專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)erbB受體藥物的反應(yīng)性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腫瘤對(duì)治療劑的敏感性，其可以從腫瘤的基因表達(dá)譜預(yù)測(cè)出，從而可以通過(guò)測(cè)量特定基因在腫瘤組織中的相對(duì)表達(dá)水平，確定使用這樣的治療劑的治療對(duì)癌癥患者的適合性。
蛋白在酪氨酸殘基上的磷酸化，是細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵元件。將能催化這樣的反應(yīng)的酶稱(chēng)作酪氨酸激酶。許多這樣的酶作為跨膜受體分子的整個(gè)組分存在，且分類(lèi)為受體酪氨酸激酶(RTK)。該RTK家族存在許多成員，其中的I類(lèi)包括erbB家族，例如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，erbB2，erbB3和erbB4。多種配體向外部結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，會(huì)激活EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。激活會(huì)造成EGFR自身和許多細(xì)胞底物變成在酪氨酸殘基上磷酸化。這些磷酸化反應(yīng)是生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的主要組分。
已知erbB家族的受體酪氨酸激酶經(jīng)常參與驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活(綜述于Olayioyeet al.，EMBO J.，2000，19，3159)。它發(fā)生的一個(gè)機(jī)理是，受體在蛋白水平的過(guò)表達(dá)，例如作為基因擴(kuò)增的結(jié)果。這已經(jīng)在許多常見(jiàn)的人癌癥中觀察到(綜述于Klapperet al.，Adv.CancerRes.，2000，77，25)，例如，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌(Cernyetal.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubietal.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Ruschetal.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabenderet al，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendleretal.，CancerCells，1989，7，347)。
從逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的研究開(kāi)始革新我們對(duì)惡性轉(zhuǎn)化的理解到現(xiàn)在，已經(jīng)過(guò)去了數(shù)十年。已經(jīng)證實(shí)，轉(zhuǎn)化依賴(lài)于病毒攜帶的癌基因，并證實(shí)它們具有哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)應(yīng)物，即原-癌基因。在1984年，將EGFR描述為逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因的哺乳動(dòng)物對(duì)應(yīng)物，即v-erbB(Downward et al)。這與描述癌細(xì)胞中的雙組分自分泌生長(zhǎng)促進(jìn)機(jī)理由EGF配體和它的受體EGFR組成的早期發(fā)現(xiàn)(Sporn&Todaro)一起，鞏固了下述假說(shuō)，即EGFR信號(hào)傳遞是腫瘤發(fā)生的重要導(dǎo)致因素。隨后的報(bào)道繼續(xù)提供了EGFR在癌癥的治療性干預(yù)中是有吸引力的靶物的證據(jù)(評(píng)論參見(jiàn)Yarden&Sliwkowski)。EGFR在許多種上皮癌中顯著地過(guò)表達(dá)(參見(jiàn)Salomon et al)，且有些免疫組織化學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，EGFR表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。除了過(guò)表達(dá)以外，公認(rèn)腫瘤中存在失調(diào)的EGFR信號(hào)傳遞的可能，這是通過(guò)許多可變機(jī)理，包括i)EGFR突變，ii)提高的配體表達(dá)和增強(qiáng)的自分泌環(huán)，和iii)異二聚體化和與其它erbB受體家族成員的相互干擾。
另外，臨床前的信息資源表明，erbB家族的受體酪氨酸激酶會(huì)參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化。除此以外，許多臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)用小分子抑制劑、顯性失活物或抑制性抗體敲除一種或多種erbB活性，可以誘導(dǎo)抗增殖作用(綜述于Mendelsohnet al.，Oncogene，2000，19，6550)。
因而已經(jīng)公認(rèn)，這些受體酪氨酸激酶的抑制劑作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞的選擇性抑制劑是有價(jià)值的(Yaish et al.Science，1988，242，933，Kolibaba et al，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248；Al-Obeidi et al，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn et al，2000，Qncogene，19，6550-6565)。
已知erbB家族的受體酪氨酸激酶的許多小分子抑制劑，尤其是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。例如，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?566226和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/33980和WO 97/30034公開(kāi)了在4-位具有苯胺基取代基的某些喹唑啉衍生物具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性，且是癌組織的抑制劑。
J R Woodburn等在Proc.Amer.Assoc.Cancer Research，1997，38，633和Pharmacol.Ther.，1999，82，241-250中已經(jīng)公開(kāi)，化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺是有效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。該化合物也稱(chēng)作Iressa(注冊(cè)商標(biāo))，gefitinib(美國(guó)采用的名稱(chēng))，經(jīng)由代號(hào)ZD1839和化學(xué)文摘登記號(hào)184475-35-2表示。在下文中，將該化合物主要稱(chēng)作吉非替尼(gefitinib)。
吉非替尼作為表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的抑制劑而開(kāi)發(fā)，它會(huì)阻斷負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的增殖、入侵和存活的信號(hào)傳遞途徑(Wakeling，A.E.，et al.Cancer Res，2002，62(20)，p5749)。已經(jīng)在臨床上證實(shí)吉非替尼是EGFR的小分子抑制劑。已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中觀察到了有效的抗腫瘤作用以及對(duì)NSCLC-相關(guān)癥狀和生命質(zhì)量的快速改善，所述臨床試驗(yàn)采用不能對(duì)基于鉑的化療作出反應(yīng)的晚期NSCLC患者。II期‘IDEAL’試驗(yàn)證實(shí)，單種試劑吉非替尼會(huì)在以前用細(xì)胞毒性的化學(xué)療法治療的晚期NSCLC患者中產(chǎn)生客觀的抗腫瘤活性、癥狀改善和有限的毒性(Fukuoka et al.，Kris et al)。在IDEAL 1和IDEAL 2試驗(yàn)中的客觀反應(yīng)率(完全反應(yīng)+部分反應(yīng))分別是18.4％和11.8％。已經(jīng)將這些臨床試驗(yàn)中的反應(yīng)差異歸因于兩組試驗(yàn)中的不同人群組，在IDEAL1中主要是日本人，在IDEAL 2中主要是來(lái)自歐洲的人群。除了客觀反應(yīng)外，經(jīng)歷穩(wěn)定的疾病和/或癥狀改善的其它患者表明，共約50％的患者從吉非替尼獲益。腫瘤反應(yīng)數(shù)據(jù)已經(jīng)成為最初官方批準(zhǔn)吉非替尼在幾個(gè)市場(chǎng)上用于晚期NSCLC的基礎(chǔ)。
能理解對(duì)抗癌治療劑(例如吉非替尼)作出反應(yīng)的基礎(chǔ)是重要的，因?yàn)檫@允許臨床醫(yī)生使每位患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比最大化，可能是通過(guò)開(kāi)發(fā)診斷檢測(cè)來(lái)鑒別最可能從吉非替尼治療獲益的患者.對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的明顯候選標(biāo)記是EGFR表達(dá)水平。但是，吉非替尼對(duì)有些癌癥-衍生的細(xì)胞系和腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)的抑制，沒(méi)有很好地與EGFR的表達(dá)水平相關(guān)聯(lián)。而且，與IDEAL試驗(yàn)一起進(jìn)行的研究證實(shí)，通過(guò)IHC測(cè)得的EGFR蛋白表達(dá)不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)吉非替尼的反應(yīng)(Bailey et al)。盡管現(xiàn)在存在幾種其它的基于遺傳學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、生物化學(xué)和其它學(xué)科的假說(shuō)，目前仍然沒(méi)有被管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的吉非替尼反應(yīng)的治療前預(yù)測(cè)生物標(biāo)記。從最近的數(shù)據(jù)，已經(jīng)得到了理解吉非替尼反應(yīng)的可能最重要的最近突破(Lynch et al，Paez et al)，表明EGFR激酶結(jié)構(gòu)域中的突變會(huì)預(yù)示著在NSCLC患者中的吉非替尼超敏感性。超敏感性是一個(gè)模糊的術(shù)語(yǔ)，但是在本領(lǐng)域，通常理解為指正經(jīng)歷客觀的腫瘤反應(yīng)(即顯著的腫瘤消退，通常超過(guò)50％)的患者。還證實(shí)了吉非替尼對(duì)EGFR的作用機(jī)理，這可以提供嘗試其它疾病環(huán)境的基礎(chǔ)，例如用EGFR抑制劑在NSCLC患者的定向亞群和攜帶EGFR突變的其它類(lèi)型癌癥中進(jìn)行第一線的、輔助的和可能更早的癌癥干預(yù)。
但是，限制向攜帶突變型EGFR的腫瘤亞群施用吉非替尼，可能會(huì)剝奪許多能從吉非替尼獲益的患者。首先，出現(xiàn)了關(guān)于在他們的腫瘤中具有不可檢測(cè)的EGFR突變的吉非替尼超敏感的患者和不能對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的具有EGFR突變的其它患者的報(bào)道。其次，在ASCO2004(Shepherd et al)報(bào)道的數(shù)據(jù)表明，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑erlotinib(Roche，Genentech，OSI)會(huì)將以前用化學(xué)療法治療的晚期NSCLC患者群體的存活期延長(zhǎng)約2個(gè)月，使一年死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低41％。最有趣地，存活益處似乎源自穩(wěn)定的疾病反應(yīng)群體中的患者以及超敏感的患者。這說(shuō)明，鑒別可能的吉非替尼反應(yīng)性患者比攜帶EGFR突變的患者可能更重要。確定的存活益處也可能從用吉非替尼進(jìn)行的臨床試驗(yàn)得到證實(shí)。
患者對(duì)化學(xué)療法治療的有差別的反應(yīng)，表明需要發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)哪個(gè)治療方案最適合特定患者的方法。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，患者對(duì)許多藥物的反應(yīng)可能與患者的遺傳、基因組、蛋白組、生物化學(xué)或其它的性狀有關(guān)，且確定影響例如對(duì)特定藥物的反應(yīng)的遺傳因素，可以為患者提供個(gè)體化的治療方案。這樣的個(gè)體化的治療方案會(huì)為患者提供使治療益處最大化、同時(shí)使例如可能與替代性的或不太有效的治療方案有關(guān)的副作用最小化的潛力。
因此，需要可以基于指示患者可能對(duì)治療作出反應(yīng)或耐受治療的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng)的方法。
本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)，即從腫瘤的基因表達(dá)譜可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療劑的敏感性，從而可以通過(guò)測(cè)量特定基因在腫瘤組織中的相對(duì)表達(dá)水平，確定使用這樣的治療劑的治療對(duì)癌癥患者的適合性。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了選擇患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物進(jìn)行erbB受體藥物治療的方法，其包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)如本文所定義的表1中列出的任一個(gè)基因的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了選擇患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物進(jìn)行erbB受體藥物治療的方法，其包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)表1中列出的任一個(gè)基因或DAPK2的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)ACOX2，NPAS2，NES，CHST7，GSPT2，DAPK1，DAPK2或TNNC1中的任一個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的任一個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少2個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少3個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法還包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7和DAPK1的表達(dá)。
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NES，GSPT2，ETR101，TAZ，CHST7，DNAJC3，NPAS2，PIN1，TCEA2，VAMP4，DAPK1，DAPK2，MLLT3，TNNC1或KIAA0931中的任一個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)DAPK1，DAPK2或NES中的任一個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)DAPK1，DAPK2或NES中的至少2個(gè)的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)DAPK1，DAPK2和NES的表達(dá)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法另外包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)如本文所定義的表2中列出的任一個(gè)基因的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1的表達(dá)。
在一個(gè)替代性的優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法另外包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)如本文所定義的表2中列出的任一個(gè)基因的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1，HCA127，UBL5，ZNF23，UROD，CD44，SPRY1，RAPGEF2，SLC20A1，NRP1，PGM1，SPRY2，PTGER3，SCN10A，KITLG，CDH1，HOP，BCL3或OLFM1的表達(dá)。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1的表達(dá)。
優(yōu)選地，腫瘤選自白血病，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，膽管，骨，膀胱，腦，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺，結(jié)腸直腸，子宮頸，子宮內(nèi)膜，胃，頭，頸，肝，肺，肌肉，神經(jīng)元，食管，卵巢，胰腺，胸膜，腹膜，前列腺，腎臟，皮膚，睪丸，甲狀腺，子宮和外陰的腫瘤。更優(yōu)選地，腫瘤選自下述之一非小細(xì)胞肺腫瘤，胰腺腫瘤，頭或頸腫瘤。更優(yōu)選地，腫瘤選自下述之一非小細(xì)胞肺腫瘤，頭或頸腫瘤。
優(yōu)選地，erbB受體藥物選自下述之一吉非替尼，erlotinib，PKI-166，EKB-569，HKI-272，lapatinib，canertinib，AEE788，XL647，BMS 5599626，cetuximab，matuzumab，panitumumab，MR1-1，IMC-11F8或EGFRL11。最優(yōu)選地，erbB受體藥物是吉非替尼。
在本發(fā)明的方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人，且該方法包含，測(cè)試來(lái)自人的生物樣品對(duì)DAPK1提高的表達(dá)和對(duì)NPAS2，NES，CHST7或EMP1的降低的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的提高的可能性。在本發(fā)明的方法的一個(gè)替代性的優(yōu)選實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人，且該方法包含，測(cè)試來(lái)自人的生物樣品對(duì)DAPK1和DAPK2的提高的表達(dá)和對(duì)NES和EMP1的降低的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的提高的可能性。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了鑒別為在對(duì)erbB受體藥物敏感的和抗性的腫瘤細(xì)胞之間具有差別表達(dá)的標(biāo)記基因的分離的集合，所述基因集合包含一個(gè)或多個(gè)至少選自本文定義的表1列出的基因或DAPK2的基因，包括對(duì)源自所述基因的寡核苷酸特異性的基因。優(yōu)選地，該集合包含至少2個(gè)基因，更優(yōu)選地，至少3個(gè)基因，更優(yōu)選地，至少4個(gè)基因。更優(yōu)選地，該集合包含至少一個(gè)選自如本文所定義的表2的基因。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了鑒別為在對(duì)erbB受體藥物敏感的和抗性的腫瘤細(xì)胞之間具有差別表達(dá)的標(biāo)記基因的分離的集合，所述基因集合包含一個(gè)或多個(gè)至少選自本文定義的表1列出的基因的基因，包括對(duì)源自所述基因的寡核苷酸特異性的基因。優(yōu)選地，該集合包含至少2個(gè)基因，更優(yōu)選地，至少3個(gè)基因。更優(yōu)選地，該集合包含至少一個(gè)選自如本文所定義的表2的基因。
本發(fā)明允許改進(jìn)選擇患有或被懷疑患有腫瘤的患者進(jìn)行erbB受體藥物治療，以便預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)下述基因的表達(dá)在敏感細(xì)胞中以更低水平發(fā)現(xiàn)的來(lái)自表1的NPAS2，NES，CHST7，ACOX2或GSPT2中的至少一個(gè)或多個(gè)，或在敏感細(xì)胞中以更高水平發(fā)現(xiàn)的DAPK1或TNNC1中的至少一個(gè)或多個(gè)。這些基因的Affymetrix ID和Affymetrix探針序列顯示在表1中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法還包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)在敏感細(xì)胞中以更高水平發(fā)現(xiàn)的DAPK2的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)下述基因的表達(dá)在敏感細(xì)胞中以更低水平發(fā)現(xiàn)的來(lái)自表1的NES，GSPT2，ETR101，TAZ，CHST7，DNAJC3，NPAS2，PIN1，TCEA2或VAMP4中的至少一個(gè)或多個(gè)，或在敏感細(xì)胞中以更高水平發(fā)現(xiàn)的DAPK1，DAPK2，MLLT3，TNNC1或KIAA0931中的至少一個(gè)或多個(gè)。這些基因的Affymetrix ID和Affymetrix探針序列顯示在表1中。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法還包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)表2列出的基因中的任一個(gè)的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)在敏感細(xì)胞中以更低水平發(fā)現(xiàn)的表2列出的基因EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1中的任一個(gè)的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1的表達(dá)。
在一個(gè)替代性的優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法還包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)表2列出的基因中的任一個(gè)的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)下述基因的表達(dá)在敏感細(xì)胞中以更低水平發(fā)現(xiàn)的表2列出的基因EMP1，HCA127，UBL5，ZNF23，UROD，CD44，SPRY1，RAPGEF2，SLC20A1，NRP1，PGM1或SPRY2中的任一個(gè)，或在敏感細(xì)胞中以更高水平發(fā)現(xiàn)的PTGER3，SCN10A，KITLG，CDH1，HOP，BCL3或OLFM1中的至少一個(gè)或多個(gè)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。更優(yōu)選地，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1的表達(dá)。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7，DAPK1和EMP1的表達(dá)。高NPAS2，NES，CHST7和EMP1水平與對(duì)吉非替尼的抗性有關(guān)，且高DAPK1水平與對(duì)吉非替尼的敏感性有關(guān)。優(yōu)選地，表達(dá)的評(píng)價(jià)包含，確定DAPK1水平是否升高，和NPAS2，NES，CHST7和EMP1水平是否降低。
在一個(gè)替代性的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包含，測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)DAPK1，DAPK2，NES和EMP1的表達(dá)。高EMP1和NES水平與對(duì)吉非替尼的抗性有關(guān)，且高DAPK1和DAPK2水平與對(duì)吉非替尼的敏感性有關(guān)。優(yōu)選地，表達(dá)的評(píng)價(jià)包含，確定DAPK1和DAPK2水平是否升高，和EMP1和NES水平是否降低。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包含，確定DAPK1和EMP1的水平。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了預(yù)測(cè)用erbB受體藥物治療患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物的臨床結(jié)果的方法，包含確定任一個(gè)如上所述的基因在從腫瘤或懷疑的腫瘤取出的生物樣品中的水平，其中在下述情況下預(yù)示著不良結(jié)果a)DAPK1的表達(dá)水平降低；和/或b)NPAS2，NES，CHST7和EMP1的表達(dá)水平升高。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了將癌癥分類(lèi)的方法，包含確定任一個(gè)如上所述的基因在從腫瘤或懷疑的腫瘤取出的生物樣品中的水平，其中將表達(dá)升高水平的DAPK1和/或降低水平的NPAS2，NES，CHST7或EMP1的腫瘤預(yù)測(cè)為對(duì)erbB受體藥物治療敏感。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了預(yù)測(cè)用erbB受體藥物治療患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物的臨床結(jié)果的方法，包含確定任一個(gè)如上所述的基因在從腫瘤或懷疑的腫瘤取出的生物樣品中的水平，其中在下述情況下預(yù)示著不良結(jié)果a)DAPK1或DAPK2的表達(dá)水平降低；和/或b)EMP1或NES的表達(dá)水平升高。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了將癌癥分類(lèi)的方法，包含確定任一個(gè)如上所述的基因在從腫瘤或懷疑的腫瘤取出的生物樣品中的水平，其中將表達(dá)升高水平的DAPK1或DAPK2和/或降低水平的EMP1或NES的腫瘤預(yù)測(cè)為對(duì)erbB受體藥物治療敏感。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了基于任一個(gè)如上所述的基因的水平，治療患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物的疾病狀況的方法，其中預(yù)測(cè)所述腫瘤對(duì)erbB受體藥物治療有抗性或無(wú)反應(yīng)性，該方法包含提供超過(guò)抗性量的erbB受體藥物，將超過(guò)抗性量的erbB受體藥物施用給哺乳動(dòng)物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者是靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者是人。
術(shù)語(yǔ)“erbB受體藥物”包括作用于erbB家族的受體酪氨酸激酶的藥物，它們包括如上面的發(fā)明背景中所述的EGFR，erbB2(HER)，erbB3和erbB4。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，erbB受體藥物是erbB受體酪氨酸激酶抑制劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，erbB受體藥物是EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，EGF受體酪氨酸激酶抑制劑選自吉非替尼，Erlotinib(OSI-774，CP-358774)，PKI-166，EKB-569，HKI-272(WAY-177820)，lapatinib(GW2016，GW-572016)，canertinib(CI-1033，PD183805)，AEE788，XL647，BMS 5599626，或在WO03/082831，WO05/012290，WO05/026157，WO05/026150，WO05/026156，WO05/028470，WO05/028469，WO2004/006846，WO03082831，WO03/082290或PCT/GB2005/000237中公開(kāi)的任一種化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，erbB受體藥物是抗-EGFR抗體，例如cetuximab(C225)，matuzumab(EMD-72000)，panitumumab(ABX-EGF/rHuMAb-EGFr)，MR1-1，IMC-11F8或EGFRL11之一。
我們認(rèn)為，erbB受體藥物可以用作單一療法或與相同或不同種類(lèi)的其它藥物聯(lián)合使用。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，EGF受體酪氨酸激酶抑制劑是吉非替尼。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明特別適用于預(yù)測(cè)具有腫瘤的那些患者或患者群體中對(duì)如前所述的erbB受體藥物的反應(yīng)，所述腫瘤單獨(dú)地或部分地依賴(lài)于erbB酪氨酸激酶受體。這樣的腫瘤包括，例如，非實(shí)體瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，和實(shí)體瘤，例如，膽管，骨，膀胱，腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺，結(jié)腸直腸，子宮頸，子宮內(nèi)膜，胃，頭和頸，肝，肺，肌肉，神經(jīng)元，食管，卵巢，胰腺，胸膜/腹膜，前列腺，腎臟，皮膚，睪丸，甲狀腺，子宮和外陰的腫瘤。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明特別適用于鑒別進(jìn)行藥物治療的具有頭、頸、胰腺、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸的或乳腺腫瘤的患者。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明也特別適用于鑒別具有NSCLC、尤其是晚期NSCLC的那些患者，包括會(huì)對(duì)如前面所定義的erbB受體藥物治療作出反應(yīng)的晚期腺癌。
本發(fā)明通過(guò)鑒別NSCLC的“單個(gè)癌癥譜”，并從而確定哪個(gè)腫瘤會(huì)對(duì)erbB受體藥物(例如吉非替尼)作出反應(yīng)，提供了治療腫瘤(例如NSCLC，尤其是晚期NSCLC)的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明特別適用于治療以前的化學(xué)療法(例如基于鉑的化療)失敗的晚期NSCLC患者。本發(fā)明還特別適用于治療已經(jīng)接受以前的化學(xué)療法(例如基于鉑的化療)的局部晚期(IIIB期)或轉(zhuǎn)移性(IV期)NSCLC患者。本發(fā)明也可以用于輔助療法或用作第一線療法。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了選擇患有或被懷疑患有腫瘤的人進(jìn)行吉非替尼治療的方法，其包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7，DAPK1和EMP1的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的提高的可能性。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了選擇患有或被懷疑患有腫瘤的人進(jìn)行吉非替尼治療的方法，其包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)DAPK1，DAPK2，NES和EMP1的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的提高的可能性。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了預(yù)測(cè)癌癥(例如，肺癌)患者或患者群體對(duì)化療劑(尤其是erbB受體藥物)治療的反應(yīng)性的方法，包含對(duì)比任一種本文所述的基因的有差別的表達(dá)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用任意類(lèi)型的基于寡核苷酸的陣列或基于cDNA的陣列，特別是同時(shí)分析多個(gè)基因時(shí)，通過(guò)基因表達(dá)譜分析，進(jìn)行表達(dá)的評(píng)價(jià)。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，可以使用RT-PCR(逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))，實(shí)時(shí)PCR，原位雜交，RNA印跡，例如如Velculescu et alScience 270(5235)484-487所述的基因表達(dá)的系列分析(SAGE)，或差異顯示或在RNA水平測(cè)量基因表達(dá)的任何其它方法。這些和其它一般分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)節(jié)，可以參見(jiàn)Current Protocols in Molecular BiologyVolumes1-3，F(xiàn) M Asubel，R Brent和R E Kingston編；John Wiley，1998出版，和Sambrook，J.和Russell，D.W.，Molecular CloningA LaboratoryManual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，New York，2001。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)測(cè)量前述基因編碼的蛋白水平，例如，基于免疫組織化學(xué)的測(cè)定或使用替代蛋白組學(xué)方法，進(jìn)行表達(dá)的評(píng)價(jià)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)測(cè)量前述基因編碼的蛋白的活性，例如，在生物測(cè)定中，進(jìn)行表達(dá)的評(píng)價(jià)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，已經(jīng)使用最少侵入技術(shù)得到生物樣品，以得到腫瘤或被懷疑的腫瘤的小樣品，從中確定基因表達(dá)譜。這樣的技術(shù)包括，例如，腫瘤活組織檢查，例如經(jīng)支氣管的活組織檢查?？梢詼y(cè)量大小為約1mm的經(jīng)支氣管的活組織檢查標(biāo)本的基因表達(dá)譜，例如使用合適的擴(kuò)增方法。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種試劑盒，其用于預(yù)測(cè)腫瘤患者或患者群體對(duì)化療劑(尤其是erbB受體藥物)治療的反應(yīng)性的方法中，包含測(cè)量任一個(gè)如上所述的基因的水平的工具。優(yōu)選地，基因結(jié)合在支持物或膜上，例如硝酸纖維素或尼龍或塑料薄膜或載玻片。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括向根據(jù)上文所述的方法選擇的哺乳動(dòng)物施用erbB受體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了使用上述方法的結(jié)果確定erbB受體藥物的適當(dāng)劑量的方法。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物樣品包含可以用于測(cè)試任一個(gè)如上所述的基因的表達(dá)的單個(gè)樣品，或可以用于測(cè)試一個(gè)或多個(gè)如上所述的基因的表達(dá)的多個(gè)樣品。
下面的非限制性實(shí)施例解釋了本發(fā)明，其中

圖1解釋了異種移植物(A549細(xì)胞系)，它在作為無(wú)胸腺小鼠中的異種移植物生長(zhǎng)時(shí)，對(duì)吉非替尼敏感。這包含以指示的劑量，每天一次地口服給藥。Y軸＝平均腫瘤體積，按cm3計(jì)；x軸＝治療后的天數(shù)。
圖2解釋了異種移植物(MKN45細(xì)胞系)，它在作為無(wú)胸腺小鼠中的異種移植物生長(zhǎng)時(shí)，對(duì)吉非替尼敏感。這包含以指示的劑量，每天一次地口服給藥。Y軸＝平均腫瘤體積，按cm3計(jì)；x軸＝治療后的天數(shù)。
圖3，4，5和6顯示了更寬范圍組吉非替尼敏感性和抗性細(xì)胞系中進(jìn)行譜分析的特定基因表達(dá)的實(shí)例，其中敏感性的定義是基于在作為異種移植物生長(zhǎng)時(shí)對(duì)吉非替尼的反應(yīng)，以增強(qiáng)每個(gè)基因的表達(dá)譜確實(shí)是預(yù)示性的可信度。Iressa敏感性是基于異種移植物數(shù)據(jù)。細(xì)胞系和腫瘤的來(lái)源如下KB-頭和頸，HT29-結(jié)腸，BT474-乳腺，DU145-前列腺，LoVo-結(jié)腸，MCF7-乳腺，GEO-結(jié)腸，A549-肺，A431-上皮樣，H322-肺，HX147-肺，RT112-膀胱，MiaPaCa2-胰腺，MKN45-胃，MDAMB231-乳腺，PC3-前列腺，Calu6-肺，SW620-結(jié)腸。
圖例說(shuō)明是，S＝敏感的，U＝未知，且R＝抗性的。
圖3顯示了細(xì)胞培養(yǎng)物中的EMP1基礎(chǔ)表達(dá)-更寬范圍細(xì)胞組(Taqman RT-PCR)。
圖4顯示了細(xì)胞培養(yǎng)物中的DAPK1基礎(chǔ)表達(dá)-更寬范圍細(xì)胞組(Taqman RT-PCR)。
圖5顯示了細(xì)胞培養(yǎng)物中的DAPK2基礎(chǔ)表達(dá)-更寬范圍細(xì)胞組(Taqman RT-PCR)。
圖6顯示了細(xì)胞培養(yǎng)物中的NES基礎(chǔ)表達(dá)-更寬范圍細(xì)胞組(TaqmanRT-PCR)。
實(shí)施例1吉非替尼抗性的或敏感的腫瘤細(xì)胞系中的基因表達(dá)-細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植物研究我們鑒別了可用于在診所中預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物的反應(yīng)的基因。這是基于使用吉非替尼的研究，但是該發(fā)現(xiàn)也適用于一般的erbB受體藥物。
通過(guò)對(duì)比已經(jīng)證實(shí)對(duì)吉非替尼敏感的或?qū)翘婺峥剐缘哪[瘤細(xì)胞系，已經(jīng)建立了基因列表。該定義是基于在將腫瘤細(xì)胞系植入裸鼠并作為異種移植物生長(zhǎng)時(shí)觀察到的反應(yīng)。該定義已經(jīng)用于本文所述的所有臨床前試驗(yàn)中。
最初，建立了6個(gè)人腫瘤細(xì)胞系的小組，在上面定義的異種移植物背景下，其中的3個(gè)對(duì)吉非替尼是敏感的，且其中的3個(gè)對(duì)吉非替尼是抗性的。
敏感的細(xì)胞系是1.Lovo(ATCC1No.CCL-229)-結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系2.KB(ATCC No.CCL-17)-最初報(bào)告為鼻咽細(xì)胞系(盡管最近報(bào)告為Hela衍生的(子宮頸癌)3.HT29(ATCC No.HTB-38)-結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系抗性的細(xì)胞系是1.MKN 45(來(lái)源-Nottingham University，UK)-胃腫瘤細(xì)胞系2.Calu 6(ATCC No.HTB-56)-肺腫瘤細(xì)胞系3.PC3(ATCC No.CRL-1435)-前列腺腫瘤細(xì)胞系1ATCC＝美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心使細(xì)胞系作為細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植物生長(zhǎng)，制備RNA，并通過(guò)在Affymetrix微陣列平臺(tái)上測(cè)量RNA表達(dá)，確定基礎(chǔ)表達(dá)譜。作為我們的研究的一部分，術(shù)語(yǔ)‘基礎(chǔ)’已經(jīng)用于指組成型或穩(wěn)態(tài)表達(dá)水平(而不是向細(xì)胞施用erbB配體或吉非替尼引起的調(diào)控的表達(dá)水平)。圖1解釋了A549異種移植物(在下面的實(shí)施例3中使用)對(duì)吉非替尼治療的敏感性。圖2解釋了MKN45異種移植物對(duì)吉非替尼的抗性。結(jié)果分析參見(jiàn)下面的實(shí)施例2。
實(shí)施例2細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植物數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物和異種移植物數(shù)據(jù)集，分別進(jìn)行下面的統(tǒng)計(jì)分析。如果它們的信號(hào)不能與集合中的所有RNA樣品的背景噪音區(qū)分開(kāi)，則排除該探針集。向每個(gè)剩余的探針集分別使用混合的ANOVA(參見(jiàn)例如，Scheffe，1959)，以產(chǎn)生p值。然后使用p值來(lái)計(jì)算Q值(Storey)。Q值指示著基因列表中沒(méi)有真實(shí)地有差別地表達(dá)、但是已經(jīng)假發(fā)現(xiàn)的基因的期望比例(假發(fā)現(xiàn)率或FDR)。基于p值和Q值結(jié)果的圖檢以及倍數(shù)變化，鑒別和使用適用于不同研究中的Q值截止值。使用Q值和倍數(shù)變化(FC)截止值，建立每個(gè)研究的最終基因列表。然后合并不同的基因列表，得到在敏感組和抗性組的細(xì)胞系之間表現(xiàn)出一致的表達(dá)譜差異的基因的總列表。
下面提供了分析方法的其它細(xì)節(jié)?；诿舾屑?xì)胞的平均值除以抗性細(xì)胞的平均值，計(jì)算倍數(shù)變化(FC)。為了建立基因列表，在所有情況下，使用在任一個(gè)方向2倍(2X)變化的FC截止值。另外，使用FDR Q值來(lái)縮小列表，得到在敏感的和抗性的細(xì)胞系中最顯著的基因變化。在細(xì)胞培養(yǎng)物的情況下，Q值截止值是0.3。在異種移植物的情況下，Q值截止值是0.6。使用的不同截止值反映了與每個(gè)實(shí)驗(yàn)有關(guān)的不同設(shè)計(jì)和方差值。
在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，基于上述標(biāo)準(zhǔn)，得到在含有全血清的培養(yǎng)基中或炭吸附的血清中生長(zhǎng)的細(xì)胞的列表。在異種移植物研究中，對(duì)以18小時(shí)間隔收獲的腫瘤的分離集合，進(jìn)行與上面相同的操作?；蛄斜砗幸恍┤哂嗟幕颍鼈冞m用于解釋(例如，用不同的探針集)得到的結(jié)果的一致性。
實(shí)施例3預(yù)示性基因的鑒別在表1中列出了以前沒(méi)有被鑒別為能預(yù)示erbB受體藥物敏感性的基因。在表2中列出了我們已經(jīng)鑒別出的與表1基因任選地聯(lián)合使用的其它基因。
表的說(shuō)明‘Affymetrix ID’-Affymetrix探針集標(biāo)識(shí)符‘序列’-與‘Affymetrix ID’指示的Affymetrix探針集有關(guān)的靶序列“+如果敏感性提高”指基因在敏感細(xì)胞中相對(duì)高地表達(dá)(相應(yīng)地，缺少“+”指基因在抗性細(xì)胞中相對(duì)高地表達(dá))。
‘基因標(biāo)題’-基于UniGene 133對(duì)與‘Affymetrix ID’有關(guān)的基因的現(xiàn)有注解‘基因符號(hào)’-基因標(biāo)題的縮寫(xiě)‘基因座連接’&RefSeq轉(zhuǎn)錄物ID’用于基因識(shí)別目的。
組合基因具有產(chǎn)生相對(duì)分離使用的基因的改善診斷的潛力。集合基因表達(dá)譜(在RNA和/或蛋白水平)可能比分離的單個(gè)基因的表達(dá)水平更有希望用于鑒別最可能從吉非替尼獲益的患者。
可能更可行的是，開(kāi)發(fā)治療前反應(yīng)預(yù)測(cè)診斷，與來(lái)自表1和/或2的截短的基因列表一起工作。已經(jīng)使用許多標(biāo)準(zhǔn)來(lái)縮短基因列表，以鑒別最能預(yù)示反應(yīng)的那些基因。首先，統(tǒng)計(jì)(p值和Q值或FDR值)可以指示基因的統(tǒng)計(jì)顯著性。
其次，敏感組和抗性組之間的差別表達(dá)(倍數(shù)變化)指示著要在診斷試驗(yàn)中使用的標(biāo)志物的潛在敏感性(敏感組和抗性組之間的最高倍數(shù)變化是優(yōu)選的)。
第三，我們已經(jīng)對(duì)更寬范圍組吉非替尼敏感的和抗性的人腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行了基于RT-PCR的表達(dá)分析，以增強(qiáng)每個(gè)基因的表達(dá)確實(shí)是預(yù)示性的可信度。圖3，4，5和6顯示了如下所述的在更寬范圍組細(xì)胞系中進(jìn)行譜分析的特定基因表達(dá)的實(shí)例。
敏感的人腫瘤細(xì)胞系，其中敏感性的定義是基于在作為異種移植物生長(zhǎng)時(shí)對(duì)Iressa的反應(yīng)a.BT474(ATCC No.HTB-20)-乳腺腫瘤細(xì)胞系b.DU145(ATCC No.HTB-81)-結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系c.MCF7(ATCC No.HTB-22，源自ICRF(現(xiàn)在的CR-UK)，London)，-乳腺腫瘤細(xì)胞系d.GEO結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系。RNA來(lái)自Fortunato Ciardiello，Cattedra di Oncologia Medica，Dipartimento Medico-Chirurgico diInternistica Clinica e Sperimentale″F.Magrassi e A.Lanzara，″Seconda Universita delgi Studi di Napoli，Via S.Pansini，5-80131，Naples，Italy。
e.A549(ATCC No.CCL-185)-肺腫瘤細(xì)胞系f.A431(ATCC No.CRL-155)-上皮樣細(xì)胞系抗性的人腫瘤細(xì)胞系，其中敏感性的定義是基于在作為異種移植物生長(zhǎng)時(shí)對(duì)Iressa的反應(yīng)1)HX147-(來(lái)源ICRF(現(xiàn)在的CR-UK)，London)-肺腫瘤細(xì)胞系2)RT112-膀胱腫瘤細(xì)胞系(DSMZ No ACC 418)3)MiaPac2(ECACC 85062806，ref.no.001611)胰腺腫瘤細(xì)胞系4)MDAMB231(ATCC No.HTB-26)-乳腺腫瘤細(xì)胞系5)SW620(ECACC CCL-227)-結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)TCC＝美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(德意志微生物保藏中心)ECACC＝歐洲動(dòng)物細(xì)胞保藏中心分離后，這些基因中的每一個(gè)都會(huì)合理地預(yù)示吉非替尼反應(yīng)，但是它們一起可以用于以更高的置信度進(jìn)行預(yù)測(cè)。
在表1和2中指示了上述診斷基因列表中的基因的Affymetrix探針集標(biāo)識(shí)符?，F(xiàn)在的Affy ID是基于Affy U133芯片集。為了避免疑問(wèn)，還在表1和2中提供了鑒別列出的基因的Affymetrix探針集的靶序列。
不希望受理論考慮的約束，預(yù)見(jiàn)到在實(shí)施例中用于檢測(cè)靶基因的特定序列可以定義特定的剪接變體或同源基因中的序列。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在所述實(shí)施例中使用的特定序列，定義列出的用于本發(fā)明的方法中的基因。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的基因不受在這些實(shí)施例中使用的特定序列的限制。實(shí)際上，已經(jīng)使用不同的序列(基因“冗余”)和證實(shí)性RT-PCR研究(參見(jiàn)實(shí)施例4)鑒別了表1和2中的一些基因的事實(shí)，證明了在本發(fā)明的方法中的有用性通常不限于用于測(cè)量靶基因的特定序列。
應(yīng)當(dāng)指出，在表1和2與序列表之間序列不一致的情況下，在表中提供的序列是優(yōu)選的。
表1如2004年10月18日提交的優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)US60/619027所述
表2如2004年10月18日提交的優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)US60/619027所述
實(shí)施例4RT-PCR證實(shí)研究另外，在表3中列出了在如圖3，4，5和6所述的證實(shí)性隨訪研究中使用的RT-PCR引物的序列。應(yīng)當(dāng)指出，通過(guò)Affymetrix分析沒(méi)有鑒別出DAPK2，僅僅通過(guò)發(fā)現(xiàn)DAPK1的預(yù)測(cè)性后的RT-PCR對(duì)DAPK基因家族的隨訪才鑒別出該基因。因此沒(méi)有提供DAPK2的AffymetrixID或Affymetrix ID序列。
表3與RT-PCR隨訪的基因有關(guān)的序列(參見(jiàn)圖3，4，5&6)(所有序列都按5’-3’方向書(shū)寫(xiě))
實(shí)施例5臨床研究的診斷試驗(yàn)已經(jīng)使用所述的臨床前研究，建立了上面的預(yù)測(cè)性基因列表。基于該數(shù)據(jù)，使用下面的方案來(lái)開(kāi)發(fā)用于臨床環(huán)境的診斷試驗(yàn)。
a)鑒別患者，他們代表著我們預(yù)期會(huì)從診斷試驗(yàn)獲益的個(gè)體的群體，且已知或可以得到他們的治療前腫瘤樣品和吉非替尼治療的結(jié)果。對(duì)于每個(gè)樣品，使用例如來(lái)自RT-PCR的RNA信號(hào)評(píng)價(jià)我們感興趣的基因的表達(dá)水平。使用QC方法來(lái)鑒別樣品和基因的集合，用于步驟b)。
b)鑒別基因的子集，所述基因在一起能區(qū)分表現(xiàn)出對(duì)吉非替尼的不同反應(yīng)的患者。存在多種方法，它們可以用于選擇基因的子集，并組合它們的表達(dá)值，以提供預(yù)測(cè)，可能是預(yù)示值和對(duì)應(yīng)的閾值，其可以區(qū)分不同的患者組。一個(gè)實(shí)例是逐步的線性判別分析，其中將在患者組之間很好地區(qū)分的基因連續(xù)添加到線性組合中，直到另一個(gè)基因的添加不會(huì)提供另外的預(yù)測(cè)力(Mardia et al.)。然后選擇線性組合的閾值，以產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿舾行院吞禺愋孕再|(zhì)。
c)在步驟2的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，部分地進(jìn)行工具驗(yàn)證，例如，使用交叉驗(yàn)證和置換檢驗(yàn)。另外，使用在步驟b)的工具開(kāi)發(fā)中沒(méi)有使用的獨(dú)立樣品集，整體測(cè)試和驗(yàn)證最后開(kāi)發(fā)的診斷方法(基因子集和組合方法，以建立預(yù)測(cè)和生物學(xué)分析的平臺(tái))。
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1.選擇患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物進(jìn)行erbB受體藥物治療的方法，其包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)表1列出的基因或DAPK2中的任一個(gè)的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7，DAPK1，ACOX2，GSPT2，TNNC1或DAPK2中的任一個(gè)的表達(dá)。
3.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的任一個(gè)的表達(dá)。
4.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少2個(gè)的表達(dá)。
5.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少3個(gè)的表達(dá)。
6.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)NPAS2，NES，CHST7和DAPK1的表達(dá)。
7.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，另外包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)如本文所定義的表2中列出的任一個(gè)基因的表達(dá)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1中的任一個(gè)的表達(dá)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7-8中的任一項(xiàng)的方法，包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)EMP1的表達(dá)。
10.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中腫瘤選自白血病，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，膽管，骨，膀胱，腦，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺，結(jié)腸直腸，子宮頸，子宮內(nèi)膜，胃，頭，頸，肝，肺，肌肉，神經(jīng)元，食管，卵巢，胰腺，胸膜，腹膜，前列腺，腎臟，皮膚，睪丸，甲狀腺，子宮和外陰的腫瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中腫瘤選自下述之一非小細(xì)胞肺腫瘤，胰腺腫瘤，頭或頸腫瘤。
12.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中erbB受體藥物選自下述之一吉非替尼，erlotinib，PKI-166，EKB-569，HKI-272，lapatinib，canertinib，AEE788，XL647，BMS 5599626，cetuximab，matuzumab，panitumumab，MR1-1，IMC-11F8或EGFRL11。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中erbB受體藥物是吉非替尼。
14.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中哺乳動(dòng)物是人，且其中該方法包含，測(cè)試來(lái)自人的生物樣品對(duì)DAPK1提高的表達(dá)和對(duì)NPAS2，NES，CHST7和EMP1的降低的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)吉非替尼作出反應(yīng)的提高的可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇患有或被懷疑患有腫瘤的哺乳動(dòng)物進(jìn)行erbB受體藥物治療的方法，其包含測(cè)試來(lái)自哺乳動(dòng)物的生物樣品對(duì)如本文所定義的表1或2中列出的任一個(gè)基因的表達(dá)，從而預(yù)測(cè)對(duì)erbB受體藥物作出反應(yīng)的提高的可能性。優(yōu)選的基因包括下述的任一種NES，GSPT2，ETR101，TAZ，CHST7，DNAJC3，NPAS2，PIN1，TCEA2，VAMP4，DAPK1，DAPK2，MLLT3，TNNC1，KIAA0931，ACOX2，EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1。
文檔編號(hào)C12Q1/68GK101027414SQ200580032049
公開(kāi)日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者K·胡地森, M·C·索思, G·馬沙爾, M·薩姆 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司