(wǎng)站的結(jié)果部分中將提問(wèn)的結(jié)果呈現(xiàn)給客戶。提問(wèn)的結(jié)果包含ω客戶的攜帶狀況(如果存在的話)；和Gi)客戶的子代會(huì)顯現(xiàn)多種孟德?tīng)栃誀钪忻恳环N的概率的清單。接著可向客戶提供用于購(gòu)買遺傳測(cè)試以根據(jù)發(fā)現(xiàn)存在于客戶的DNA中的致病性遺傳變異體測(cè)定ω客戶的攜帶狀況；和(ω客戶的子代會(huì)顯現(xiàn)多種孟德?tīng)栃誀钪忻恳环N的概率的報(bào)價(jià)。如果客戶選擇購(gòu)買遺傳測(cè)試，那么客戶可例如通過(guò)在線信用卡交易對(duì)遺傳測(cè)試、與作為公司職員的遺傳咨詢者的直接電話咨詢和/或轉(zhuǎn)診到遺傳咨詢者和/或其它相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行付費(fèi)。遺傳測(cè)試和轉(zhuǎn)診可在購(gòu)買時(shí)付費(fèi)，或者可包括在最初用戶注冊(cè)費(fèi)用中。在一個(gè)實(shí)施例中，服務(wù)是免費(fèi)的且通過(guò)為與特定產(chǎn)品相關(guān)的其它產(chǎn)品登廣告來(lái)為公司產(chǎn)生收入。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)客戶在線下訂單后，訂單被發(fā)送到服務(wù)器以待處理。當(dāng)付款得到審核后，訂單處理服務(wù)器就可將電子通知發(fā)送到航運(yùn)供應(yīng)商，以將DNA采集盒郵寄給客戶。在一個(gè)實(shí)施例中，DNA采集盒與遺傳測(cè)試服務(wù)是分開的，或者用戶或客戶已擁有DNA采集盒或從另一來(lái)源獲得DNA采集盒。通知也可定期以電子方式發(fā)送給客戶，所述通知包含訂單確認(rèn)以及關(guān)于訂單的最新資料和發(fā)貨狀態(tài)?？蛻羰盏讲杉泻?，客戶就可使用其來(lái)獲得原始基因型信息(如下文所定義)。在本發(fā)明的商業(yè)方法一個(gè)實(shí)施例中，客戶可將樣本存放入采集盒中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員縮了解的任何樣本都可存放入采集盒中或存放于采集盒上。樣本可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解的任何化合物，例如體液(如唾液)或含有相關(guān)化合物的呼吸樣本(參看例如http://www.popularmechanics.com/blogs/science_news/4220196.html)，從所述樣本有可能鑒別和提取出所需的原始基因型信息(如下文所定義)。隨后可將采集盒送回公司以發(fā)送到基因分型實(shí)驗(yàn)室，或者可將其直接送回基因分型實(shí)驗(yàn)室處理。在公司內(nèi)部與公司簽訂合作合同的基因分型實(shí)驗(yàn)室或來(lái)自公司外部的基因分型實(shí)驗(yàn)室可從所提供的樣本中分離出客戶的DNA。在從樣本中分離出DNA后，可使用本發(fā)明的例示性裝置或者可使用其它基因分型裝置來(lái)測(cè)試DNA中以下物質(zhì)的存在G)祖先信息標(biāo)記；和Gi)致病性遺傳變異體(G)和Gi)的組合在本文中也稱為原始基因型信息)。在一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)須從樣本中分離出DNA來(lái)測(cè)試DNA中原始基因型信息的存在?？赏ㄟ^(guò)電子方式將原始基因型信息發(fā)送到服務(wù)器進(jìn)行存儲(chǔ)和處理?？蓪?duì)原始基因型信息執(zhí)行在服務(wù)器上的計(jì)算機(jī)代碼以推知客戶的祖先并確定致病性遺傳變異體(如果存在的話)的存在。隨后可將經(jīng)處理的基因型信息通過(guò)電子方式發(fā)送到服務(wù)器，其中可對(duì)于經(jīng)處理的基因型信息執(zhí)行服務(wù)器上的計(jì)算機(jī)代碼，以預(yù)測(cè)客戶的子代將具有由發(fā)現(xiàn)存在于客戶的經(jīng)處理基因型信息中的致病性遺傳變異體所引起的多種性狀中每一種的概率。接著可將結(jié)果通過(guò)電子方式傳送到服務(wù)器進(jìn)行存儲(chǔ)。在一個(gè)實(shí)例中，可將通知發(fā)送給客戶以告知客戶結(jié)果的有效性。所述通知可為電子的，例如(不限于)短消息、電子郵件或其它數(shù)據(jù)包；或所述通知可為非電子的，例如(不限于)來(lái)自遺傳咨詢者的電話或印刷品(例如通過(guò)郵件發(fā)送的報(bào)告)。提供給客戶的結(jié)果可向客戶告知客戶對(duì)于特定孟德?tīng)柤膊〉臄y帶狀況，和/或客戶將來(lái)的子代會(huì)發(fā)展孟德?tīng)柤膊〉膸茁?。在客戶收到結(jié)果和轉(zhuǎn)診安排后，可認(rèn)為客戶的訂單完成，且結(jié)果和轉(zhuǎn)診安排可由在線網(wǎng)站帳戶保留以便客戶訪問(wèn)。隨后，如果客戶有需要，但又在網(wǎng)站范圍之外，那么客戶可選擇進(jìn)一步尋求離線轉(zhuǎn)診安排。盡管本文中已展示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)，所述實(shí)施例將僅借助實(shí)例提供。在不偏離本發(fā)明的情況下，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)可進(jìn)行多種變更、改變和取代。應(yīng)了解，本文所述的本發(fā)明的實(shí)施例的各種替代選擇都可用于實(shí)踐本發(fā)明。預(yù)期以下權(quán)利要求書將界定本發(fā)明的范圍，且在這些權(quán)利要求和其等效物范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)都涵蓋于其中。實(shí)例1本文中提供一種對(duì)一批制造的裝置進(jìn)行驗(yàn)證或質(zhì)量控制的方法，所述裝置經(jīng)配置以測(cè)試超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體。許多罕見(jiàn)基因型的基因組DNA樣本無(wú)法公開得到，因此難以得到適當(dāng)數(shù)量的樣本來(lái)測(cè)試所述裝置。可能還需要避免測(cè)試物經(jīng)野生型等位基因稀釋，并且避免需要大量裝置來(lái)測(cè)試所制造的批次。在本實(shí)例中，代表致病性遺傳變異體的DNA樣本是通過(guò)合成產(chǎn)生。從頭合成雙鏈DNA并將其克隆到標(biāo)準(zhǔn)高拷貝數(shù)質(zhì)粒載體中。這些樣本代表662種致病性變異體和139種疾病。此方法已描述于當(dāng)前多個(gè)有關(guān)CF攜帶者測(cè)試的報(bào)導(dǎo)中(伯伍茲(Berwouts)等人，2008；克雷斯森(Christensen)等人，2007)。所有質(zhì)粒都為經(jīng)雙鏈引物步移法(primerwalk)(比格黛技術(shù)(BigDyemethodology))驗(yàn)證含有零誤差的序列。將致病性遺傳變異體的核酸區(qū)段組織成區(qū)塊以避免在檢測(cè)任何致病性遺傳變異體的過(guò)程中出現(xiàn)的干擾。將同一區(qū)塊中的變異體放入不同庫(kù)中。所需庫(kù)的總數(shù)等于最大區(qū)塊的尺寸。在本實(shí)例中，使用具有50%序列相似性的最大探針重疊，最大區(qū)塊為尺寸34。由區(qū)塊尺寸得到的計(jì)數(shù)為320個(gè)具有尺寸1的區(qū)塊(單一變異體)；84個(gè)具有尺寸2;21個(gè)具有尺寸3;12個(gè)具有尺寸4;2個(gè)具有尺寸5;7個(gè)具有尺寸6；3個(gè)具有尺寸7；1個(gè)具有尺寸8；1個(gè)具有尺寸10；3個(gè)具有尺寸12；且1個(gè)具有尺寸34。將插入片段分成數(shù)組，其可組合成一個(gè)或一個(gè)以上質(zhì)粒以便合成。第一組為不具有重疊區(qū)的320個(gè)插入片段組。接下來(lái)2組為來(lái)自尺寸2的區(qū)塊的插入片段組(各具有84個(gè)插入片段)。接下來(lái)為3組區(qū)塊尺寸3的各21個(gè)插入片段。接著為4組各12個(gè)插入片段，以此類推，因此存在η個(gè)由具有尺寸η的區(qū)塊產(chǎn)生的群組?？偟恼f(shuō)來(lái)，產(chǎn)生92組插入片段用于質(zhì)粒合成。實(shí)例2遞送用戶為罕見(jiàn)遺傳疾病攜帶者的概率的例示性方法描述于圖20到23中。圖20到21分別說(shuō)明關(guān)于網(wǎng)頁(yè)和醫(yī)生客戶的訂單履行情況的流程?？捎舍t(yī)師或客戶下訂單?？蓪?duì)單一測(cè)試或針對(duì)一對(duì)夫妻或一個(gè)家族下訂單。所述訂單可通過(guò)網(wǎng)站接受。訂單系統(tǒng)可接受聯(lián)系信息、人口統(tǒng)計(jì)細(xì)節(jié)和賬單信息。聯(lián)系信息可包括(不限于)姓名、地址、電話號(hào)碼和電子郵件地址。人口統(tǒng)計(jì)信息可包括(不限于)性別、出生日期和自報(bào)種族?？墒褂盟峁┑穆?lián)系信息發(fā)送訂單確認(rèn)通知。將可接受的訂單添加到數(shù)據(jù)庫(kù)中，隨后可通過(guò)狀態(tài)機(jī)(statemachine)保持這些訂單的狀態(tài)。隨后將樣本采集盒發(fā)送給用戶。所采集的樣本為任何人類組織或體液。樣本也可為從人類分離的DNA。適用于本實(shí)例中的樣本的實(shí)例包括(但不限于)唾液、血液、尿液、口腔細(xì)胞、羊水、刮取的細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)物。隨后使用本文所述的裝置對(duì)樣本進(jìn)行基因分型。可在進(jìn)行樣本處理的同時(shí)，進(jìn)行表型的征集，例如檢索用戶的自認(rèn)表型性狀?？稍诩?、醫(yī)師辦公室或?qū)ｉT的采集場(chǎng)所進(jìn)行樣本采集。樣本采集和送回可通過(guò)訂單追蹤狀態(tài)機(jī)的狀態(tài)推進(jìn)來(lái)追蹤。可隨著狀態(tài)機(jī)中樣本狀態(tài)推進(jìn)，將登記設(shè)備所接收的樣本記錄到數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中。在登記設(shè)備接受后，可將樣本遞送到基因分型設(shè)備中?；蚍中驮O(shè)備可遵循安全文件傳輸協(xié)議將原始基因組數(shù)據(jù)送回安全數(shù)據(jù)存儲(chǔ)服務(wù)器。文件上傳可觸發(fā)狀態(tài)機(jī)的推進(jìn)。此推進(jìn)可觸發(fā)經(jīng)配置以進(jìn)行基因型調(diào)用的服務(wù)器，以便從數(shù)據(jù)存儲(chǔ)服務(wù)器中檢索出原始基因組數(shù)據(jù)以及與訂單有關(guān)的任何表型數(shù)據(jù)?；蚍中退惴僧a(chǎn)生完全概率性的基因型調(diào)用。圖22到23分別說(shuō)明高水平樣本處理流程和詳細(xì)的計(jì)算流程。圖23中概述了先前圖式中描述的算法和圖22所示的處理步驟。接收并測(cè)量數(shù)批芯片以達(dá)到質(zhì)量控制的目的(批料通過(guò)QC)。使用例如家族史、性別或自報(bào)祖先等信息作為調(diào)用各樣本時(shí)的獨(dú)立檢查(檢索各批樣本的表型數(shù)據(jù))。在進(jìn)行此方法的同時(shí)，不斷更新有關(guān)子女預(yù)測(cè)的報(bào)告。首先根據(jù)表型(例如家族史和針對(duì)在線調(diào)查表的其它回答)遞送測(cè)試前風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算。在接收和處理了基因型樣品后，即提供測(cè)試后計(jì)算。接著生成報(bào)告并發(fā)送到流程的最后一個(gè)階段，以待實(shí)驗(yàn)室人員和醫(yī)師核準(zhǔn)，如圖22中所示?？捎烧{(diào)用方法產(chǎn)生質(zhì)量控制指標(biāo)。質(zhì)量控制指標(biāo)的一個(gè)實(shí)例為至少一個(gè)基因型具有比臨界值高的后驗(yàn)概率的概率性基因型調(diào)用百分比。同時(shí)處理一批樣本。當(dāng)作為一批處理時(shí)，可使用個(gè)體的概率性基因型調(diào)用產(chǎn)生批次水平的質(zhì)量控制統(tǒng)計(jì)?？蓪⒏怕市曰蛐驼{(diào)用存儲(chǔ)于數(shù)據(jù)庫(kù)中。成功的基因型調(diào)用可觸發(fā)訂單狀態(tài)的推進(jìn)。對(duì)于一對(duì)夫妻或一個(gè)家族的訂單，狀態(tài)機(jī)可保持到整個(gè)訂單完成，而單一訂單可傳到下一狀態(tài)。如果風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算需要表型數(shù)據(jù)，那么狀態(tài)機(jī)可延遲處理直到采集到所有表型數(shù)據(jù)。狀態(tài)機(jī)也可觸發(fā)傳送給患者的需要表型數(shù)據(jù)的通知。如果所有基因型和表型數(shù)據(jù)都已就緒，那么狀態(tài)機(jī)可推進(jìn)，觸發(fā)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算服務(wù)器來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算?？墒癸L(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的結(jié)果串行化并將其傳輸?shù)浇Y(jié)果報(bào)告系統(tǒng)。所述結(jié)果是機(jī)器可讀格式的結(jié)果。當(dāng)傳輸完成時(shí)，狀態(tài)機(jī)可使訂單推進(jìn)。結(jié)果報(bào)告服務(wù)器可將風(fēng)險(xiǎn)概率計(jì)算與適當(dāng)文本和格式化組合以生成人類可讀的報(bào)告。此人類可讀報(bào)告可進(jìn)一步格式化以呈現(xiàn)于網(wǎng)站上。此人類可讀報(bào)告可格式化用于例如PDF文件等其它媒體以供印刷?？墒褂米詣?dòng)驗(yàn)證系統(tǒng)自動(dòng)發(fā)布最終的結(jié)果報(bào)告。人們可評(píng)審報(bào)告的發(fā)布。在一個(gè)具體實(shí)例中，評(píng)審者可為臨床實(shí)驗(yàn)科學(xué)家和醫(yī)師。通過(guò)鏈接到結(jié)果查看和質(zhì)量控制指標(biāo)概要的門戶網(wǎng)站(webportal)來(lái)獲取結(jié)果。臨床實(shí)驗(yàn)科學(xué)家驗(yàn)收?qǐng)?bào)告并將結(jié)果發(fā)布給醫(yī)師。醫(yī)師可在類似門戶網(wǎng)站中評(píng)審結(jié)果并批準(zhǔn)結(jié)果的最終發(fā)布。實(shí)例3圖24說(shuō)明生成兩個(gè)假設(shè)父母(韓母和韓父)的報(bào)告的例示性輸入和輸出步驟。進(jìn)行子女預(yù)測(cè)，所述預(yù)測(cè)中并入了父母的基因型、父母的表型以及親屬的基因型和表型。這些變量中任一個(gè)或全部都可以是缺失值，且默認(rèn)值是根據(jù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)類似的個(gè)體(如果這是未知的，那么根據(jù)世界人口)預(yù)置。由此得到的子女預(yù)測(cè)不僅可包括疾病風(fēng)險(xiǎn)，而且還包括其它變量，例如身高和體重。子女預(yù)測(cè)中的不同變量將使用不同的基因型和表型加權(quán)值。權(quán)利要求1.一種方法，其包含a)對(duì)子女或潛在子女的生物學(xué)親屬子集進(jìn)行測(cè)試，以確定對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體的存在和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的存在；禾口b)至少部分根據(jù)所述多個(gè)致病性遺傳變異體的存在和所述至少一個(gè)AIM的存在，預(yù)測(cè)所述生物學(xué)親屬子集的所述子女或潛在子女關(guān)于所述至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述預(yù)測(cè)包含對(duì)關(guān)于所述致病性遺傳變異體所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面概率分析。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b)中的預(yù)測(cè)進(jìn)一步根據(jù)有關(guān)所述生物學(xué)親屬子集中至少一個(gè)成員的表型信息。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含向所述生物學(xué)親屬子集中的至少一個(gè)成員提供遺傳咨詢服務(wù)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含將所述子女的所述表型的概率遞送到醫(yī)師轉(zhuǎn)診服務(wù)中心。6.—種計(jì)算機(jī)可讀媒體，其包含邏輯，經(jīng)配置以至少部分根據(jù)生物學(xué)親屬子集關(guān)于多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的存在的測(cè)試的結(jié)果，預(yù)測(cè)所述生物學(xué)親屬子集的子女或潛在子女關(guān)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其中所述邏輯進(jìn)行全面概率分析。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其中所述計(jì)算機(jī)可讀媒體提供呈報(bào)告形式的輸出，其詳細(xì)說(shuō)明所述生物學(xué)親屬子集中任何成員的所述至少一個(gè)AIM的存在和所述多個(gè)致病性遺傳變異體中的任一者的存在。9.一種計(jì)算機(jī)可讀媒體，其包含邏輯，經(jīng)配置以對(duì)對(duì)應(yīng)于男性和女性的多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面概率分析，以預(yù)測(cè)子女的表型的概率，其中所述男性和所述女性為所述子女的潛在父母。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其中所述男性和女性中每一者的所述致病性遺傳變異體包含一個(gè)或一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記(AIM)、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于罕見(jiàn)遺傳疾病的致病性遺傳變異體、一個(gè)或一個(gè)以上對(duì)應(yīng)于人格特質(zhì)的致病性遺傳變異體，或兩者。11.根據(jù)權(quán)利要求7或9所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其中所述全面概率分析在所述概率中并入多個(gè)統(tǒng)計(jì)不確定性來(lái)源。12.根據(jù)權(quán)利要求6或9所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其進(jìn)一步包含用于接收來(lái)自一個(gè)表型組的輸入并根據(jù)所述輸入給所述多個(gè)致病性遺傳變異體指派加權(quán)函數(shù)的邏輯。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其中來(lái)自所述表型組的所述輸入包含身高、體重和家族病史。14.根據(jù)權(quán)利要求6或9所述的計(jì)算機(jī)可讀媒體，其中所述計(jì)算機(jī)可讀媒體提供呈報(bào)告形式的輸出，其詳細(xì)說(shuō)明子女風(fēng)險(xiǎn)或表型的概率分布。15.—種用于預(yù)測(cè)子女表型的系統(tǒng)，其包含核酸檢測(cè)裝置，經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)，其中所述裝置與來(lái)自子女或潛在子女的生物學(xué)親屬的樣本接觸；讀取器，經(jīng)配置以自所述裝置讀取數(shù)據(jù)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)和來(lái)自所述至少一個(gè)AIM的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)所述子女關(guān)于所述至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述生物學(xué)親屬是所述子女或潛在子女的準(zhǔn)母親或準(zhǔn)父親。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述核酸檢測(cè)裝置包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)AIM的多個(gè)核酸探針。18.一種用于預(yù)測(cè)子女表型的系統(tǒng)，其包含核酸檢測(cè)裝置，經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，其中所述裝置與來(lái)自所述子女或潛在子女的生物學(xué)親屬的樣本接觸；讀取器，經(jīng)配置以自所述裝置讀取數(shù)據(jù)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)致病性遺傳變異體的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)所述子女或潛在子女關(guān)于所述超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的表型的概率。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述生物學(xué)親屬是所述子女或潛在子女的準(zhǔn)母親或準(zhǔn)父親。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述核酸檢測(cè)裝置包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的所述多個(gè)致病性遺傳變異體的多個(gè)核酸探針。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述核酸檢測(cè)裝置進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的多個(gè)核酸探針。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算機(jī)可讀指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于所述至少一個(gè)AIM的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)所述子女的表型的概率。23.—種用于指示個(gè)體是否為罕見(jiàn)遺傳疾病攜帶者的系統(tǒng)，其包含讀取器，經(jīng)配置以自核酸檢測(cè)裝置讀取數(shù)據(jù)，所述核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以檢測(cè)對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)；和計(jì)算機(jī)可讀指令，其中所述指令在執(zhí)行時(shí)利用來(lái)自所述讀取器的對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記的數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)所述個(gè)體是所述多個(gè)致病性遺傳變異體中每一個(gè)的攜帶者的多個(gè)概率。24.—種方法，其包含從用戶接收樣本；利用核酸檢測(cè)裝置測(cè)試所述樣本，所述核酸檢測(cè)裝置經(jīng)配置以測(cè)試罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體，和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)；根據(jù)關(guān)于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述至少一個(gè)AIM的所述測(cè)試步驟的結(jié)果，計(jì)算所述可能的用戶的基因型在所述多個(gè)致病性遺傳變異體的每一位置處的多個(gè)概率；和向所述用戶遞送對(duì)應(yīng)于所述用戶為攜帶者的所述多個(gè)概率。25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其進(jìn)一步包含從第二用戶接收樣本；利用經(jīng)配置以測(cè)試罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的裝置測(cè)試所述來(lái)自所述第二用戶的樣本；根據(jù)由測(cè)試所述用戶和所述第二用戶得到的結(jié)果，計(jì)算對(duì)應(yīng)于所述罕見(jiàn)遺傳疾病的子女表型的概率；和將所述子女表型的概率遞送給所述用戶和所述第二用戶中至少一者。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其進(jìn)一步包含向所述用戶和所述第二用戶中至少一者提供遺傳咨詢服務(wù)。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述方法是作為子女表型預(yù)測(cè)服務(wù)的一部分進(jìn)行。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其進(jìn)一步包含從所述用戶獲得表型信息；和將所述用戶的所述表型信息用于所述計(jì)算步驟中。29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其進(jìn)一步包含從所述用戶獲得家族史；和將所述用戶的所述家族史用于所述計(jì)算步驟中。30.一種核酸檢測(cè)裝置，其經(jīng)配置以測(cè)試樣本對(duì)應(yīng)于至少一種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體和一個(gè)或一個(gè)以上祖先信息標(biāo)記(AIM)。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的裝置，其中所述裝置包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述一個(gè)或一個(gè)以上AIM的多個(gè)核酸探針。32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的裝置，其中所述裝置包含選擇性結(jié)合于所述多個(gè)致病性遺傳變異體和所述一個(gè)或一個(gè)以上AIM的微珠陣列。33.—種核酸檢測(cè)裝置，其經(jīng)配置以測(cè)試樣本對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的多個(gè)致病性遺傳變異體。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步經(jīng)配置以測(cè)試樣本的至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)。35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述裝置包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的所述多個(gè)致病性遺傳變異體的多個(gè)核酸探針。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于所述至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的多個(gè)核酸探針。37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述裝置包含選擇性結(jié)合于對(duì)應(yīng)于超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的所述多個(gè)致病性遺傳變異體的微珠陣列。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步包含選擇性結(jié)合于所述至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的微珠陣列。39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的裝置，其中所述裝置包含用于檢測(cè)對(duì)應(yīng)于所述超過(guò)85種罕見(jiàn)遺傳疾病的所述多個(gè)致病性遺傳變異體的再測(cè)序分析。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，其中所述裝置進(jìn)一步包含用于檢測(cè)至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的再測(cè)序分析。41.根據(jù)權(quán)利要求30、34、36、38或40所述的裝置，其中所述至少一個(gè)AIM不是致病性遺傳變異體。42.根據(jù)權(quán)利要求30、34、36、38或40所述的裝置，其中至少兩種所述罕見(jiàn)遺傳疾病在至少兩個(gè)不同群體中的發(fā)生頻率相差至少10倍，其中所述至少兩個(gè)不同群體的所述至少一個(gè)AIM不同。43.—種方法，其包含推銷遺傳測(cè)試服務(wù)，所述服務(wù)包含由子女或潛在子女的生物學(xué)親屬子集預(yù)測(cè)所述子女表型的概率，其中所述預(yù)測(cè)至少部分根據(jù)所述生物學(xué)親屬子集的每一者中多個(gè)致病性遺傳變異體的存在，并且至少部分根據(jù)所述生物學(xué)親屬子集的每一者的推知的祖先；和收費(fèi)遞送所述子女表型的概率。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述推銷結(jié)合婚介或婚姻服務(wù)進(jìn)行。45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其進(jìn)一步包含將所述生物學(xué)親屬子集中的至少一個(gè)成員委托給醫(yī)師。46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述推知的祖先是通過(guò)關(guān)于至少一個(gè)祖先信息標(biāo)記(AIM)的測(cè)試推知。47.一種用于驗(yàn)證核酸序列檢測(cè)裝置的核酸庫(kù)組，所述核酸序列檢測(cè)裝置包含一組致病性遺傳變異體探針，其中各核酸庫(kù)包含選擇性結(jié)合所述致病性遺傳變異體探針組中不同亞組的多個(gè)核酸區(qū)段。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的組，其中所述組中的第一庫(kù)包含在檢測(cè)期間干擾所述組的第二庫(kù)的第二核酸區(qū)段的第一核酸區(qū)段，且其中所述第一庫(kù)不包含所述第二核酸區(qū)段，并且所述第二庫(kù)不包含所述第一核酸區(qū)段。49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的組，其中各庫(kù)的所述核酸區(qū)段為單鏈核酸分子。50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的組，其中所述核酸區(qū)段包含一個(gè)或一個(gè)以上質(zhì)粒。51.一種驗(yàn)證一批制造的核酸序列檢測(cè)裝置的方法，其包含使來(lái)自所述批次的多個(gè)核酸序列檢測(cè)裝置中的每一者與不同核酸庫(kù)接觸，其中各核酸庫(kù)包含選擇性結(jié)合所述檢測(cè)裝置上的多個(gè)致病性遺傳變異體探針的多個(gè)核酸區(qū)段，且其中各核酸庫(kù)結(jié)合所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針的不同組；和檢測(cè)所述多個(gè)核酸檢測(cè)裝置上所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針存在與否，其中如果所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在于所述多個(gè)核酸檢測(cè)裝置上，那么所述批次的制造裝置驗(yàn)證合格。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其進(jìn)一步包含當(dāng)所述批次的制造裝置驗(yàn)證合格時(shí)，遞送所述裝置。53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中如果并非所有所述多個(gè)致病性遺傳變異體探針都存在，那么所述批次的制造裝置定為不合格。全文摘要本文提供用于遺傳篩查的方法、系統(tǒng)和裝置。兩個(gè)或兩個(gè)以上個(gè)體的遺傳篩查可用于預(yù)測(cè)個(gè)體群組的子女的表型。還揭示孕前例如潛在父母等生物學(xué)親屬子集的子女的表型的預(yù)測(cè)。在許多情況下，本文中的所述方法、系統(tǒng)和裝置是用于預(yù)測(cè)子女發(fā)展罕見(jiàn)遺傳疾病的概率。文檔編號(hào)C12Q1/68GK102027137SQ200980117702公開日2011年4月20日申請(qǐng)日期2009年5月18日優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日發(fā)明者埃里克·埃文斯,巴拉吉·K·斯里尼瓦桑,巴拉吉·S·斯里尼瓦桑,庫(kù)馬拉納亞加姆·巴拉克利什南,拉姆吉·斯里尼瓦桑申請(qǐng)人:康席爾公司