專利名稱：用以鑒別目標核酸的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大致有關(guān)于依據(jù)每一個體同時的兩個基因的型別，來決定該個體適合的用 藥起始劑量或適用劑量。詳言之，本發(fā)明是透過一檢驗套組，特別是有關(guān)于用以鑒別一種生 物樣品中包括CYP2C9基因與VK0RC1基因在內(nèi)的目標基因的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組， 來鑒別此個體內(nèi)至少兩目標核酸的單核苷酸多態(tài)性，進而決定出該個體適合的用藥起始劑 量或適用劑量。
背景技術(shù)：
基因序列位置上一群變異的單核苷酸，又稱為“單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs) ”，分布于整個基因序列中。一單核苷酸多態(tài)性也 可以是等位基因，也就是說，由于基因多態(tài)性的存在，因此一物種中某些個體會具有非 變異序列(又稱“野生型(wild type)”)，而另一些個體則具有變異序列(又稱“變 異型(variants)”)。就動物個體而言，基因多態(tài)性可能導(dǎo)致隱性遺傳疾病，例如楓 糖尿癥(Maple SyrupUrine Disease)、尿核苷單磷酸鹽合成缺失癥(Deficiency of UridineMonophosphate Synthase)、囊性纖維化癥(cystic fibrosis)等；或是造成個體對 某特定治療藥劑具有不同敏感性(sensitivity)或拮抗性(resistance)。就基因多態(tài)性所造成的個體對某特定治療藥劑具有不同敏感性或拮抗性這點來 說，以目前廣泛使用的抗凝血劑-華法林(warfarin)為例，就必須依照每一個體體內(nèi)某特 定蛋白質(zhì)的基因型(野生型或變異型)來決定所需用藥劑量，方能避免因用藥劑量誤差而 使個體出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，例如，出血(參閱Bogousslavsky et al.，Acta. Neurol，Scand.， 71(6) 464-471,1985 ；Landefeld et al.，Am. J. Med.，95(3) :315-328,1993 ；Gullov et al. , J. Thromb. Thrombolysis,1 (1) 17~25,1994 Beyth et al. , Annals of Internal Medicine,133(9) :687_695，2000)。目前已知一種可代謝華法林的酶-P450細胞色素IIC亞族的第9多肽 (Cytochrome P450, subfamily IIC, polypetide 9，CYP2C9)的基因多態(tài)性，與患者對華法 林的敏感性/拮抗性有關(guān)。更詳言之，若將CYP2C9*1視為野生型，則由CYP2C9變異型(包 括CYP2C9*2及CYP2C9*3)所編碼產(chǎn)生的多肽，其酶活性很低，使得個體所需華法林劑量將 比野生型個體所需劑量來得低(參閱Furuya et al.，Pharmacogenetics, 5 (6) :389_392， 1995)。然而，由于此二種CYP2C9變異型在亞洲人出現(xiàn)的頻率低，所以此基因的多態(tài)性無 法完全解釋華法林劑量需求的差異，尤其是亞洲人對于華法林需求量較低的現(xiàn)象(參閱 Yuan et al. , Human Moleculargenetics,14(13) :1745_1751,2005 以及 Nasu et al., Pharmacogenetics,7(5) =405-409,1997)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，另一種參與血液凝結(jié)機制的酶_維生素K環(huán)氧化物還原復(fù)合 物的亞基 1 (Vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1，VK0RC1)的基因多態(tài)性 也會影響個體對華法林需求量的多寡(參閱D，Andrea et al. , Blood, 105 (2) =645-649, 2005 ；Rieder et al. ,N. Engl. J. Med. ,352(22) :2285-2293, 2005 ；Obayashi et al. ,Clin.Pharmacol. Ther. ,80(2) 169-178，2006 及 Bodin et al. ,Blood,106(1) : 135-140，2005)。因此，為了能正確地決定每一亟需抗凝血劑治療的個體所需華法林的正確劑量， 必須能依據(jù)每一個體上述兩種的基因型別來決定用藥劑量，較佳是能在給藥前檢查每一個 體身上CYP2C9基因與VK0RC1基因的單核苷酸多態(tài)性，以便正確地用藥并避免出現(xiàn)因用藥 劑量不當所產(chǎn)生的并發(fā)癥。本發(fā)明即是針對此一需求而提供可用來鑒別生物樣本中包括 CYP2C9基因與VK0RC1基因的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述問題，本發(fā)明提出可用來鑒別單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組，特別是一種 能夠鑒別生物樣品中包括CYP2C9基因與VK0RC1基因在內(nèi)的目標基因的單核苷酸多態(tài)性的 檢驗套組。本發(fā)明目的在于提供一種用來檢驗據(jù)以判定一個體適用的抗凝血劑劑量的目標 核酸的單核苷酸多態(tài)性的試劑組，包含一第一組探針，其中此第一組探針中的一第一探針具有與任一選自SEQ ID NO :3、 4及5的核酸序列及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列，且此第一組探針中的一第 二探針具有與任一選自SEQ ID NO :6、7及8的核酸序列及其互補序列相似度至少為80% 的核酸序列；一第二組探針，其中此第二組探針中的一第一探針具有與任一選自SEQ ID NO 11、12及13的核酸序列及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列，且此第二組探針中的 一第二探針具有與任一選自SEQ IDN0 14、15及16的核酸序列及其互補序列相似度至少為 80%的核酸序列。上述的試劑組，還可包括一第一引物對，其分別具有與SEQ ID N0 :1及2的核酸 序列相似度至少為80%的核酸序列及其互補序列；上述的試劑組，還可包括一第二引物對，其分別具有與SEQ ID NO 9及10的核酸 序列相似度至少為80%的核酸序列及其互補序列。在一實施方式中，所述的抗凝血劑包含華法林，且所述的目標核酸包括CYP2C9及 VK0RC1。在另一實施方式中，依據(jù)本發(fā)明所述的試劑組中的該第一引物對與該第一組探針 是用來偵測并定量位于該VK0RC1基因位置-1639處G > A的單核苷酸多態(tài)性，且該第二引 物對與該第二組探針是用來偵測并定量位于該CYP2C9基因位置1075處A > C的單核苷酸 多態(tài)性。上述的試劑組還包含一第三引物對，其分別具有SEQ ID NO 17及18的核酸序列 及其互補序列；及一第三組探針，其中該第三組探針中的一第一探針具有與任一選自SEQ ID NO :19、20及21的核酸序列及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列，且此第三組探 針中的一第二探針具有與任一選自SEQ ID NO :22、23及24的核酸序列及其互補序列相似 度至少為80%的核酸序列。在一較佳實施方式中，該第三引物對與該第三組探針是用來偵測并定量位于該 CYP2C9基因位置430處C > T的單核苷酸多態(tài)性。在另一較佳實施方式中，依據(jù)本發(fā)明所述的試劑組更可包括一用來標定對照組單 核苷酸多態(tài)性的探針組；一可用來執(zhí)行聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)的反應(yīng)液，該反應(yīng)液中包括耐熱型Taq聚合酶，包含A、C、T、G在內(nèi)的脫氧核糖核酸、及不含 核酸酶的水；以及一說明書，用來說明所述試劑組的使用方法。本發(fā)明的實施方式細節(jié)將詳述于下，然其并非用以限定本發(fā)明的范疇，此領(lǐng)域中 任何熟練技術(shù)人員，應(yīng)可理解在不悖離本發(fā)明精神及所主張范圍下，尚可對本發(fā)明內(nèi)容進 行多種變化及改良，其應(yīng)仍視為附隨的權(quán)利要求內(nèi)容所涵蓋的范圍。
具體實施例方式本發(fā)明提出可用來鑒別目標基因的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組，特別是一種能夠 鑒別生物樣品中包括CYP2C9基因與VK0RC1基因在內(nèi)的目標基因的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組。據(jù)此，發(fā)明人提出適于用來判定包括CYP2C9基因與VK0RC1基因在內(nèi)的目標基因 的單核苷酸多態(tài)性的探針組，包括第一、第二及第三組探針；以及可將所檢測目標核酸加 以增量放大的PCR反應(yīng)用的引物對，包括第一、第二及第三引物對。分別組合使用該第一、 第二及第三組探針以及該第一、第二及第三引物對，來檢測一生物樣品中VK0RC1基因位 置-1639處G > A的單核苷酸多態(tài)性、該CYP2C9基因位置1075處A > C的單核苷酸多態(tài) 性、或該CYP2C9基因位置430處C > T的單核苷酸多態(tài)性，并將所檢測的各目標核酸加以 增量放大。依據(jù)本發(fā)明，適合用來判別一個體中CYP2C9基因與VK0RC1基因的單核苷酸多 態(tài)性的探針組與引物對如下文表1所揭示。本文中所指的“探針”為一種其部分結(jié)構(gòu)含有2 200個寡核苷酸的分子。此探針 需具有適當長度，以便藉由雜合作用(hybridization)而結(jié)合至所關(guān)注的核酸序列上，合 宜的長度在8 100個寡核苷酸之間，例如，8 20、10 30、15 45、或50 80個寡核 苷酸。該些探針的設(shè)計是依據(jù)目標核酸中已知的單核苷酸多態(tài)性及其特性來設(shè)計，例如GC 含量、鏈合溫度、內(nèi)部配對情形等，其一般可藉由軟件程序來進行預(yù)測。此外，為方便偵測， 也可將本文所述的探針與標定物連結(jié)，例如，一發(fā)光基團或含有配體(如，抗原)的分子，以 便藉由公知的方法直接或間接測定一生物樣品中目標核酸的含量。至于引物對的設(shè)計，基本上其不包含單核苷酸多態(tài)性(SNP)位置，而是利用與SNP 位置側(cè)翼序列(franking sequence)相同或互補的序列，做為可與目標核酸雜合的引物對 序列，這些側(cè)翼序列通常是物種中不同基因個體的保守序列。這些引物對的目的是用來將 含有單核苷酸多態(tài)性(SNP)位置的目標核酸加以復(fù)制并放大。引物本身也需具備足夠的長 度，以便藉由雜合作用(hybridization)而結(jié)合至所關(guān)注的核酸序列上，合宜的長度在8 100個寡核苷酸之間，例如，8 20、10 30、15 45、或50 80個寡核苷酸間?？墒褂靡阎椒▉碓隽糠糯蠼?jīng)本發(fā)明探針加以標定、且可與本發(fā)明引物對雜合 的目標核酸，這些方法包括聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chainreaction, PCR)、競爭性的具 序列專一性探針/寡核苷酸與酶連結(jié)的免疫吸附分析(competitive sequence specific probes/oligonucleotides coupledwith enzyme-linked immunosorbent assay, CSSP-ELISA)、實時 PCR (realtime PCR)、限制片段長度多態(tài)性分析(restriction fragment lengthpolymorphism, RFLP)、變性高效液相色譜層析法(Denaturing HighPerformance Liquid Chromatography,DHPLC)等。較佳是使用實時PCR或是RFLP來進行目標核酸的增 量反應(yīng)。
PCR反應(yīng)一般包含變性、鏈合、延長共三個步驟的操作，可重復(fù)進行多次，以便獲得 足量的放大產(chǎn)物。重復(fù)施行的次數(shù)與樣品本身性質(zhì)有關(guān)，其重復(fù)施行的次數(shù)則與其所使用 的樣本性質(zhì)及其它因素有關(guān)。若樣本為復(fù)雜的核酸混合物，則重復(fù)施行聚合酶鏈反應(yīng)的次 數(shù)就必須較多。通常重復(fù)施行PCR的次數(shù)至少20次左右，但也可能達到40次、50次、60次 甚至100次之多。此外，當使用實時PCR時，可利用DNA結(jié)合劑或具序列專一性的探針來檢 測所獲得的PCR產(chǎn)物。DNA結(jié)合劑的例子包括SYBR Green，而具序列專一性的探針則包 括水解探針(例如，TaqMan、Beacons及Scorpions)及雜合探針。此外，適合使用本發(fā)明檢驗試劑組的生物樣品包含血清樣本、唾液樣本等。當操作 本發(fā)明的檢驗試劑組時，依據(jù)說明書的指示，先從生物個體樣本(如，血清或唾液)中抽取 出基因組DNA，接著，將所抽取出的DNA與本發(fā)明檢驗試劑組中所提供的專一性探針組、引 物對和PCR反應(yīng)液混合，依照指示進行實時PCR反應(yīng)，包括(i)在95°C下活化聚合酶3至 10分鐘，(ii)在92°C下變性DNA模板15秒及在60°C下鍵合/延長DNA鏈90秒，及(iii) 進行變性/鍵合/延長循環(huán)30至40次。另外，依據(jù)本發(fā)明所述的試劑組還可更包括一用來標定對照組單核苷酸多態(tài)性的 探針組，適合做為對照組的單核苷酸多態(tài)性，可以是VK0RC1基因位置包含-1639區(qū)域，及 CYP2C9基因位置包含+430、+1075區(qū)域所建構(gòu)的質(zhì)?；蚱浠蚱?。表1 用來鑒別及定量目標基因的單核苷酸多態(tài)性的引物對與探針 實施例以實時PCR測定VK0RC1基因位置-1639處及CYP2C9基因位置在+430、 +1075 處的 SNP本測試使用100個由臺灣健康人血液抽取出的DNA，及100個白種人DNA樣本進行 分析，其中100個白種人DNA源自于美國Corielllnstitute for Medical Research。以 本文表1所揭示可用以擴增含有VK0RC1基因位置-1639區(qū)域、CYP2C9基因位置在+430、 +1075區(qū)域的PCR引物對及探針組來進行檢測。PCR擴增反應(yīng)依如下方式操作(i)在95°C下活化聚合酶310分鐘，(ii)在92°C下變性DNA模板15秒及在60°C下鍵合/延長DNA鏈90秒，及(iii)進行變性/鍵合/延 長循環(huán)30至40次。合成一對用于偵測位置-1639的單核苷酸多態(tài)性的TagMan探針組(共兩條探針， 分別包含SEQ ID NO :4及7的序列)，用于偵測-1639G的探針以螢光染料FAM標記，而用 于偵測-1639A的探針則以螢光染料VIC標記。同時亦合成用于偵測CYP2C9變異型的TagMan探針組。針對CYP2C9基因的c. 430C 單核苷酸多態(tài)性或C.430T單核苷酸多態(tài)性，各自設(shè)計兩條探針，分別包含SEQ ID NO :20及 23，以測定患者是否帶有CYP2C9*1或CYP2C9*2。兩個探針其中之一以螢光染料VIC進行標 記而另一者則以FAM進行標記。針對c. 1075A單核苷酸多態(tài)性或c. 1075C單核苷酸多態(tài)性，分別設(shè)計出兩條探針， 分別包含SEQ ID N0:13及16的序列，以測定患者是否帶有CYP2C9*1或CYP2C9*3。兩個 探針其中之一以VIC進行，而另一者則以FAM進行標記。除了螢光染料之外，所有探針亦以淬滅基團(quencher moiety)標記。當一探針 完美配對于一單核苷酸多態(tài)性時，該染劑將釋出螢光信號。當配對不完美時，淬滅基團將淬 滅螢光信號。以循環(huán)閥值(threshold cycle (Ct))來測定單核苷酸多態(tài)性(含有關(guān)注的核苷 酸)存在與否。一 20至30的Ct值暗示存在有特定單核苷酸多態(tài)性，而大于35的Ct值則 暗示無特定單核苷酸多態(tài)性存在。若一單核苷酸多態(tài)性為同型接合，可預(yù)期只有VIC或FAM 之一者釋出信號，會實質(zhì)增加。若一單核苷酸多態(tài)性為異型接合，可預(yù)期兩種染料的釋出信 號，會實質(zhì)增加。此外，為確保PCR反應(yīng)不致出現(xiàn)假陽性或假陰性的結(jié)果，每次操作時，還必須以不 含核酸酶的水取代DNA做為空白對照組。另外，以個體單核苷酸多態(tài)性取代樣本DNA作為 陽性控制組，依相同方式進行檢測。在本試驗中，總計收集200個健康人血液或DNA樣本，分別包含臺灣人100個血 液樣本及白種人100個DNA樣本進行分析，其中100個白種人DNA源自于美國Coriell Institute for Medical Research。然后，由上述的實時 PCR 測定 VK0RC 1 基因位置-1639 的SNP及CYP2C9基因的基因型，且藉由雙向直接測序確定此數(shù)據(jù)的準確性。檢測及測序結(jié) 果表示于下表2 4中，由表2 4結(jié)果可知本發(fā)明檢測試劑組的專一性及敏感性> 99 %。表2 :VK0RC1基因位置-1639的試劑組的檢測結(jié)果 表3 :CYP2C9c. 1075試劑組的檢測結(jié)果 表4 :CYP2C9c. 430試劑組的檢測結(jié)果 其它實施例所有在本發(fā)明說明書中揭露的特征可以任何組合方式組合。在本說明書中揭露的 每一特征可由任一具相同、對等或相似目的的可替代特征置換。因此，除非特別聲明，揭露 的每一特征僅為對等或相似特征的通稱系列的說明例示。由前述說明，一本領(lǐng)域技術(shù)人員 可輕易確定本發(fā)明的實質(zhì)特征，且在未偏離本發(fā)明的技術(shù)思想及范疇下，可完成多種本發(fā) 明不同改變及潤飾以適于多種用途及條件。因此，其它實施例亦涵括于后文權(quán)利要求的范 疇中。序列表<110>世基生物醫(yī)學股份有限公司<120>用以鑒別目標核酸的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組<130)092565<160>24<170>PatentIn version 3. 3<210>1<211 >24<212>DNA<213>人工序列<221>misc_feature<223> 引物<400>1gtcaagcaag agaagacctg aaaa24<210>2<211>25<212>DNA<213>人工序列<221>misc_feature <223>引物 <400>2
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權(quán)利要求
一種試劑組，用來檢驗據(jù)以判定一個體適用的抗凝血劑劑量的目標核酸的單核苷酸多態(tài)性，包含一第一引物對；一第二引物對；一第一組探針，其中該第一組探針中的一第一探針具有與任一選自SEQ ID NO3、4及5的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列，且該第一組探針中的一第二探針具有與任一選自SEQ ID NO6、7及8的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列；及一第二組探針，其中該第二組探針中的一第一探針具有與任一選自SEQ ID NO6、7及8的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列，且該第二組探針中的一第二探針具有與任一選自SEQ ID NO11、12及13的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列。
2.如權(quán)利要求1所述的試劑組，其中該第一引物對分別具有與SEQIDNO :1及2的核 酸序列或及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列。
3.如權(quán)利要求1所述的試劑組，其中該第二引物對分別具有與SEQIDNO 9及10的核 酸序列及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列及其互補序列。
4.如權(quán)利要求1所述的試劑組，還包含一第三引物對；及一第三組探針，其中該第三組探針中的一第一探針具有與任一選自SEQ ID N0:19、20 及21的核酸序列及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列，且該第三組探針中的一第 二探針具有與任一選自SEQ IDNO :22、23及24的核酸序列及其互補序列相似度至少為80% 的核酸。
5.如權(quán)利要求4所述的試劑組，其中該第三引物對分別具有與SEQIDN0:17及18的 核酸序列或及其互補序列相似度至少為80%的核酸序列。
6.如權(quán)利要求1所述的試劑組，其中所述的抗凝血劑包含華法林。
7.如權(quán)利要求1所述的試劑組，其中所述的目標核酸包括P450細胞色素IIC亞族的第 9多肽，及維生素K環(huán)氧化物還原復(fù)合物的亞基1。
8.如權(quán)利要求1所述的試劑組，其中該第一引物對與該第一組探針是用來偵測并定量 位于該VKORCl基因位置-1639處的單核苷酸多態(tài)性。
9.如權(quán)利要求1所述的試劑組，其中該第二引物對與該第二組探針是用來偵測并定量 位于該CYP2C9基因位置1075處的單核苷酸多態(tài)性。
10.如權(quán)利要求5所述的試劑組，其中該第三引物對與該第三組探針是用來偵測并定 量位于該CYP2C9基因位置430處的單核苷酸多態(tài)性。
全文摘要
在此揭示用以鑒別一種生物樣品中包括CYP2C9基因與VKORC1基因在內(nèi)的目標基因的單核苷酸多態(tài)性的檢驗套組。此套組包含一第一組探針，其中此第一組探針中一第一探針具有與任一選自SEQ ID NO3、4及5的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列，且此第一組探針中一第二探針具有與任一選自SEQ IDNO6、7及8的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列；一第二組探針，其中此第二組探針中一第一探針具有與任一選自SEQ IDNO11、12及13的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列，且此第二組探針中一第二探針具有與任一選自SEQ ID NO14、15及16的核酸序列及其互補序列相似度至少為80％的核酸序列。此試劑組還可包括一第一引物對及一第二引物對。
文檔編號C12Q1/68GK101886117SQ200910141420
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日
發(fā)明者李怡儂, 林心郁, 許仁祺 申請人:世基生物醫(yī)學股份有限公司