專(zhuān)利名稱(chēng)：用于產(chǎn)生化學(xué)或生化信號(hào)的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于產(chǎn)生化學(xué)或生物信號(hào)的裝置和效應(yīng)，該化學(xué)或生物信號(hào)能產(chǎn)生一種或多種化學(xué)或生物效應(yīng)劑的作用。
背景技術(shù)：
在化學(xué)和生化領(lǐng)域中可接受的范例之一是化學(xué)或生化效應(yīng)劑，例如分子，通過(guò)多種物理化學(xué)力，例如離子、電荷或者分散力，或者通過(guò)電荷誘導(dǎo)的鍵的共價(jià)的分裂或者形成，與靶系統(tǒng)相互作用。這些作用力可以包括在效應(yīng)劑或靶系統(tǒng)中的振動(dòng)或旋轉(zhuǎn)能模式。
因此，例如，當(dāng)藥物分子被施予生物體時(shí)，藥物的作用包括其與目標(biāo)成分的相互作用，例如膜，酶或者核酸成分，從而產(chǎn)生或者觸發(fā)一連串藥物的關(guān)聯(lián)反應(yīng)。同樣的，如果將酶加入至生物底物中，該酶能夠通過(guò)一些類(lèi)型的空間配位與底物相互作用，系統(tǒng)中存在的能量模式被轉(zhuǎn)換成活化狀態(tài)或激活狀態(tài)，這導(dǎo)致共價(jià)鍵的分裂或形成。
這個(gè)范例的顯而易見(jiàn)的必然結(jié)果是在效應(yīng)物-靶系統(tǒng)中，對(duì)目標(biāo)環(huán)境中的效應(yīng)劑的需求。可是，不知道或者不了解的是該需求是否與效應(yīng)物的實(shí)際存在有關(guān)，或者至少對(duì)于某些效應(yīng)物功能，這是否可以歸因于表征效應(yīng)物的能量模式的存在。如果效應(yīng)物功能可以通過(guò)某些特有的能量模式，至少部分地被模擬，它可能通過(guò)使系統(tǒng)暴露于表征效應(yīng)物的某些模式而在靶系統(tǒng)中“模擬”效應(yīng)劑的作用。如果這樣，自然會(huì)出現(xiàn)以下問(wèn)題什么效應(yīng)物-分子能量模式是有效的，它們?cè)鯓涌梢赞D(zhuǎn)換成可測(cè)量的信號(hào)形式，以及這些信號(hào)怎樣用來(lái)作用于靶系統(tǒng)，更確切地說(shuō)，至少模仿在靶系統(tǒng)中的分子的某些效應(yīng)物功能。
通過(guò)將靶系統(tǒng)暴露于特征性效應(yīng)物-分子信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)效應(yīng)物-分子功能，而不需要效應(yīng)劑的實(shí)際存在，這種可能性有許多重要的應(yīng)用。通過(guò)將生物體暴露于藥物特異性信號(hào)，可以替代通過(guò)使用藥物治療生物體，能實(shí)現(xiàn)同樣的作用。在納米制造領(lǐng)域，現(xiàn)在可以通過(guò)將表征多化合價(jià)效應(yīng)物分子的信號(hào)引入該組裝系統(tǒng)來(lái)催化和促進(jìn)自組裝模式，所述效應(yīng)物分子能夠促進(jìn)需要的自組裝模式。
本發(fā)明描述了通過(guò)表征效應(yīng)物分子的低頻信號(hào)的轉(zhuǎn)換，在已知對(duì)效應(yīng)物應(yīng)答的系統(tǒng)中獲得效應(yīng)物特異性結(jié)果的裝置和方法。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明包括一種化學(xué)或生化制劑在對(duì)該制劑產(chǎn)生應(yīng)答的系統(tǒng)中產(chǎn)生作用的方法。實(shí)際的方法中，該系統(tǒng)被放置在電磁轉(zhuǎn)換器的磁場(chǎng)區(qū)域中，將低頻，時(shí)域信號(hào)施加于電磁轉(zhuǎn)換器，該信號(hào)的特征是在譜分析中呈現(xiàn)大量制劑特異性譜峰。這些譜峰從通過(guò)以下方法生成的低頻，時(shí)域信號(hào)的頻譜中識(shí)別(i)將這種化學(xué)或生化制劑放置在兼有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)在時(shí)域信號(hào)譜線中有效產(chǎn)生這樣可識(shí)別的譜峰的噪聲水平，將噪聲注入樣本的同時(shí)，記錄樣本中的低頻，時(shí)間相關(guān)信號(hào)。該樣本暴露于轉(zhuǎn)換器產(chǎn)生的磁場(chǎng)，以所施加的信號(hào)功率，并且持續(xù)足以對(duì)該系統(tǒng)產(chǎn)生制劑特異性效應(yīng)的時(shí)間周期。
在一個(gè)普通的實(shí)施例中，施加于轉(zhuǎn)換器的時(shí)域信號(hào)通過(guò)以下步驟產(chǎn)生(i)將這樣的化學(xué)或生化制劑放置于兼有磁屏蔽和電屏蔽的容器中，并且(ii)在時(shí)域信號(hào)譜線中有效產(chǎn)生這樣可識(shí)別的譜峰的噪聲水平，將噪聲注入樣本的同時(shí)，記錄樣本中的低頻時(shí)間相關(guān)信號(hào)。該方法中的步驟(ii)可以包括步驟(a)在給定的噪聲振幅將噪聲注入樣本；(b)記錄由疊加在注入噪聲上的樣本源輻射組成的電磁時(shí)域信號(hào)，以及(c)在選定的噪聲水平范圍內(nèi)的多個(gè)噪聲水平，重復(fù)步驟(a)和(b)，以及(d)分析通過(guò)產(chǎn)生時(shí)域信號(hào)的譜線而生成的多個(gè)時(shí)域信號(hào)，并且基于譜線中的信息，識(shí)別最優(yōu)的制劑特異性時(shí)域信號(hào)。
以如下步驟將噪聲注入樣本的噪聲源(iia)包括功率可調(diào)的高斯噪聲發(fā)生器和Helmholz線圈，并且其從噪聲發(fā)生器接收直到1伏特范圍內(nèi)的所選噪聲輸出信號(hào)。
分析步驟(d)可以用以下步驟之一實(shí)現(xiàn)(i)生成直方圖，其對(duì)于dc至8khz的范圍內(nèi)的所選頻率范圍上的每一個(gè)事件箱(event bin)f，示出每箱(bin)中的事件計(jì)數(shù)的數(shù)量，與超過(guò)給定閾值的箱的數(shù)量有關(guān)的得分；并且根據(jù)該得分選擇時(shí)域信號(hào)，其中f是對(duì)時(shí)域信號(hào)采樣的、分配給直方圖的采樣率。
(ii)使時(shí)域信號(hào)自相關(guān)，在dc至8khz范圍之內(nèi)的所選的頻率范圍內(nèi)，生成自相關(guān)信號(hào)的FFT(傅立葉變換)，將與超過(guò)平均噪聲值的峰的數(shù)量相關(guān)的得分分配給FFT信號(hào)，并且根據(jù)該得分選擇時(shí)域信號(hào)。并且(iii)計(jì)算多個(gè)定義的時(shí)間段中的每個(gè)上的時(shí)域信號(hào)的一系列傅立葉譜，在所選的在dc和8kHz之間的頻率范圍內(nèi)，對(duì)傅立葉譜求平均；將與超過(guò)平均噪聲值的峰的數(shù)量相關(guān)的得分分配給平均FFT信號(hào)，并且根據(jù)該得分選擇時(shí)域信號(hào)。
使用與超導(dǎo)量子干涉儀(Squid)耦合的梯度計(jì)可以實(shí)現(xiàn)記錄信號(hào)，所述注入包括將噪聲注入梯度計(jì)。
系統(tǒng)可應(yīng)答的制劑可以是一種配體，該配體能夠通過(guò)配體特異性非共價(jià)相互作用，在生物學(xué)系統(tǒng)中與抗-配體細(xì)胞靶產(chǎn)生相互作用。
為使基因或基因簇上調(diào)或下調(diào)，該制劑可以是能夠與基因啟動(dòng)子相互作用的化合物，并且低頻時(shí)域信號(hào)通過(guò)記錄該化合物的低頻時(shí)域信號(hào)而產(chǎn)生。典型的化合物是l(+)阿拉伯糖，其中基因包括細(xì)菌lac操縱子。
為了產(chǎn)生可測(cè)量的生物學(xué)系統(tǒng)的抑制或生長(zhǎng)以及生存，該制劑可以是能夠與生物學(xué)系統(tǒng)生長(zhǎng)和生存所需要的酶相互作用的化合物，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制所述酶。低頻時(shí)域信號(hào)可以通過(guò)記錄化合物的低頻，時(shí)域信號(hào)產(chǎn)生。一種典型的制劑是甘胺酸磷酸鹽(glyphosphate)，并且靶酶為植株中的5-烯醇式丙酮莽草酸酯-3-磷酸(EPSP)合酶。另一個(gè)典型的制劑是phepropeptin D，靶酶是與真核細(xì)胞內(nèi)的蛋白體結(jié)合的蛋白水解酶。
在治療哺乳動(dòng)物癌癥的使用中，該制劑可以從其中之一選擇(a)微管蛋白結(jié)合制劑，其中細(xì)胞靶是染色體微管紡錘體；(b)蒽環(huán)類(lèi)抗生素(anthracycline)，其細(xì)胞靶為雙鏈DNA；(c)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，其中細(xì)胞靶為拓?fù)洚悩?gòu)酶；(d)抗代謝劑，其細(xì)胞靶為細(xì)胞代謝所必需的酶；(e)免疫抑制素，其細(xì)胞靶為免疫應(yīng)答細(xì)胞；以及(f)抑癌蛋白，其靶為細(xì)胞核內(nèi)的DNA復(fù)制結(jié)構(gòu)。典型的微管蛋白結(jié)合制劑為紫杉醇或者紫杉醇類(lèi)似物。典型的抑癌因子為p53。
電磁轉(zhuǎn)換器可以包括定義開(kāi)口內(nèi)部的線圈繞組，其中樣本被放置在繞組的開(kāi)口內(nèi)部中。在另一個(gè)具體實(shí)施例中，轉(zhuǎn)換器包括將被植入生物學(xué)系統(tǒng)的可植入線圈，例如，鄰近的脈管區(qū)域。
可以選擇在有效產(chǎn)生所選擇的磁場(chǎng)強(qiáng)度的功率水平施加MIDS信號(hào)，該磁場(chǎng)強(qiáng)度在1-200mG(毫高斯)范圍之內(nèi)，優(yōu)選10-100mG，更優(yōu)選30-80mG。暴露可以通過(guò)間歇的MIDS信號(hào)的1小時(shí)或更多的周期的暴露來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如在治療期暴露12小時(shí)，不暴露12小時(shí)。
另一方面，本發(fā)明包括一種用于產(chǎn)生化學(xué)或生化制劑對(duì)制劑系統(tǒng)的作用的裝置，所述系統(tǒng)應(yīng)答于這種制劑。該裝置包括(a)用于存儲(chǔ)低頻時(shí)域信號(hào)的存儲(chǔ)設(shè)備，該信號(hào)的特征是在譜分析中呈現(xiàn)大量制劑特異性譜峰，其中制劑特異性譜峰從以下方法產(chǎn)生的低頻時(shí)域信號(hào)的譜線中識(shí)別(i)將這樣的化學(xué)或生化制劑放置于具有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)當(dāng)在時(shí)域信號(hào)譜線中有效產(chǎn)生可識(shí)別的譜峰的噪聲水平將噪聲注入樣本的同時(shí)，記錄來(lái)自樣本的低頻時(shí)域信號(hào)，并且裝置中還包括(b)電磁轉(zhuǎn)換器，其定義了活性磁場(chǎng)(active magnetic field)的區(qū)域，該活性磁場(chǎng)在電磁信號(hào)被施加于轉(zhuǎn)換器并且樣本被放置在其中的時(shí)候產(chǎn)生，以及(c)放大器有效地將存儲(chǔ)設(shè)備連接到轉(zhuǎn)換器上，以將信號(hào)施加給轉(zhuǎn)換器，以所施加的信號(hào)功率并且持續(xù)一段時(shí)間周期，該時(shí)間周期足以在系統(tǒng)中對(duì)該系統(tǒng)產(chǎn)生制劑特異性效應(yīng)，這樣放置在轉(zhuǎn)換器的活性磁場(chǎng)區(qū)域內(nèi)。
電磁轉(zhuǎn)換器可以包括線圈繞組和適于將樣本放入其中的開(kāi)口內(nèi)部。在一個(gè)實(shí)施例中，轉(zhuǎn)換器是具有一對(duì)對(duì)齊的電磁線圈的Helmholz線圈，這一對(duì)電磁線圈定義了它們中間的暴露的位置，其中樣本，例如對(duì)象，被放置在該位置中。在另一個(gè)實(shí)施例中，轉(zhuǎn)換器包括可植入的線圈。
存儲(chǔ)設(shè)備可以在遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)換器和放大器的位置，并且信號(hào)從遠(yuǎn)離的位置傳送到轉(zhuǎn)換器。
根據(jù)另一個(gè)方面，提供了化學(xué)或生化活性制劑的低頻時(shí)域信號(hào)，其特征是在譜分析中呈現(xiàn)大量制劑特異性譜峰，其中制劑特異性譜峰從以下方法產(chǎn)生的低頻時(shí)域信號(hào)的譜線中識(shí)別
(i)將這樣的化學(xué)或生化制劑放置于具有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)當(dāng)在時(shí)域信號(hào)譜線中有效產(chǎn)生可識(shí)別的譜峰的噪聲水平將噪聲注入樣本的同時(shí)，記錄來(lái)自樣本的低頻時(shí)域信號(hào)。
該信號(hào)本身可以通過(guò)以下步驟產(chǎn)生(i)將這樣的化學(xué)或生化制劑放置于具有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)當(dāng)在時(shí)域信號(hào)譜線中有效產(chǎn)生可識(shí)別的譜峰的噪聲水平將噪聲注入樣本的同時(shí)，記錄來(lái)自樣本的低頻時(shí)域信號(hào)。以及當(dāng)將下述本發(fā)明的詳細(xì)描述與附圖結(jié)合起來(lái)閱讀時(shí)，本發(fā)明的這些以及其他的目的和特征將有更完整的體現(xiàn)。


圖1是依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例形成的分子電磁信令檢測(cè)裝置的一個(gè)實(shí)施例的立體圖；圖2是圖1所示的法拉第籠及其內(nèi)容物的放大的詳圖；以及圖3是圖1和2中所示的衰減管之一的放大的橫斷面圖；圖4是圖2所示的法拉第籠及其內(nèi)容物的橫斷面圖；圖5是圖1至圖4所示的本發(fā)明的可選擇的實(shí)施例的橫斷面圖；圖6是這里所述的Helmholtz變壓器的支撐線圈的框架的放大詳圖；圖7是可選擇的電磁輻射檢測(cè)系統(tǒng)的圖；圖8是包括在上述附圖的檢測(cè)系統(tǒng)中的處理單元的圖；圖9是圖8之外另一個(gè)可選擇的處理單元的圖；圖10是本系統(tǒng)執(zhí)行的信號(hào)檢測(cè)和處理的流程圖；圖11A是第一個(gè)樣本輻射的譜線；圖11B是第二個(gè)樣本輻射的譜線；圖12A和12B是飽和NaCl樣本在500-530Hz之間的譜區(qū)內(nèi)的譜圖，其通過(guò)對(duì)非相關(guān)的時(shí)域樣本信號(hào)進(jìn)行傅立葉變換(12A)，并且對(duì)互相關(guān)的樣本譜進(jìn)行傅立葉變換而產(chǎn)生(12B)；圖13A和13B是烷基醚硫酸鹽樣本在500-530Hz之間的譜區(qū)中的譜圖，其通過(guò)對(duì)非相關(guān)的時(shí)域樣本信號(hào)進(jìn)行傅立葉變換(13A)，并且對(duì)互相關(guān)的樣本譜進(jìn)行傅立葉變換而產(chǎn)生(13B)；圖14A-14F是樣本去離子水(14A)，飽和的NaCl溶液(14B)，1％NaCl去離子水溶液(14C)；飽和的NaBr樣本(14D)，烷基醚硫酸鹽去離子水溶液(14E)，以及無(wú)樣本(14F)在500-530Hz之間的譜區(qū)中的譜線；圖15A-15F是氨基酸樣本溶液1∶100wt每體積(15A)以及增大稀釋到1∶10,000(15B)，1∶1百萬(wàn)(15C)，1∶1億(15D)，1∶1百億(15E和15F)，在500和535Hz之間的譜區(qū)中的譜線，其中圖15A-15E中的頻譜是通過(guò)50秒記錄和40分鐘相關(guān)而產(chǎn)生的，并且圖15F中的頻譜由12小時(shí)相關(guān)的4:25分記錄生成；圖16是示意圖，顯示了分子電磁信令檢測(cè)裝置的可選擇的實(shí)施例；圖17A是圖16的可選擇實(shí)施例的橫斷面圖；圖17B是圖17A的部分放大圖；圖18是圖17B的橫斷面等距視圖；圖19是圖9的可選擇的處理單元的圖；圖20顯示了用于本發(fā)明直方圖譜圖方法的數(shù)據(jù)流的高級(jí)流程圖；圖21是依據(jù)本發(fā)明生成譜圖直方圖的算法的流程圖；以及圖22A-22D是取自四個(gè)不同的噪聲功率水平的樣本的頻譜的直方圖；圖23A-23C是用于拍攝顯示用于生成和顯示譜圖直方圖的用戶界面的電腦屏幕；圖24是根據(jù)本發(fā)明方法的第二實(shí)施例的用于識(shí)別最優(yōu)時(shí)域信號(hào)的步驟的流程圖；圖25A-25E顯示了包含40％除草劑復(fù)合物的樣本的時(shí)域信號(hào)部分(25A)，來(lái)自圖25A中的樣本的自相關(guān)的時(shí)域信號(hào)的FFT，所述時(shí)域信號(hào)在噪聲水平70.9-dbm(25B)，74.8-dbm(25C和25D)，以及78.3-dbm(25E)記錄；圖26是圖25中樣本的自相關(guān)得分和噪聲設(shè)置的對(duì)比圖；圖27，圖24是根據(jù)本發(fā)明方法的第三實(shí)施例識(shí)別最優(yōu)時(shí)域信號(hào)的步驟的流程圖；圖28A顯示了典型的轉(zhuǎn)換試驗(yàn)中的轉(zhuǎn)換儀器的布置；以及圖28B和28C顯示了典型的轉(zhuǎn)換試驗(yàn)中使用的轉(zhuǎn)換線圈和容器(28B)；以及轉(zhuǎn)換線圈在振動(dòng)臺(tái)上的布置(28C)；圖29A-29B顯示了Helmholz線圈轉(zhuǎn)換器中的磁場(chǎng)作為線圈(29A)；螺管轉(zhuǎn)換器(29B)和改良的螺管轉(zhuǎn)換器(29C)之間的位置的函數(shù)的圖；圖30A-30E顯示了AraL_(+)-可誘導(dǎo)綠色熒光蛋白在E線圈中對(duì)不同的刺激的應(yīng)答，包括MIDS AraL(+)信號(hào)；圖31顯示了應(yīng)答不同刺激的莖長(zhǎng)的箱式圖，包括除草劑的MIDS信號(hào)(31A)，莖細(xì)胞長(zhǎng)的概率圖(31B)，以及同樣實(shí)驗(yàn)中莖長(zhǎng)的經(jīng)驗(yàn)CDF(31C)；圖32A和32B是甜豌豆芽沒(méi)有暴露(32A)和暴露(32B)于MIDS除草劑信號(hào)的照片；圖33顯示了不同的刺激對(duì)于莖長(zhǎng)的影響，包括生長(zhǎng)刺激物MIDS信號(hào)，表達(dá)為莖長(zhǎng)應(yīng)答刺激的箱式圖；圖34是顯示了用生化抑制劑或MIDS信號(hào)治療1.5小時(shí)之后20S蛋白體活性的抑制(深色條)和治療之后20小時(shí)化驗(yàn)的抑制(淺色條)的條狀圖；以及圖35A和35B在小鼠中顯示了腫瘤重量變化的百分比，作為用腫瘤組織接種后天數(shù)的函數(shù)，小鼠以40或60mG，單獨(dú)用賦形劑，紫杉醇，或紫杉醇MIDS信號(hào)治療(Fig.35A)；以及同樣的4組動(dòng)物的腫瘤重量變化的百分比(圖35B)。
在所有特征部件或技術(shù)的表述中，參考標(biāo)號(hào)中，第一次引入部件的附圖標(biāo)號(hào)是最顯著的。
具體實(shí)施例方式
I.定義下列術(shù)語(yǔ)具有下述的定義除非另外指出“呈現(xiàn)分子轉(zhuǎn)動(dòng)(molecular rotation)的樣本”是指樣本材料，其可以是氣體，液體或固體形式(固體金屬除外)其中一個(gè)或多個(gè)分子化合物或原子離子組成或出現(xiàn)在呈現(xiàn)轉(zhuǎn)動(dòng)的樣本中。
“磁屏蔽”是指由于屏蔽材料的導(dǎo)磁性抑制或阻止磁通量的通過(guò)的屏蔽。
“電磁屏蔽”是指，例如，標(biāo)準(zhǔn)法拉第電磁屏蔽。
“時(shí)域信號(hào)”或“時(shí)序信號(hào)”是指具有隨著時(shí)間改變的瞬時(shí)信號(hào)特性的信號(hào)。
“樣本源輻射”是指來(lái)自樣本分子運(yùn)動(dòng)的磁通量的發(fā)射，例如磁場(chǎng)中分子偶極子的旋轉(zhuǎn)。
“高斯噪聲”表示具有高斯功率分布的隨機(jī)噪聲。
“穩(wěn)定的高斯白噪聲”表示沒(méi)有可預(yù)報(bào)的將來(lái)的分量的隨機(jī)高斯噪聲。
“均勻噪聲”表示具有恒定振幅的噪聲。
“頻域譜”是指時(shí)域信號(hào)的傅立葉頻率曲線。
“譜分量”是指在時(shí)域信號(hào)里的單一或重復(fù)的性質(zhì)，它可以由頻率，振幅，和/或相疇測(cè)量。典型的譜分量是指存在于頻域中的信號(hào)。
“相似的樣本”，參考第一樣本，是指相同的樣本或與第一樣本具有基本相同樣本成分的樣本。
“法拉第籠”是指由于不必要的電磁輻射而提供了至地面的電路徑的電磁屏蔽結(jié)構(gòu)，借此使電磁環(huán)境平靜。
“譜特征得分”是指以制劑特異性譜峰的數(shù)量和/或振幅為基礎(chǔ)的得分，所述數(shù)量和/或振幅通過(guò)在對(duì)已經(jīng)由適當(dāng)方法處理過(guò)的制劑或樣本記錄的時(shí)域信號(hào)中，觀察可選擇的低頻范圍，例如，DC到1kHz或DC到8kHz，所述例如在這里描述的三種方法中的一種，從而揭示制劑或樣本特有的可辨認(rèn)的譜特征。
“最優(yōu)制劑特異性時(shí)域信號(hào)”是指具有最大值或接近最大值的譜特征得分的時(shí)域信號(hào)。
“MIDS”或“分子查詢和數(shù)據(jù)系統(tǒng)”是指從樣本記錄的時(shí)域信號(hào)，且包含樣本相關(guān)的在信號(hào)的譜分析中顯而易見(jiàn)的譜峰。MIDS信號(hào)優(yōu)選最優(yōu)的或被增強(qiáng)，如下面詳細(xì)描述。MIDS信號(hào)還可以是通過(guò)結(jié)合和/或過(guò)濾個(gè)體樣本時(shí)域信號(hào)來(lái)構(gòu)成，如在這里描述的。
II.用于產(chǎn)生和處理低頻時(shí)域信號(hào)的裝置在下面詳細(xì)描述的是一種用于檢測(cè)，處理，和呈現(xiàn)所關(guān)注的樣本的低頻電磁輻射或信號(hào)的系統(tǒng)和方法。在一種實(shí)施方式中，一種已知的白噪聲或高斯噪聲信號(hào)被引入至樣本中。高斯噪聲配置成容許來(lái)自樣本的電磁輻射被信號(hào)檢測(cè)系統(tǒng)充分檢測(cè)到。檢測(cè)的信號(hào)組在一起處理以確保重復(fù)率和統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)性。所得到的輻射圖案或頻譜可以作為一種特殊的物質(zhì)顯示，儲(chǔ)存，和/或識(shí)別。
下列描述提供了對(duì)本發(fā)明的完全理解的特定細(xì)節(jié)和實(shí)施本發(fā)明實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解沒(méi)有這些細(xì)節(jié)也可以實(shí)踐本發(fā)明。在其它的情況中，公知的結(jié)構(gòu)和功能沒(méi)有在細(xì)節(jié)中顯示或描述，以避免不必要的模糊對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的描述。
如下列內(nèi)容中說(shuō)明的，本發(fā)明的實(shí)施方式直接提供了一種用于低域值分子電磁信號(hào)的可重復(fù)檢測(cè)和記錄的裝置和方法。磁屏蔽的法拉第籠屏蔽了樣本材料和來(lái)自外部電磁信號(hào)的探測(cè)裝置。在磁屏蔽的法拉第籠里，線圈注入白噪聲或高斯噪聲，非鐵的托盤(pán)固定住樣本，以及梯度計(jì)檢測(cè)低域值分子電磁信號(hào)。該裝置還包括超導(dǎo)量子干涉器件(“SQUID”)和前置放大器。
通過(guò)放置樣本在磁屏蔽的法拉第籠里接近噪聲線圈和梯度計(jì)來(lái)使用該裝置。白噪聲被穿過(guò)噪聲線圈注入并且被調(diào)整直至分子電磁信號(hào)通過(guò)隨機(jī)共振而增強(qiáng)。增強(qiáng)的分子電磁信號(hào)，被來(lái)自法拉第籠的外界干擾和噪聲線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)所屏蔽，然后被梯度計(jì)和SQUID檢測(cè)和測(cè)量。該信號(hào)隨后被放大且傳送至任何適當(dāng)?shù)挠涗浕驕y(cè)量?jī)x器。
參考圖1，顯示有屏蔽結(jié)構(gòu)10，其在由外向內(nèi)的方向包括導(dǎo)電線籠16，它是磁屏蔽，和內(nèi)部導(dǎo)電線籠18和20，它們提供了電磁屏蔽。在另一個(gè)實(shí)施方式里，外部磁屏蔽由具有鋁-鎳合金涂層的固體鍍鋁材料形成，并且由兩個(gè)內(nèi)壁結(jié)構(gòu)提供電磁屏蔽，每一個(gè)由固體鋁形成。
參考圖2，法拉第籠10在頂端是開(kāi)口的，并且包括側(cè)開(kāi)口12和14。法拉第籠10還由三個(gè)銅網(wǎng)籠16，18和20組成，三者互相緊靠。銅網(wǎng)籠16，18和20中的每一個(gè)都通過(guò)在每個(gè)籠子之間的介電屏障(沒(méi)有顯示)和其它籠電絕緣。
側(cè)開(kāi)口12和14還包括衰減管22和24，當(dāng)將籠的內(nèi)部從外干擾源隔離時(shí)提供通向法拉第籠10內(nèi)部的通道。參考圖3，衰減管24是由三個(gè)銅網(wǎng)管26，28和30組成，三者互相緊靠。外部的銅網(wǎng)籠16，18和20各自分別電連接至銅網(wǎng)管26，28和30中的一個(gè)。衰減管24還由頂蓋32覆蓋，頂蓋有洞34。衰減管22相似地由銅網(wǎng)管26，28和30組成，但不包括頂蓋32。
還是參考圖2，低密度非鐵樣本托盤(pán)50安裝在法拉第籠10內(nèi)部。安裝樣本托盤(pán)50使得可以穿過(guò)衰減管22和側(cè)開(kāi)口12從法拉第籠10移除樣本托盤(pán)。三根桿52，其中的每一根在長(zhǎng)度上都大于從法拉第籠10的中心垂直軸到衰減管22最外緣的距離，附著在樣本托盤(pán)50上。三根桿52適于與衰減管22內(nèi)部曲線相一致，以便于樣本托盤(pán)50可以通過(guò)使桿在衰減管中靜止來(lái)放置在法拉第籠10的中心。在所示的實(shí)施方式中，樣本托盤(pán)50和桿52可由玻璃纖維環(huán)氧樹(shù)脂制造。對(duì)于那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言很容易想到樣本托盤(pán)50和桿52可由其它非鐵材料制造，并且托盤(pán)可以通過(guò)別的方法安在法拉第籠10里，例如通過(guò)一根單獨(dú)的桿。
還是參考圖2，安裝在法拉第籠10里且在樣本托盤(pán)50上面的是低溫的杜瓦瓶(Dewar flask)100。在公開(kāi)的實(shí)施方式中，杜瓦瓶100適于安裝在法拉第籠10頂部的開(kāi)口中，并且是由Tristan Technologies公司制造的型號(hào)BMD-6的液體氦杜瓦瓶。杜瓦瓶100用玻璃纖維環(huán)氧樹(shù)脂合成物制造。帶有非常狹窄視野的梯度計(jì)110安裝在杜瓦瓶100里適當(dāng)?shù)奈恢靡员闼囊曇碍h(huán)繞樣本托盤(pán)50。在所示的實(shí)施方式里，梯度計(jì)110是第一級(jí)軸檢測(cè)線圈，標(biāo)稱(chēng)直徑1厘米，有2％的差額，并且由超導(dǎo)體形成。梯度計(jì)可以是平面梯度計(jì)以外的任意形式的梯度計(jì)。梯度計(jì)110連接至一種低溫直流超導(dǎo)量子干擾設(shè)備(“SQUID”)120的輸入線圈。在公開(kāi)的實(shí)施方式中，SQUID是由Tristan Technologies公司制造的型號(hào)LSQ/20LTS dc的SQUID。那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以意識(shí)到在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍時(shí)也可以使用高溫或交流SQUID。在可選實(shí)施方式中，SQUID 120包括噪聲抑制線圈124。
當(dāng)測(cè)量磁場(chǎng)時(shí)，公開(kāi)的梯度計(jì)110和SQUID 120的組合具有5微特斯拉/√赫茲的靈敏度。
SQUID 120的輸出連接到由Tristan Technologies公司制造的型號(hào)SP的低溫電纜130。低溫電纜130能夠經(jīng)受住杜瓦瓶100內(nèi)部和外部的溫度并且將信號(hào)從SQUID 120傳送至磁通鎖定環(huán)140，它安裝在法拉第籠10和杜瓦瓶100的外部。公開(kāi)的實(shí)施方式中的磁通鎖定環(huán)140是由Tristan Technologies公司制造的iFL-301-L磁通鎖定環(huán)。
參考圖1，磁通鎖定環(huán)140還放大且輸出從SQUID 120經(jīng)由高級(jí)輸出電路142至iMC-303 iMAGSQUID控制器150接收的信號(hào)。磁通鎖定環(huán)140還通過(guò)型號(hào)CC-60的6米光導(dǎo)纖維合成物連接電纜144連接至SQUID控制器150。光導(dǎo)纖維連接電纜144和SQUID控制器150由TristanTechnologies公司制造?？刂破?50安裝在磁屏蔽籠40的外部。光導(dǎo)纖維連接電纜144承載從SQUID控制器150到磁通鎖定環(huán)140的控制信號(hào)，這進(jìn)一步降低了對(duì)需要測(cè)量的信號(hào)的電磁干擾的可能性。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以使用其它的磁通鎖定環(huán)，連接電纜，以及Squid控制器是顯而易見(jiàn)的。
SQUID控制器150還包括高分辨率模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器152，用于輸出數(shù)字化信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)GP-IB總線154，和用于輸出模擬信號(hào)的BNC連接器156。在所示實(shí)施方式里，BNC連接器穿過(guò)接插線162連接雙線示波器160。
參考圖2，當(dāng)樣本托盤(pán)完全插進(jìn)法拉第籠10時(shí)，二元Helmholtz變壓器60安裝在樣本托盤(pán)50的任一邊。在所示實(shí)施方式里，Helmholtz變壓器60的線圈繞組62和64被設(shè)計(jì)成在直流電至50千赫范圍內(nèi)操作，具有25千赫的中心頻率和8.8兆赫的自振頻率。在所示的實(shí)施方式里，線圈繞組62和64通常外形上是矩形的且大約8英尺高4英尺寬。可以使用其它的Helmholtz線圈形狀，但應(yīng)該有滿足如下要求的形狀和大小，即梯度計(jì)110和樣本托盤(pán)50放置在Helmholtz線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)內(nèi)。線圈繞組62和64中的每一個(gè)安裝在兩個(gè)低密度非鐵框架66和68中的一個(gè)上。框架66和68互相鉸鏈連接并由支架70支撐?？蚣?6和68可滑動(dòng)地附著在支架70上以允許與杜瓦瓶100的較低部分有關(guān)的框架的垂直運(yùn)動(dòng)?？蚣艿倪\(yùn)動(dòng)允許對(duì)Helmholtz變壓器60的線圈繞組62和64進(jìn)行調(diào)節(jié)以改變梯度計(jì)110所接受的白噪聲的振幅。支架70擱置在上面或被粘上，例如，用環(huán)氧樹(shù)脂粘合在法拉第籠10的底部上。在所示的實(shí)施方式中，框架66和68以及支架70由玻璃纖維環(huán)氧樹(shù)脂制成。在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可以在樣本托盤(pán)50周?chē)褂米儔浩骰蚓€圈的其它布置。
參考圖4，顯示了法拉第籠和其內(nèi)含物的橫斷面圖，顯示了與杜瓦瓶100和法拉第籠10有關(guān)的Helmholtz變壓器60的繞組62。注意圖4中的樣本托盤(pán)50和樣本200的定位。
參考圖5，顯示了可選擇的實(shí)施方式，其中Helmholtz線圈繞組62和64按垂直方向固定，并且附加噪聲線圈300置于樣本托盤(pán)50下面。附加噪聲線圈300的繞組基本上垂直對(duì)著Helmholtz變壓器60的垂直繞組62和64，并且附加噪聲線圈300的繞組因此基本上與法拉第籠10的底部平行定向。
在這個(gè)可選擇的實(shí)施方式里，噪聲將由相同的雙絞線(未示出)饋送到噪聲線圈300，如供應(yīng)Helmholtz線圈一樣。噪聲源由用于提供噪聲給Helmholtz線圈的相同的噪聲發(fā)生器發(fā)起。噪聲將在經(jīng)由附加輸出連接的噪聲發(fā)生器處，或經(jīng)由從輸出連接到噪聲發(fā)生器的平衡分離器被取樣。在附加噪聲線圈300處的噪聲信號(hào)的衰減將穿過(guò)可調(diào)的RF信號(hào)衰減電路，其中許多在商業(yè)上可用，或者經(jīng)由合適的定值RF衰減濾波器的串連。
參考圖6，可以看見(jiàn)支撐Helmholtz變壓器60的線圈的框架的細(xì)節(jié)；圖6的參照點(diǎn)是從圖4視圖旋轉(zhuǎn)90度，并且省略了法拉第籠10?？蚣?6和68布置為基本在垂直位置顯示Helmholtz線圈的線圈繞組并且互相平行?？蚣?6’和68’示出了關(guān)于連接框架的鉸鏈連接的軸的框架的旋轉(zhuǎn)，以便布置Helmholtz變壓器的線圈繞組成為彼此不平行的關(guān)系。
還是參考圖1，振幅可調(diào)的白噪聲發(fā)生器80在磁屏蔽籠40的外部，并且由電纜82通過(guò)濾波器90電連接到Helmholtz變壓器60。參考圖3，電纜82穿過(guò)側(cè)開(kāi)口12，衰減管24，并且經(jīng)洞34穿過(guò)頂蓋32。電纜82是同軸電纜，其還包括被內(nèi)外磁屏蔽86和88分別圍繞的銅導(dǎo)體84的雙絞線。在其它的實(shí)施方式中，導(dǎo)體可以是任何非磁性的導(dǎo)電材料，例如銀或金。內(nèi)外磁場(chǎng)屏蔽86和88終止在頂蓋32，留下雙絞線84橫跨在圖1中所示的從末端頂蓋到Helmholtz變壓器60的剩余距離。當(dāng)如圖1所示外部磁屏蔽電連接到磁屏蔽籠40時(shí)，內(nèi)部磁屏蔽86穿過(guò)頂蓋32電連接到法拉第籠16。
參考圖1，白噪聲發(fā)生器80能產(chǎn)生近似均勻的噪聲，其頻譜穿過(guò)從0到100千赫的頻譜。在所示實(shí)施方式里，濾波器90濾出在50千赫之上的噪聲，但在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可以使用其它頻率范圍。
白噪聲發(fā)生器80還可以通過(guò)接插線164電連接到雙線示波器160的其它輸入端。
參考圖1，2和3，需要測(cè)量的物質(zhì)樣本200被放置在樣本托盤(pán)50上并且樣本托盤(pán)放置在法拉第籠10里。在第一個(gè)實(shí)施方式里，白噪聲發(fā)生器80用來(lái)注入白噪聲穿過(guò)Helmholtz變壓器60。噪聲信號(hào)在梯度計(jì)110中產(chǎn)生感應(yīng)電壓。梯度計(jì)110中的感應(yīng)電壓隨后被檢測(cè)到且經(jīng)SQUID 120放大，來(lái)自SQUID的輸出通過(guò)磁通鎖定環(huán)140被進(jìn)一步放大，并且被傳送到SQUID控制器150，然后傳送到雙線示波器160。雙線示波器160還可以用于顯示由白噪聲發(fā)生器80生成的信號(hào)。
白噪聲信號(hào)通過(guò)改變白噪聲發(fā)生器80的輸出和旋轉(zhuǎn)圍繞樣本200的Helmholtz變壓器60來(lái)調(diào)整，如圖2所示。關(guān)于框架66和68的鉸鏈連接的軸的Helmholtz變壓器60的旋轉(zhuǎn)改變它關(guān)于梯度計(jì)110的相位。取決于所期望的相位改變，框架66和68的鉸鏈連接允許當(dāng)圍繞樣本托盤(pán)50旋轉(zhuǎn)約30到40度時(shí)繞組62和64保持彼此平行。鉸鏈連接還允許繞組62和64旋轉(zhuǎn)超出平行多達(dá)大約60度，以便改變由Helmholtz變壓器60生成的磁場(chǎng)關(guān)于梯度計(jì)110的信號(hào)定相。例如，典型的相位調(diào)整包括這種平行以外的方向，即使在特定的環(huán)境下可能優(yōu)選其它方向，以調(diào)節(jié)不規(guī)則形狀的樣本200。噪聲被施加并調(diào)整直至被檢測(cè)的噪聲超過(guò)分子電磁輻射30到35分貝。在這個(gè)噪聲水平，噪聲呈現(xiàn)出通過(guò)公知的隨機(jī)共振現(xiàn)象的分子電磁信號(hào)的特征。當(dāng)反映經(jīng)梯度計(jì)110檢測(cè)的信號(hào)的示波器跡線不同于反映直接來(lái)自白噪聲發(fā)生器80的信號(hào)的跡線時(shí)，可觀察到所尋找的(sought)隨機(jī)產(chǎn)物。在可選擇的實(shí)施方式中，信號(hào)可被記錄和/或經(jīng)任何商業(yè)上可用的儀器處理。
在一個(gè)可選擇的實(shí)施方式里，檢測(cè)分子電磁信號(hào)的方法還包括穿過(guò)SQUID 120的噪聲抑制線圈124注入與Helmholtz變壓器60處施加的原始噪聲信號(hào)有180°相位差的噪聲。當(dāng)反映由梯度計(jì)110檢測(cè)的信號(hào)的示波器跡線變成非隨機(jī)的，那么可以觀察到所尋找的隨機(jī)產(chǎn)物。
不管噪聲如何注入和調(diào)整，當(dāng)譜峰值增加時(shí)隨機(jī)產(chǎn)物還是可以通過(guò)觀察確定。譜峰值可由示波器160上的線性曲線或數(shù)值，或由其它公知的測(cè)量設(shè)備觀察到。
本發(fā)明的實(shí)施方式提供了一種用于檢測(cè)沒(méi)有外界干擾的極低域值分子電磁信號(hào)的方法和裝置。它們還提供了那些易被各種信號(hào)記錄和處理儀器使用的格式的信號(hào)的輸出。
目前參考圖7，顯示了上面附圖所示的分子電磁輻射檢測(cè)和處理系統(tǒng)的一種可選擇的實(shí)施方式。系統(tǒng)700包括檢測(cè)單元702，其耦合到處理單元704。雖然處理單元704在檢測(cè)單元702的外部顯示，但至少處理單元的一部分可定位在檢測(cè)單元里面。
檢測(cè)單元702，如圖7橫斷面圖所示，包括多個(gè)互相嵌套或同軸的元件。樣本室或法拉第籠706嵌套在金屬籠708里面。樣本室706和金屬籠708中的每一個(gè)可由鋁材料構(gòu)成。樣本室706可以維持為真空并且可以控制溫度為預(yù)先設(shè)定的溫度。金屬籠708配置成如低通濾波器的功能。
在樣本室706和金屬籠708之間以及環(huán)繞樣本室706的是一組平行加熱線圈或元件710。一個(gè)或多個(gè)溫度傳感器711也位于加熱元件710和樣本室706附近。例如，四個(gè)溫度傳感器可以置于圍繞樣本室706外部的不同位置。加熱元件710和溫度傳感器711配置成維持樣本室706內(nèi)部的某一溫度。
屏蔽712環(huán)繞著金屬籠708。屏蔽712配置成為樣本室706提供附加磁場(chǎng)屏蔽或隔離。屏蔽712可由導(dǎo)線或其它磁場(chǎng)屏蔽材料組成。當(dāng)由樣本室706和/或金屬籠708提供了充分的屏蔽時(shí)，屏蔽712是可任意選擇的。
圍繞屏蔽712的是帶G10絕緣體的低溫層716。低溫劑可以是液體氦。低溫層716(也稱(chēng)為低溫杜瓦瓶)處于4開(kāi)爾文溫度的操作溫度。圍繞低溫層716的是外部屏蔽718。外部屏蔽718由鎳合金組成并且配置成磁屏蔽層。沿著笛卡兒坐標(biāo)系的三個(gè)直角平面，由檢測(cè)單元702提供的磁屏蔽總數(shù)大約-100dB，-100dB和-120dB。
上述各種元件是通過(guò)氣隙或介電屏障(未示出)彼此電隔離的。還應(yīng)該明白為了減少敘述，元件沒(méi)有顯示出相對(duì)于彼此的大小。
樣本架720可手工或用機(jī)械放置在樣本室706里面。樣本架720可以從樣本室706的頂端降低，升高，或移除。樣本架720由不導(dǎo)入渦電流(Eddycurrent)和內(nèi)部分子轉(zhuǎn)動(dòng)顯示很少或沒(méi)有的材料組成。舉例來(lái)說(shuō)，樣本架720可由高品質(zhì)玻璃或硬質(zhì)玻璃(Pyrex)組成。
檢測(cè)單元702配置成處理固體，液體或氣體樣本。在檢測(cè)單元702中可以利用各種樣本架。例如，取決于樣本的大小，可以利用較大的樣本架。舉另一個(gè)例子來(lái)說(shuō)，當(dāng)樣本對(duì)空氣起反應(yīng)時(shí)，樣本架可配置成密封的或圍繞樣本形成空氣密封。在另一個(gè)例子中，當(dāng)樣本處于氣態(tài)時(shí)，樣本可以不用樣本架720而引入樣本室706里面。對(duì)這樣的樣本，樣本室706維持真空。在樣本室706頂部的真空密封721幫助維持真空和/或調(diào)節(jié)樣本架720。
感測(cè)線圈722和感測(cè)線圈724，還可以指如檢測(cè)線圈，分別被設(shè)置在樣本架720的上面和下面。感測(cè)線圈722，724的線圈繞組配置成在直流(DC)至大約50千赫范圍內(nèi)運(yùn)操作，具有25千赫的中心頻率和8.8兆赫的自共振頻率。感測(cè)線圈722，724是二階導(dǎo)數(shù)形式，并被配置成達(dá)到大約100％的耦合。在一種實(shí)施方式里，線圈722，724通常外形上是矩形并且由G10接線柱固定在位置上。線圈722，724起二階導(dǎo)數(shù)梯度計(jì)的作用。
Helmholtz線圈726和728可垂直放置在屏蔽712和金屬籠708之間，如在此處說(shuō)明的。線圈726和728中的每一個(gè)可以彼此獨(dú)立地上升或下降。線圈726和728，還指白噪聲或高斯噪聲發(fā)生線圈，處于室溫和環(huán)境溫度。由線圈726，728產(chǎn)生的噪聲為大約0.10高斯。
來(lái)自樣本的輻射和線圈722，724之間的耦合程度可以通過(guò)改變樣本架720相對(duì)于線圈722，724的位置，或改變線圈726，728中的一個(gè)，或兩者相對(duì)于樣本架720的位置而改變。
處理單元704與線圈722，724，726和728電耦合在一起。處理單元704指定由線圈726，728將白噪聲或高斯噪聲注入樣本。處理單元104也接收線圈722，724的感應(yīng)電壓，它來(lái)自和注入的高斯噪聲混合的樣本的電磁輻射。
參考圖8，使用本發(fā)明的方面的處理單元包括樣本托盤(pán)840以允許插入和移除樣本842，法拉第籠844和Helmholtz線圈746。SQUID/梯度計(jì)檢測(cè)器組件848被放置在低溫杜瓦瓶850里面。磁通鎖定環(huán)852耦合在SQUID/梯度計(jì)檢測(cè)器組件848和SQUID控制器854之間，SQUID控制器854可以是由Tristan提供的型號(hào)iMC-303 iMAG的多路控制器。
模擬噪聲發(fā)生器856給鎖相環(huán)858提供噪聲信號(hào)(如上所述)。鎖相環(huán)的X-軸輸出被供給Helmholz線圈846，并且可能被衰減，例如20dB。鎖相環(huán)的y-軸輸出經(jīng)信號(hào)分離器860分離。y-軸輸出的一部分被輸入在SQUID的噪聲消除線圈，它對(duì)于梯度計(jì)有單獨(dú)的輸入。y-軸信號(hào)的其它部分被輸入示波器862中，例如像Tektronix TDS 3000b(例如，3032b型號(hào))的具有傅立葉函數(shù)的模擬/數(shù)字示波器。就是說(shuō)，鎖相環(huán)的x-軸輸出驅(qū)動(dòng)Helmholz線圈，并且y-軸輸出，以轉(zhuǎn)換的形式，被分離輸入SQUID和示波器。因而，鎖相環(huán)起信號(hào)轉(zhuǎn)換器的作用。示波器跡線被用于監(jiān)控模擬噪聲信號(hào)，例如，用于測(cè)定何時(shí)達(dá)到足夠產(chǎn)生非平穩(wěn)譜分量的噪聲水平。模擬磁帶記錄器或記錄設(shè)備864，與控制器854耦合，記錄從該設(shè)備輸出的信號(hào)，并且優(yōu)選是寬頻(例如，50kHz)記錄器。PC控制器866可以是經(jīng)由，例如，RS 232端口與控制器854通過(guò)接口連接的基于MS Windows的PC。
在圖9中，顯示了處理單元的另一種實(shí)施方式的示意圖。雙相鎖定放大器202配置成提供第一信號(hào)(例如，“X”或噪聲信號(hào))給線圈726，728和第二信號(hào)(例如，“y”或噪聲消除信號(hào))給超導(dǎo)量子干擾設(shè)備(SQUID)206的噪聲消除線圈。放大器202配置成不用外部引用而鎖定并且可以是PerkinsElmer型號(hào)7265 DSP的鎖定放大器。該放大器以“虛擬方式”工作，其中它鎖定原始基準(zhǔn)頻率，然后移除基準(zhǔn)頻率以允許它自由運(yùn)轉(zhuǎn)并鎖定“噪聲”。
模擬噪聲發(fā)生器200是和放大器202電耦合的。發(fā)生器200配置成產(chǎn)生或感應(yīng)經(jīng)由放大器202在線圈726，728的模擬高斯白噪聲。舉例來(lái)說(shuō)，發(fā)生器200可以是由General Radio制造的型號(hào)1380。
阻抗變換器204在SQUID 206和放大器202之間電耦合。阻抗變換器204配置成提供在SQUID 206和放大器202之間的阻抗匹配。
SQUID 206的噪聲消除特征可被開(kāi)啟或關(guān)閉。當(dāng)噪聲消除特征開(kāi)啟時(shí)，SQUID 206能夠消除或使來(lái)自被檢測(cè)輻射的注入噪聲分量無(wú)效。為了提供噪聲消除，到線圈726，728的第一信號(hào)是超過(guò)所尋找的要被檢測(cè)的分子電磁輻射20dB或35dB的噪聲信號(hào)。在這個(gè)水平，注入的噪聲呈現(xiàn)出通過(guò)隨機(jī)共振的分子電磁信號(hào)的特征。到SQUID 206的第二信號(hào)是噪聲消除信號(hào)，并從振幅足以無(wú)效SQUID輸出端噪聲的第一信號(hào)轉(zhuǎn)換而來(lái)(例如，關(guān)于第一信號(hào)的相位超出180度)。
SQUID 206是低溫直流元件SQUID。舉例來(lái)說(shuō)，SQUID 206可以是由Tristan Technologies公司制造的型號(hào)LSQ/20LTS直流SQUID。可選擇地，可使用高溫或交流SQUID。組合的線圈722，724(例如，梯度計(jì))和SQUID206(統(tǒng)稱(chēng)SQUID/梯度計(jì)檢測(cè)組件)具有大約5微特斯拉/√赫茲的磁場(chǎng)測(cè)量靈敏度。線圈722，724中的感應(yīng)電壓被SQUID 206檢測(cè)和放大。SQUID 206的輸出電壓是大約在0.2-0.8微伏范圍里的電壓。
SQUID 206的輸出是SQUID控制器208的輸入。SQUID控制器208配置成控制SQUID 206的操作狀態(tài)并進(jìn)一步調(diào)節(jié)所檢測(cè)的信號(hào)。舉例來(lái)說(shuō)，SQUID控制器208可以是由Tristan Technologies公司制造的iMC-303 iMAG多路SQUID控制器。
SQUID控制器208的輸出被輸入放大器210。放大器210配置成提供在0-100dB范圍內(nèi)的增益。當(dāng)噪聲消除節(jié)點(diǎn)在SQUID 206處開(kāi)啟時(shí)，提供了大約20dB的增益。當(dāng)SQUID 206沒(méi)有提供噪聲消除時(shí)，提供了大約50dB的增益。
放大的信號(hào)被輸入記錄器或存儲(chǔ)設(shè)備212。記錄器212配置成將模擬放大信號(hào)轉(zhuǎn)化成數(shù)字信號(hào)并存儲(chǔ)該數(shù)字信號(hào)。在一種實(shí)施方式里，記錄器212存儲(chǔ)8600個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)每赫茲并且能處理2.46Mbits/秒。舉例來(lái)說(shuō)，記錄器212可以是Sony數(shù)字錄音磁帶(DAT)記錄器。使用DAT記錄器，原信號(hào)或數(shù)據(jù)集可被傳送至第三方以按需求顯示或進(jìn)行特定處理。
低通濾波器214對(duì)來(lái)自記錄器212的數(shù)字化數(shù)據(jù)集進(jìn)行濾波。低通濾波器214是模擬濾波器并且可以是Butterworth濾波器。截止頻率大約在50kHz。
接著帶通濾波器216對(duì)那些經(jīng)過(guò)濾波的數(shù)據(jù)集進(jìn)行濾波。帶通濾波器216配置成具有頻帶寬度在DC到50kHz之間的數(shù)字濾波器。帶通濾波器216可適用于不同的頻帶寬度。
帶通濾波器216的輸出被輸入傅立葉變換處理器218。傅立葉變換處理器218配置成把在時(shí)域里的數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)換成在頻域里的數(shù)據(jù)集。傅立葉變換處理器218執(zhí)行快速傅立葉變換(FFT)類(lèi)型的轉(zhuǎn)換。
經(jīng)傅立葉變換的數(shù)據(jù)集是相關(guān)和對(duì)比處理器220的輸入。記錄器212的輸出也輸入到處理器220。處理器220配置成使數(shù)據(jù)集和先前記錄的數(shù)據(jù)集相關(guān)，確定閾值，以及執(zhí)行噪聲消除(當(dāng)SQUID 206沒(méi)有提供噪聲消除時(shí))。處理器220的輸出是代表樣本的分子低頻電磁輻射譜的最終數(shù)據(jù)集。
用戶接口(UI)222，例如圖形用戶接口(GUI)，也可以連接到至少濾波器216和處理器220以指定信號(hào)處理參數(shù)。濾波器216，處理器218，和處理器220可當(dāng)硬件，軟件，或固件應(yīng)用。例如，濾波器216和處理器218可以應(yīng)用在一個(gè)或多個(gè)半導(dǎo)體芯片中。處理器220可以是在計(jì)算設(shè)備中應(yīng)用的軟件。
放大器以“虛擬方式”工作，其中它鎖定至原始基準(zhǔn)頻率，然后移除基準(zhǔn)頻率以允許其自由運(yùn)轉(zhuǎn)和鎖定“噪聲”。模擬噪聲發(fā)生器(General Radio生產(chǎn)的，真正的模擬噪聲發(fā)生器)對(duì)Helmholz和噪聲消除線圈分別需要20dB和45-dB的衰減。
Helmholz線圈可以具有百分比1/100th差額(balance of 1/100thof a percent)的大約1立方英寸的最佳點(diǎn)(sweet spot)。在可選擇的實(shí)施方式里，Helmholtz線圈既可以垂直移動(dòng)，也能旋轉(zhuǎn)移動(dòng)(圍繞垂直通路)，以及以圓形形狀從平行到展開(kāi)。在一個(gè)實(shí)施方式里，SQUID，梯度計(jì)，和驅(qū)動(dòng)變換器(控制器)分別具有1.8，1.5和0.3微亨值。Helmholz線圈在最佳點(diǎn)可以具有0.5高斯/安培的靈敏度。
對(duì)于隨機(jī)響應(yīng)大約需要10到15微伏。通過(guò)注入噪聲，系統(tǒng)已經(jīng)提高了SQUID設(shè)備的靈敏度。沒(méi)有噪聲的SQUID設(shè)備具有大約5毫微微特斯拉的靈敏度。該系統(tǒng)已經(jīng)能夠通過(guò)注入噪聲和使用隨機(jī)共振響應(yīng)改善靈敏度25到35dB，總計(jì)近乎增長(zhǎng)1,500％。
在接收和記錄來(lái)自系統(tǒng)的信號(hào)之后，計(jì)算機(jī)，例如主計(jì)算機(jī)，超級(jí)計(jì)算機(jī)或高性能計(jì)算機(jī)進(jìn)行預(yù)處理和后處理，這樣通過(guò)使用Systat Software ofRichmond CA制造的Autosignal軟件產(chǎn)品，用于預(yù)處理，而用Flexpro軟件產(chǎn)品進(jìn)行后處理。Flexpro是由Dewetron公司提供的數(shù)據(jù)(統(tǒng)計(jì))分析軟件。下列方程式或選項(xiàng)可以在Autosignal和Flexpro產(chǎn)品中使用。
正變換x^k=1NΣn=0N-1xne-2πikn/N]]>逆變換
x^k=1NΣn=0N-1xne-2πikn/N]]>FFT算法最精確的N使用Temperton的質(zhì)因數(shù)FFT(C.Temperton，″Implementation of a Self-Sorting In-Place Prime Factor FFT Algorithm，Journalof Computation Physics，v.58，p.283，1985)。
數(shù)據(jù)錐度窗口(Data Tapering Windows)[cs4 BHarris min]0.35875-0.48829*cos(2*Pi*i/(n-1))+0.14128*cos(4*Pi*i/(n-1))-0.01168*(6*Pi*i/(n-1))，i＝0.n-1[矩形]沒(méi)有可用的固定形狀錐度(示波器)量值sqrt(Re*Re+Im*Im)[Re＝實(shí)分量，Im＝虛分量]振幅2.0*sqrt(Re*Re+Im*Im)/ndb，分貝10.0*log10(Re*Re+Im*Im)平均重復(fù)采樣(replicates)重復(fù)采樣是基于符合1e-8分?jǐn)?shù)精度內(nèi)的X-值的。
基準(zhǔn)減法(reference subtraction)基準(zhǔn)信號(hào)減法(基線噪聲)是在Y軸(振幅)沿著X(時(shí)間)軸的每一點(diǎn)(通路)上執(zhí)行的。負(fù)數(shù)Y值然后歸零。
互相關(guān)函數(shù)使用求和法和積分來(lái)計(jì)算互相關(guān)函數(shù)。因?yàn)樾盘?hào)是瞬態(tài)的，該相關(guān)函數(shù)使用直接的乘法和積分進(jìn)行計(jì)算。位于源通路(數(shù)據(jù)序列)之外的計(jì)算所需的所有數(shù)值被置為0。t＜0的點(diǎn)也要被計(jì)算。
傅立葉顯著性水平蒙特卡洛數(shù)據(jù)適合于參數(shù)模型。其中數(shù)據(jù)大小N是唯一因數(shù)，使用單變量TableCurve 2D參數(shù)模型。對(duì)于分段FFT，其中段大小和重疊(overlap)是附加的影響，應(yīng)用三元Chebyshev多項(xiàng)式。這些是在Autosignal下選擇的選項(xiàng)。一個(gè)可以具有單獨(dú)分析的數(shù)據(jù)集，或者可以以重疊方式分析，在重疊方式中數(shù)據(jù)集一將被分析，然后數(shù)據(jù)集一的后半部分和數(shù)據(jù)集二的前半部分，然后數(shù)據(jù)集二，然后后半部分。
圖10顯示了系統(tǒng)100執(zhí)行的信號(hào)檢測(cè)和處理的流程圖。當(dāng)樣本是關(guān)注樣本時(shí)，執(zhí)行至少四個(gè)信號(hào)檢測(cè)或數(shù)據(jù)運(yùn)行(run)第一個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行在沒(méi)有樣本的時(shí)間t1，第二個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行在有樣本的時(shí)間t2，第三個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行在有樣本的時(shí)間t3，以及第四個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行在沒(méi)有樣本的時(shí)間t4。執(zhí)行和采集來(lái)自多于一個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行的數(shù)據(jù)集增加了最后的(例如，相關(guān)的)數(shù)據(jù)集的準(zhǔn)確性。在四個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行中，系統(tǒng)100的參數(shù)和條件是保持不變的(例如，溫度，放大的倍數(shù)，線圈的位置，噪聲信號(hào)，等等)。
在方框300，適當(dāng)?shù)臉颖?或如果它是第一或第四數(shù)據(jù)運(yùn)行，沒(méi)有樣本)，放置在系統(tǒng)100里。所給樣本，在沒(méi)有注入噪聲的情況下，在振幅等于或小于大約0.001微特斯拉時(shí)發(fā)出DC-50kHz范圍內(nèi)的電磁輻射。為了捕獲這些低輻射，在方框301注入白高斯噪聲。
在方框302，線圈722，724檢測(cè)表示樣本輻射和注入噪聲的感應(yīng)電壓。感應(yīng)電壓包括作為數(shù)據(jù)運(yùn)行持續(xù)時(shí)間的時(shí)間的函數(shù)的連串的電壓值(振幅和相位)。數(shù)據(jù)運(yùn)行可持續(xù)2-20分鐘并且因此，與數(shù)據(jù)運(yùn)行對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)集包括2-20分鐘的作為時(shí)間的函數(shù)的電壓值。
在方框304，當(dāng)感應(yīng)電壓正在被檢測(cè)時(shí)注入的噪聲被消除了。當(dāng)SQUID206的噪聲消除特征關(guān)閉時(shí)此方框被省略了。
在方框306，數(shù)據(jù)集的電壓值放大達(dá)20-50dB，這取決于噪聲消除是否在方框304發(fā)生。在方框308，放大的數(shù)據(jù)集經(jīng)歷模擬-數(shù)字(A/D)轉(zhuǎn)換并且存儲(chǔ)在記錄器212中。數(shù)字化的數(shù)據(jù)集可包括數(shù)百萬(wàn)的數(shù)據(jù)行。
在將所獲取的數(shù)據(jù)集存儲(chǔ)之后，在方框310執(zhí)行檢查以判斷是否已經(jīng)出現(xiàn)至少四個(gè)對(duì)于樣本的數(shù)據(jù)運(yùn)行(例如，已經(jīng)獲取至少四個(gè)數(shù)據(jù)集)。如果已經(jīng)獲得對(duì)于所給樣本的四個(gè)數(shù)據(jù)集，那么在方框312發(fā)生低通濾波。否則，啟動(dòng)下一個(gè)數(shù)據(jù)運(yùn)行(返回方框300)。
在對(duì)數(shù)字化數(shù)據(jù)集進(jìn)行低通濾波(方框312)和帶通濾波(方框314)之后，數(shù)據(jù)集被轉(zhuǎn)換成位于傅立葉變換方框316處的頻域。
接下來(lái)，在方框318，相似數(shù)據(jù)集在每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)彼此相關(guān)。例如，與第一數(shù)據(jù)運(yùn)行相應(yīng)的第一數(shù)據(jù)集(例如，基線或環(huán)境噪聲數(shù)據(jù)運(yùn)行)和與第四數(shù)據(jù)運(yùn)行相應(yīng)的第四數(shù)據(jù)集(例如，另一個(gè)噪聲數(shù)據(jù)運(yùn)行)彼此互相關(guān)。如果在給定頻率處的第一數(shù)據(jù)集的振幅值和在給定頻率處的第四數(shù)據(jù)集的振幅值相同，那么，所給定頻率的相關(guān)值或數(shù)值將是1.0?？蛇x擇地，相關(guān)值的范圍可以設(shè)定在0-100之間。這樣的相關(guān)或比較也會(huì)發(fā)生在第二和第三數(shù)據(jù)運(yùn)行(例如，樣本數(shù)據(jù)運(yùn)行)。因?yàn)樗@取的數(shù)據(jù)集被存儲(chǔ)，當(dāng)剩余的數(shù)據(jù)運(yùn)行完成時(shí)它們可在稍后被訪問(wèn)。
當(dāng)SQUID 206沒(méi)有提供噪聲消除時(shí)，那么預(yù)定的閾值水平被應(yīng)用于每個(gè)相關(guān)的數(shù)據(jù)集以消除統(tǒng)計(jì)上無(wú)關(guān)的相關(guān)值?？梢允褂迷S多種閾值，取決于數(shù)據(jù)運(yùn)行的長(zhǎng)度(數(shù)據(jù)運(yùn)行越長(zhǎng)，獲取的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性越高)和樣本實(shí)際輻射譜與其它類(lèi)型樣本的可能相似性。除閾值水平之外，相關(guān)性被平均。閾值和平均相關(guān)性的使用導(dǎo)致注入的噪聲分量在所得到的相關(guān)數(shù)據(jù)集中變得很小。
如果在SQUID 206提供了噪聲消除，那么閾值和平均相關(guān)性的使用不是必需的。
一旦兩個(gè)樣本數(shù)據(jù)集已經(jīng)被定義成相關(guān)的樣本數(shù)據(jù)集并且兩個(gè)噪聲數(shù)據(jù)集已經(jīng)被定義成相關(guān)的噪聲數(shù)據(jù)集，那么相關(guān)的噪聲數(shù)據(jù)集被從相關(guān)的樣本數(shù)據(jù)集減去。得到的數(shù)據(jù)集是最終的數(shù)據(jù)集(例如，代表樣本輻射譜的數(shù)據(jù)集)(方框320)。
因?yàn)槊亢掌澗哂?600數(shù)據(jù)點(diǎn)以及最終的數(shù)據(jù)集能夠具有DC-50kHz頻率范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，最終的數(shù)據(jù)集可包括數(shù)百百萬(wàn)行的數(shù)據(jù)。每一行的數(shù)據(jù)可包括頻率、振幅、相位和相關(guān)值。
在圖11A和11B中，顯示了樣本輻射譜的例子。圖11A顯示了與飽和氯化鈉溶液樣本的頻譜相應(yīng)的傅立葉曲線400。圖11B顯示了與酶樣本的頻譜相應(yīng)的傅立葉曲線500。
參考圖16，上述系統(tǒng)的另一個(gè)可選擇實(shí)施方式現(xiàn)在描述為系統(tǒng)1600。總的來(lái)說(shuō)，在這里描述的代替方式和可選擇的實(shí)施方式本質(zhì)上和前面描述的實(shí)施方式相似，并且相同的參考號(hào)通常指共同的元件和功能。只有在結(jié)構(gòu)或操作中的明顯差別會(huì)詳細(xì)描述。
二階導(dǎo)數(shù)梯度計(jì)顯示為1602，靶樣本放置在上下配對(duì)線圈之間。樣本兩側(cè)的兩個(gè)內(nèi)部線圈互相補(bǔ)償，而兩個(gè)外部線圈(頂部和底部線圈)各自互相補(bǔ)償，并且與兩個(gè)內(nèi)部線圈相對(duì)。這樣的排列允許從樣本提取更多的信號(hào)和改進(jìn)噪聲抑制。
雖然下面在附圖中顯示和描述更多細(xì)節(jié)，系統(tǒng)1600采用了同心元件序列和沿著中心軸延伸進(jìn)杜瓦瓶的排列。步進(jìn)電動(dòng)機(jī)1604允許將樣本軸向地放置在這種同心元件的排列里面。具體地，樣本可以放置在梯度計(jì)1602中間所期望的位置。
同樣地，測(cè)微調(diào)整機(jī)構(gòu)1606，例如機(jī)械測(cè)微計(jì)或步進(jìn)電動(dòng)機(jī)，允許Helmholtz線圈可以相對(duì)系統(tǒng)中的元件對(duì)準(zhǔn)(例如樣本和梯度計(jì))。象Helmholtz線圈這樣的調(diào)整輔助系統(tǒng)1600的制造和校準(zhǔn)，也允許在系統(tǒng)里面磁場(chǎng)的精確對(duì)準(zhǔn)，例如提供關(guān)于梯度計(jì)1602的均勻磁場(chǎng)。它也可能對(duì)提供磁場(chǎng)梯度的場(chǎng)偏移(field off set)或改變有用，從而產(chǎn)生更好的隨機(jī)結(jié)果，以抵消系統(tǒng)中的噪聲，或提供其它益處。
圖17A，17B，和18更清楚地顯示出系統(tǒng)1600里面元件的同心排列，其中樣本管軸向地延伸穿過(guò)低通濾波金屬屏蔽1802(例如不銹鋼合金)的中心以使2kHz以下的信號(hào)通過(guò)。外部磁場(chǎng)(MU)屏蔽圍繞著梯度計(jì)，Helmholtz線圈和樣本。系統(tǒng)1600的排列關(guān)于圖通常是一目了然的。
隨機(jī)白噪聲發(fā)生器，型號(hào)1381，由General Radio制造，如上所述，可以被由Noise/Com制造的可編程高斯白噪聲發(fā)生器取代。這樣的發(fā)生器采用兩個(gè)輸出端，一個(gè)從另一個(gè)轉(zhuǎn)化而來(lái)。一個(gè)輸出端可被連接至Helmholtz線圈，同時(shí)另一個(gè)(轉(zhuǎn)化的)輸出端連接至上述的SQUID噪聲消除線圈。
同樣地，如圖19所示，上述Tektronix數(shù)字示波器可以被由StanfordResearch Systems制造的雙通道動(dòng)態(tài)信號(hào)分析器1902，型號(hào)SR785取代。這個(gè)信號(hào)分析器可以通過(guò)采樣多重時(shí)域信號(hào)并對(duì)經(jīng)過(guò)多頻域FFT’s的它們求平均來(lái)處理輸入信號(hào)。這可能導(dǎo)致所有非隨機(jī)信號(hào)分量的全頻譜頻域記錄?？赡馨l(fā)生的其它變化包括用數(shù)字通用光盤(pán)(DVD)記錄器1904替代數(shù)字錄音磁帶存儲(chǔ)系統(tǒng)。此外，可以使用由Keithley制造的數(shù)據(jù)采集板1906，型號(hào)3801，它運(yùn)行軟件以生成直方圖，如下所述。
在圖19中所示的可選擇實(shí)施方式里，噪聲消除線圈1908連接在梯度計(jì)和SQUID之間。(雖然顯示了一階導(dǎo)數(shù)梯度計(jì)，也可以使用二階導(dǎo)數(shù)梯度計(jì)，例如在圖16中所示的。)雖然沒(méi)有在圖19中顯示，但反向(inverted)的噪聲通路(關(guān)于施加給Helmholtz線圈的噪聲反向)可適用于噪聲消除線圈1908(且可首次穿過(guò)阻抗變換器，其衰減噪聲，例如，45dB)。在可選擇的實(shí)施方式里，未示出，噪聲消除線圈可放置在SQUID 120里面，SQUID輸入線圈和輸出線圈之間。
III.產(chǎn)生最優(yōu)時(shí)域信號(hào)的方法根據(jù)本發(fā)明的一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在對(duì)于給定樣本獲得的低頻時(shí)域信號(hào)中，樣本相關(guān)的頻譜特征可通過(guò)記錄樣本在噪聲水平范圍上的時(shí)域信號(hào)而實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化，噪聲水平是在信號(hào)記錄期間注入樣本的噪聲的功率增益。記錄的信號(hào)隨后被處理以顯示頻譜信號(hào)特征，并且選擇具有最優(yōu)頻譜特征得分的時(shí)域信號(hào)，如下詳述的。最優(yōu)或接近最優(yōu)的時(shí)域信號(hào)的選擇是有用的，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，并且根據(jù)本發(fā)明，用最優(yōu)時(shí)域信號(hào)轉(zhuǎn)換化學(xué)或生物學(xué)系統(tǒng)可產(chǎn)生比用非最優(yōu)時(shí)域信號(hào)給出更強(qiáng)和更加可預(yù)測(cè)的響應(yīng)。從另一種方式來(lái)看，當(dāng)靶系統(tǒng)由樣本信號(hào)轉(zhuǎn)換時(shí)，選擇最優(yōu)(或接近最優(yōu))時(shí)域信號(hào)有益于獲得可靠，可檢測(cè)的樣本效應(yīng)。
一般而言，在其上典型地記錄時(shí)域信號(hào)的注入噪聲水平的范圍是在約0到1伏特之間，典型地，或可選擇地，注入的噪聲優(yōu)選超過(guò)要檢測(cè)的所尋找的分子電磁輻射約30到35分貝之間，例如，在70-80-dbm范圍內(nèi)。被記錄的樣本數(shù)量，即，在其上時(shí)域信號(hào)被記錄的噪聲水平的區(qū)間的數(shù)量可以從10-100或更多變化，典型地，并且無(wú)論如何，在足夠小的區(qū)間上，以便于識(shí)別最優(yōu)信號(hào)。例如，噪聲發(fā)生器水平的功率增益可在50 20mV區(qū)間上變化。如將要在下面看見(jiàn)的，當(dāng)信號(hào)的頻譜特征得分相對(duì)于注入噪聲水平繪圖時(shí)，曲線顯示在幾個(gè)不同噪聲水平上延伸的波峰，當(dāng)噪聲水平增幅適當(dāng)小時(shí)。
本發(fā)明思考了用于計(jì)算所記錄的時(shí)域信號(hào)的頻譜特征得分的三種不同方法。這些是(1)直方圖箱方法(histogram bin method)，(2)產(chǎn)生自相關(guān)信號(hào)的FFT，和(3)將FFT平均，以及這些方法中的每一個(gè)在下面詳細(xì)敘述。
即使沒(méi)有特別地描述，也會(huì)明白每一種方法可以以手工方式執(zhí)行，其中用戶估計(jì)頻譜特征得分所基于的頻譜，所述每種方法使得為下一次記錄進(jìn)行噪聲水平調(diào)整，并測(cè)定當(dāng)達(dá)到峰值得分時(shí)，或它可以以自動(dòng)化的或半自動(dòng)化的方式執(zhí)行，其中噪聲水平的連續(xù)增長(zhǎng)和/或頻譜特征得分的評(píng)估，由驅(qū)動(dòng)計(jì)算機(jī)的程序執(zhí)行。
A.產(chǎn)生頻譜信息的直方圖方法圖20是在產(chǎn)生頻譜信息的直方圖方法中的高級(jí)數(shù)據(jù)流程圖。從SQUID獲取的數(shù)據(jù)(框2002)或存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)(框2004)被當(dāng)作16bit WAV數(shù)據(jù)(框2006)保存，并被轉(zhuǎn)換成雙精度浮點(diǎn)數(shù)據(jù)(框2008)。轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)可被保存(框2010)或顯示為原波形(框2012)。轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)隨后傳送到下述參考圖21的并由框2014標(biāo)記的傅立葉分析表明的算法。直方圖可顯示在2016?？蛇x擇地，以及將在下面描述，轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)可傳送到兩個(gè)附加算法中的一個(gè)，用于識(shí)別在時(shí)域信號(hào)中的頻譜特征。
參考圖21，直方圖算法的總流程圖采用離散采樣的時(shí)域信號(hào)并使用傅立葉分析將其轉(zhuǎn)換成頻域頻譜，以便進(jìn)一步分析。時(shí)域信號(hào)從ADC(模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器)獲取，并存儲(chǔ)在2102指示的緩存器中。樣本長(zhǎng)是SampleDuration秒，并以每秒SampleRate個(gè)樣本進(jìn)行采樣，因而提供SampleCount(SampleDuration*SampleRate)個(gè)樣本。如Nyquist定義的，可從信號(hào)恢復(fù)的FrquencyRange被定義為SampleRate的一半。因而，如果時(shí)序信號(hào)以每秒10000樣本被采樣，F(xiàn)rquencyRange為0Hz到5kHz?？墒褂玫囊环N傅立葉算法是基數(shù)2的實(shí)數(shù)快速傅立葉變換(RFFT)，它具有可選擇的2直到216的功率頻域分辨率(FFTSize)。只要FrquencyRange維持在8kHz或以下，選擇8192個(gè)FFTSize，從而提供足夠的分辨率以使每赫茲至少具有一頻譜箱(frequency bin)。SampleDuration應(yīng)該足夠長(zhǎng)以便SampleCount＞(2*)FFTSize*10以確?？煽康慕Y(jié)果。
因?yàn)镕FT只能在某個(gè)時(shí)間作用于FFTSize個(gè)樣本上，程序必須在樣本上連續(xù)地執(zhí)行FFT，并將結(jié)果一起平均以得到最終頻譜。如果選擇對(duì)于每個(gè)FFT略過(guò)(skip)FFTSize個(gè)樣本，那么會(huì)引起1/FFTSize^0.5的統(tǒng)計(jì)誤差。如果，然而，選擇由一半FFTSize輸入的FFT覆蓋，那么這種誤差將被減少到1/(0.81*2*FFTSize)^0.5。這使誤差從0.0110485435減少至0.0086805556。關(guān)于誤差和相關(guān)分析的附加信息一般而言，參見(jiàn)Bendat &Piersol，″Engineering Applications of Correlation and Spectral Analysis″，1993。
在所給窗口上執(zhí)行FFT之前，數(shù)據(jù)錐度濾波器可應(yīng)用于避免由于采樣混疊導(dǎo)致的頻譜遺漏。該濾波器可選自作為舉例的Rectangular(沒(méi)有濾波器)，Hamming，Hanning，Bartlett，Blackman和Blackman/Harris之間。
在典型方法中，如在框2104中所示的，我們已經(jīng)選擇8192用于變量FFTSize，它是我們一次操作的時(shí)域樣本數(shù)量，也是FFT輸出的離散頻率數(shù)量。注意FFTSize＝8192是分辨率，或者是在由采樣率指定的范圍內(nèi)的箱數(shù)。變量n，指示執(zhí)行了多少離散RFFT’s(實(shí)數(shù)FFTs)，其通過(guò)將SampleCount除以FFTSize*2，F(xiàn)FT箱數(shù)，來(lái)設(shè)定。為了進(jìn)行產(chǎn)生切合實(shí)際的結(jié)果的算法，數(shù)n應(yīng)該至少為10到20(盡管其它值是可能的)，其中更多可能優(yōu)選拾取較弱信號(hào)。這意味著對(duì)于所給SampleRate和FFTSize，SampleDuration必須足夠長(zhǎng)。計(jì)數(shù)器m，它從0數(shù)到n，被初始化為0，并且如框2104所示的。
程序首先確立了三個(gè)緩存器用于FFTSize直方圖箱的緩存器2108，其將在每個(gè)箱頻率累積計(jì)數(shù)；用于在每個(gè)箱頻率的平均功率的緩存器2110，以及含有每個(gè)m的FFTSize個(gè)拷貝樣本的緩存器2112。
程序初始化直方圖和陣列(框2113)，且在2114將波形數(shù)據(jù)的FFTSize個(gè)樣本復(fù)制入緩存器2112，并對(duì)該波形數(shù)據(jù)(框2115)執(zhí)行RFFT。FFT被歸一化，使得最高振幅是1(框2116)，且從歸一化信號(hào)確定所有FFTSize個(gè)箱的平均功率(框2117)。對(duì)于每個(gè)箱頻率，在這個(gè)頻率的來(lái)自FFT的歸一化值被添加到緩存器2108的每個(gè)箱(框2118)。
在框2119中程序隨后察看在每個(gè)箱頻率的功率，相對(duì)于從上面計(jì)算的平均功率。如果功率在平均功率的特定因數(shù)小正數(shù)(在0和1之間)內(nèi)，那么它被計(jì)數(shù)并且相應(yīng)的箱在16在直方圖緩存器增加。否則它被丟棄。
注意進(jìn)行比較的平均功率僅用于此FFT實(shí)例。增強(qiáng)的，即使較慢的算法可能采用兩條途徑通過(guò)數(shù)據(jù)并在設(shè)定直方圖水平之前計(jì)算所有時(shí)間的平均值。與小正數(shù)的比較幫助表示對(duì)頻率箱足夠顯著的功率值。或者在擴(kuò)展的方面，采取小正數(shù)的方程式幫助回答這個(gè)問(wèn)題，“在這個(gè)頻率在這個(gè)時(shí)間有信號(hào)嗎？”如果答案是有，它可能導(dǎo)致兩種情況中的一種(1)僅這一次陷入這個(gè)箱的平穩(wěn)噪聲，或者(2)實(shí)數(shù)低水平周期信號(hào)，它近乎每次發(fā)生。因而，直方圖計(jì)數(shù)將清除噪聲沖擊(hit)，并且提高低水平信號(hào)沖擊。因此，平均和小正數(shù)因數(shù)允許選擇被認(rèn)為顯著的最小功率水平。
計(jì)數(shù)器m在框2120增值，并且上述過(guò)程被重復(fù)用于每個(gè)WAV數(shù)據(jù)的n集合直到m等于n(框2121)。在每個(gè)循環(huán)，在2118，每個(gè)箱的平均功率被添加到相關(guān)聯(lián)的箱，并且當(dāng)滿足在2114的功率振幅條件時(shí)，每個(gè)直方圖箱增加一。
當(dāng)已經(jīng)考慮過(guò)數(shù)據(jù)的所有n個(gè)周期時(shí)，每個(gè)箱里的平均功率通過(guò)將在每個(gè)箱中的總累積平均功率除以n來(lái)確定，顯示周期的總數(shù)(框2122)和結(jié)果(框2123)。除了結(jié)構(gòu)噪聲存在的地方，例如，DC＝0或在60Hz的倍數(shù)，每個(gè)箱的平均功率將是一些相對(duì)較低的數(shù)值。這被表示在圖22A-D(在400，600，700，和900mV產(chǎn)生的直方圖)顯示的曲線中。圖22A-22D的曲線只顯示了一部分的直方圖箱，即從7953Hz到8533Hz的頻譜。如圖22A和22B所示，沒(méi)有分別在注入噪聲的400mV或600mV可見(jiàn)的隨機(jī)事件。然而，如圖22C所示，在700mV，可見(jiàn)的隨機(jī)事件是明顯的。此后，如圖22D所示，在900mV，隨機(jī)事件消失了。
在每個(gè)箱中，由上述步驟產(chǎn)生的直方圖包含，在那個(gè)頻率的功率超過(guò)(小正數(shù)*整個(gè)FFT輸出量的平均功率)的次數(shù)在0和n之間的計(jì)數(shù)。如果箱計(jì)數(shù)由于非結(jié)構(gòu)化噪聲增大，那么噪聲將會(huì)隨著時(shí)間的過(guò)去被分配在所有頻率箱，因此在給定箱中總數(shù)不是很多。如果在所給頻率有一致的信號(hào)，將存在于每個(gè)n時(shí)間段，并因此具有接近n的箱計(jì)數(shù)。大振幅的噪聲，例如60赫茲和它的諧波都具有高箱計(jì)數(shù)以及高平均功率。我們能求這些頻率，和我們所感興趣的具有較低平均功率，但高箱計(jì)數(shù)的那些之間的微分。
圖22A-22D顯示了由在四種不同噪聲功率輸入的方法產(chǎn)生的直方圖。如圖所示，該程序可將在每個(gè)頻率的平均功率顯示為垂直線條。直方圖箱計(jì)數(shù)可表示為連接的上部線。如果功率被認(rèn)為是“低”(例如少于平均值/3)，并且直方圖具有特定的計(jì)數(shù)，那么連線可在功率線條峰值和直方圖線條峰值之間變成可見(jiàn)的。由連線突出顯示的箱可能作為低能量分子頻譜的候選。
從圖22A-22D和上述內(nèi)容可以理解，在產(chǎn)生有意義的直方圖中使用了兩個(gè)值得注意的設(shè)定，即，直方圖，其顯示了與被詢問(wèn)的樣本相關(guān)的隨機(jī)共振效應(yīng)。首先是供給樣本的噪聲功率水平(該情況下，高斯白噪聲)。如果功率水平太低，那么噪聲水平不足以產(chǎn)生隨機(jī)共振并且箱直方圖僅反映噪聲。如果功率輸入太高，對(duì)于每個(gè)箱計(jì)算的平均功率水平較高并且隨機(jī)事件無(wú)法分辨。從這次研究中，最優(yōu)噪聲水平是在700mV左右，盡管真正的最優(yōu)條件還可通過(guò)將該方法應(yīng)用于信號(hào)來(lái)確定，該信號(hào)以在許多較小的在大約650和750mV之間的增量的信號(hào)增益來(lái)記錄。
在該方法中的頻譜特征得分通過(guò)計(jì)數(shù)隨機(jī)事件的數(shù)量來(lái)確定，所述隨機(jī)事件高于與這樣的值相應(yīng)的箱計(jì)數(shù)，該值在沒(méi)有隨機(jī)事件發(fā)生時(shí)是統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于該箱的平均噪聲的值。在圖22A-22C所示的曲線中，該平均箱計(jì)數(shù)等于或略高于沿頻譜軸線分布的顯而易見(jiàn)的隨機(jī)峰值，具體地，如圖22A-22C中所示的。在最優(yōu)噪聲增益處(圖22A)，可觀測(cè)到許多明顯高于該水平的箱峰值，這些峰值可在選定的頻率區(qū)間上計(jì)數(shù)，例如DC-1kHz或DC-8kHz，由此確定相應(yīng)時(shí)域信號(hào)的頻譜特征得分。
在該方法中的關(guān)鍵設(shè)置是噪聲增益和小正數(shù)值。該值決定了將被用于區(qū)分平均值上的事件的功率值。在值為1處，由于功率不可能高于平均功率，因此沒(méi)有事件被檢測(cè)到。當(dāng)小正數(shù)趨近0時(shí)，事實(shí)上每個(gè)值被放在箱中。在0和1之間，典型地在給出占結(jié)構(gòu)化噪聲總箱計(jì)數(shù)約20-50％的箱計(jì)數(shù)的值處，小正數(shù)具有最大“頻譜特征(spectral character)”，這意味著隨機(jī)共振事件將能夠從純?cè)肼曋凶畲笫芤妗?br> 因此，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可以在噪聲輸入中系統(tǒng)地增加功率增益，例如在0和1V之間50mV的增量，和在每個(gè)功率設(shè)置，調(diào)整小正數(shù)直到觀測(cè)到具有明確定義的峰值的直方圖。在例如被處理樣本表現(xiàn)為20秒的時(shí)間區(qū)間處，用于每一不同功率和小正數(shù)的全部處理時(shí)間將約為25秒。當(dāng)觀測(cè)到明確定義的信號(hào)時(shí)，可重新定義功率設(shè)置或小正數(shù)或其兩者，直到產(chǎn)生最優(yōu)直方圖，這意味著產(chǎn)生了具有最大可分辨峰值數(shù)量的直方圖。
在該算法中，在低頻由于噪聲的全面出現(xiàn)(如環(huán)境噪聲)，許多箱將被充填，與之相關(guān)的直方圖表現(xiàn)為低頻。從而，系統(tǒng)可以簡(jiǎn)單地忽略低于給定頻率(例如低于1kHz)的箱，但是在更高的頻率仍然表現(xiàn)出足夠的箱值，以確定樣本間獨(dú)有的信號(hào)簽名(signal signature)。
任選地，由于小正數(shù)變量的目的是適應(yīng)在每個(gè)周期確定的不同平均功率水平，因此程序自身能夠采用預(yù)先定義的使平均功率水平與小正數(shù)的最優(yōu)值相關(guān)的函數(shù)來(lái)自動(dòng)調(diào)整小正數(shù)。
類(lèi)似地，在每一功率設(shè)置中，程序能夠比較峰高，并自動(dòng)調(diào)整噪聲功率設(shè)置，直到在直方圖中可觀測(cè)到最優(yōu)峰高或特征。
雖然小正數(shù)值對(duì)于所有頻率可以是固定值，但其也可通過(guò)采用頻率相關(guān)值(frequency-dependent value)來(lái)考慮，以調(diào)整用于可在低頻，例如DC-1,000，觀測(cè)到的更高值的平均能量。頻率相關(guān)小正數(shù)因數(shù)可通過(guò)例如對(duì)大量低頻FFT區(qū)域求平均，并確定小正數(shù)值來(lái)確定，該小正數(shù)值可調(diào)整平均值至與在更高頻率觀測(cè)到的那些可比較的值。
參考圖23A-23C，顯示了用于產(chǎn)生直方圖的用戶界面的例子。滑動(dòng)條2302決定樣本波形片段的長(zhǎng)度，例如長(zhǎng)達(dá)300-600秒，并可使用戶在波形內(nèi)有效拖動(dòng)。框2304允許用戶設(shè)定Nyquist頻率，例如5、10或20kHz，并還提供臨近的重置按鈕。滑動(dòng)條2306使用戶可以移動(dòng)直方圖基線，而60Hz檢驗(yàn)框2308使用戶可以用垂線(如圖23C中所示)識(shí)別60Hz箱和所有相關(guān)的60Hz的諧波。當(dāng)選定獲取按鈕2312時(shí)，軟件從樣本中生成或獲取波形，例如圖23B中所示。當(dāng)選定fft按鈕2310時(shí)，軟件生成直方圖(histogramplot)，如圖23C中所示。
B.自相關(guān)信號(hào)的FFT在第二個(gè)用于確定頻譜特征得分的常規(guī)方法中，在選定噪聲記錄的時(shí)域信號(hào)是自相關(guān)的，采用自相關(guān)信號(hào)的快速傅立葉變換(FFT)來(lái)生成頻譜特征圖，即，在該頻率域中的信號(hào)圖。然后使用FFT對(duì)在選定頻率范圍內(nèi)，例如DC-1kHz或DC-8kHz，高于平均噪聲水平的頻譜信號(hào)數(shù)量評(píng)分。
圖24是根據(jù)該第二個(gè)實(shí)施方式，在對(duì)記錄的時(shí)域信號(hào)評(píng)分時(shí)，執(zhí)行步驟的流程圖。時(shí)域信號(hào)如上所述被采樣、數(shù)字化和濾波(框402)，其在噪聲水平上的增益設(shè)置為初始水平，如在404。圖25A顯示了典型的樣本化合物時(shí)域信號(hào)，在該情況下除草劑甘胺酸磷酸鹽(RoundupR)，在這里顯示的片段在時(shí)間區(qū)間14.08-14.16秒上被采用。然后采用標(biāo)準(zhǔn)自相關(guān)算法對(duì)時(shí)域信號(hào)進(jìn)行自相關(guān)，如在408，并采用標(biāo)準(zhǔn)FFT算法生成該自相關(guān)函數(shù)的FFT，如在410。
采用FFT圖，例如圖25B-25D中所示的，通過(guò)計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)上大于在自相關(guān)FFT中觀測(cè)到的平均噪聲的譜峰數(shù)量對(duì)該圖評(píng)分，如在414。通過(guò)416和406邏輯關(guān)系，重復(fù)該過(guò)程，直至記錄了峰值得分，即直到隨著噪聲增益增加，給定信號(hào)得分開(kāi)始下降。在418記錄下峰值得分，且程序或用戶從422處的時(shí)域信號(hào)文檔中選擇對(duì)應(yīng)于峰值得分的信號(hào)(框420)。
在圖25B-25D中的一系列自相關(guān)FFT曲線闡明了該方法包括的信號(hào)分析。在70.9-dbm(圖22B)噪聲水平，觀測(cè)到極少高于背景噪聲的峰值(最高表示60周期噪聲)。在74.8-dbm最優(yōu)噪聲水平(圖25C和25D)，其在相同噪聲水平表示不同的記錄，通過(guò)DC-8kHz頻率范圍，觀測(cè)到大量統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于平均噪聲的峰值。這些峰值中的一些在78.3-dbm的更高噪聲增益處不顯著或者已經(jīng)消失。
當(dāng)這些信號(hào)的頻譜特征得分作為噪聲設(shè)置的函數(shù)繪制出來(lái)時(shí)，如圖26所示，在約75-dbm的噪聲設(shè)置處觀測(cè)到峰值得分。從該圖中，選擇與峰值得分對(duì)應(yīng)的時(shí)域信號(hào)。
如上，該實(shí)施方式可以以手工方式實(shí)施，其中用戶手工調(diào)整噪聲設(shè)定增量，手動(dòng)分析(計(jì)數(shù)峰值)FFT頻譜圖，并采用峰值得分識(shí)別一個(gè)或更多最優(yōu)時(shí)域信號(hào)。任選地，該步驟的一個(gè)或更多方面可以自動(dòng)實(shí)施。
C.平均FFT在另一個(gè)確定譜峰值得分的實(shí)施方式中，在每個(gè)噪聲增益處平均多個(gè)如10-20個(gè)時(shí)域信號(hào)的FFT，以生成譜峰圖，并如上計(jì)算得分。
圖27是根據(jù)該第三實(shí)施方式在對(duì)記錄的時(shí)域信號(hào)評(píng)分中，執(zhí)行的步驟的流程圖。時(shí)域信號(hào)如上被采樣、數(shù)字化和濾波(框424)，其在噪聲水平上的增益設(shè)置為初始水平，如在426。然后在每一噪聲增益處，在428，程序生成一系列時(shí)域信號(hào)的FFT，并且這些圖在430被平均化。采用平均后的FFT圖，通過(guò)計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)上大于在平均后的FFT中觀測(cè)到的平均噪聲的譜峰的數(shù)量進(jìn)行評(píng)分，如在432、434。通過(guò)436和437的邏輯，重復(fù)該操作，直到記錄下峰值得分，即直到隨著噪聲增益增加，給定信號(hào)得分開(kāi)始下降。在438記錄峰值得分，并且程序或用戶從442處的時(shí)域信號(hào)文檔中選擇對(duì)應(yīng)于峰值得分的信號(hào)(框440)。
如上，該方法可以以手工、半自動(dòng)或全自動(dòng)模式實(shí)施。
D.其他譜分析方法出于識(shí)別制劑特異性譜峰的目的，這部分簡(jiǎn)要的考慮了用于時(shí)域信號(hào)譜分析的其它方法。如上所述，系統(tǒng)利用在隨機(jī)共振試驗(yàn)中得到的聲音文件作為輸入，輸出頻率、振幅，和成分的正弦曲線(content sinusoid)的相位。系統(tǒng)可采用軟件程序，稱(chēng)為“尋峰器(peakfinder)”，其依次采用其它軟件包，例如Octave和Pd，前述兩種都是開(kāi)放源代碼的(open-source)和目前得到支持的軟件平臺(tái)。
另外，可使用兩個(gè)環(huán)境變量PF_TMP，其指定臨時(shí)目錄；和PF_BASE，其指定尋峰器(peakfinder)文件夾的位置。如果沒(méi)有PF_BASE，peakfinder.sh腳本會(huì)試圖根據(jù)自身調(diào)用推定它(假定其作為絕對(duì)路徑名被調(diào)用)。輸入文件為立體聲聲音文件，采用44100的標(biāo)準(zhǔn)采樣率。文件格式可以是“wav”、“au”或“aiff”，為16、24或32比特樣本幀。輸出文件為指定一個(gè)正弦曲線的ASCII文件。例如

這里，第一字段是以基本分析頻率為單位的頻率，解釋見(jiàn)下，第二字段是以赫茲為單位的頻率，第三是輸入聲音文件本身單位中正弦曲線的峰值，第四和第五是正弦曲線的余弦和正弦分量的振幅，復(fù)數(shù)振幅的實(shí)數(shù)和虛數(shù)部分。當(dāng)然，該值可由實(shí)分量和虛分量推出。第一字段沒(méi)有物理意義，其用于調(diào)試目的。
在白噪聲中用于確定單一正弦曲線振幅和頻率的技術(shù)是極大似然(ML)方法，其已被擴(kuò)展為多重正弦曲線。該方法假定正弦曲線數(shù)量預(yù)先已知。找到非預(yù)定的正弦曲線數(shù)量的問(wèn)題在數(shù)學(xué)上很難處理，但可以通過(guò)假定所討論的正弦曲線在頻率上充分獨(dú)立的方式來(lái)處理。此外，需要一種方法來(lái)區(qū)分正弦曲線的存在和不存在。
通過(guò)研究白噪聲中的單一正弦曲線開(kāi)始以下分析，并發(fā)展到分析多重正弦曲線和非白(如粉色)噪聲問(wèn)題。給定以下所測(cè)量的信號(hào)x[n]，n＝0，……，N，該(離散時(shí)間)非歸一化傅立葉變換定義為FT{x[n]}(k)=Σn=0N-1e-2πink/Nx[n],]]>其中k是以該分析的基礎(chǔ)頻率為單位的頻率；每樣本2π/N弧度。k不必是整數(shù)；在實(shí)際操作中k的額外數(shù)值可根據(jù)需要用零-填充(zero-padding)信號(hào)填充。在假定存在單一正弦曲線時(shí)，其最可能頻率由下式給出k＝arg max|FT{x[n}(k)|.
換句話說(shuō)，最佳估計(jì)值就是簡(jiǎn)單的k值，其能夠使傅立葉變換量最大。然后，系統(tǒng)確定該k的估計(jì)值是否對(duì)應(yīng)一個(gè)真實(shí)的正弦曲線或僅為隨機(jī)波動(dòng)。為此，需要分析無(wú)效假設(shè)以確定x[n]是否僅含白噪聲，例如具有平均值0和RMS振幅σ。在每一個(gè)點(diǎn)k的傅立葉變換都是N個(gè)獨(dú)立隨機(jī)變量的和，每一個(gè)等于樣本x[n]的單位量復(fù)數(shù)倍，因此傅立葉變換每一點(diǎn)的平均數(shù)仍然為0，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 如果獨(dú)立噪聲樣本的修減(tail behavior)能夠被良好反映(例如對(duì)于高斯噪聲或均衡噪聲)，得到的隨機(jī)變量FT{x[n]}(k)對(duì)采用的N值(在106量級(jí)上)，將非常接近高斯噪聲。因此超出約 的可能性極小。
另一方面，具有峰值振幅a和頻率k(通常以2π/N為單位)的實(shí)數(shù)值正弦曲線具有aN/2的傅立葉變換量。為得到 的量，我們只需要a至少為 該方法用零填充記錄的聲音文件(介于2和4的因數(shù)之間，取決于兩個(gè)指數(shù)中的下一個(gè)(next power of two))，然后報(bào)告超過(guò)振幅閾值的峰值。峰值定義為與其周?chē)啾?，相?duì)于給定k值具有更大量，并具有至少20個(gè)臨近k值的量值的一半(約為20π/NHz，或1/3Hz頻帶，對(duì)一分鐘的樣本)。
如果存在幾個(gè)正弦曲線，如果所提供的它們的頻率彼此相差大于20π/N，上述方法應(yīng)該可以分別分辨出它們；在計(jì)算出的傅立葉變換上，每個(gè)正弦曲線的影響在遠(yuǎn)離譜峰以k頻率為單位的振幅上下降了2/3πk。
為補(bǔ)償非白噪聲信號(hào)，需要估算測(cè)量信號(hào)的頻譜包絡(luò)。噪聲可假定為是在每一狹窄頻率范圍內(nèi)(如上的20π/N)的局部白噪聲，并根據(jù)該選定的頻率范圍逐漸改變?chǔ)抑怠Ａ硗庖粋€(gè)問(wèn)題是要確定注入的噪聲樣本能否從試驗(yàn)的測(cè)量的輸出中減去。在這種情況下，通過(guò)簡(jiǎn)單與上述兩者相關(guān)的可測(cè)量傳遞函數(shù)，即使是非線性的，也可使用該傳遞函數(shù)的估計(jì)從所測(cè)的信號(hào)中移除大量噪聲。其也可提高方法的靈敏度。
E.復(fù)合信號(hào)如前文記載中所示的，該系統(tǒng)使用戶可以創(chuàng)建可用于治療疾病的波形，或者在生物學(xué)系統(tǒng)中誘發(fā)反應(yīng)?？梢缘玫接蓛煞N或更多化合物生成的波形或譜系。然后這兩個(gè)信號(hào)可以被合并以形成單一信號(hào)，該合并的信號(hào)具有上述兩個(gè)單一信號(hào)的特性。例如如果該兩個(gè)源信號(hào)涉及兩種具有不同治療特性的不同化合物，那么其結(jié)果是，得到的合并信號(hào)應(yīng)具有該兩種化合物合并的治療特性。然后可對(duì)該合并信號(hào)操作，從而移除已發(fā)現(xiàn)與生物學(xué)系統(tǒng)中副作用或負(fù)反應(yīng)有關(guān)的頻率分量。在已知感興趣的頻譜分量的振幅和頻率條件下，該合并信號(hào)可很容易從公知的合成器技術(shù)生成。
任選地，如果該兩種化合物在生物學(xué)系統(tǒng)中產(chǎn)生類(lèi)似應(yīng)答，那么可以比較從上述化合物生成的兩種信號(hào)，以識(shí)別與產(chǎn)生生物學(xué)作用相關(guān)的共有頻率分量。隨后可以生成只包含與生物學(xué)作用有關(guān)的那些頻率分量的第三信號(hào)。從而，可以比較某些緩解疼痛藥物的信號(hào)，來(lái)識(shí)別其共有頻率組分，隨后生成用于傳輸、存儲(chǔ)或應(yīng)用在生物學(xué)系統(tǒng)中的最終信號(hào)。事實(shí)上，該系統(tǒng)允許構(gòu)建出新的信號(hào)，其不直接基于從一種或多種化合物生成的信號(hào)。相反，該系統(tǒng)允許生成只在需要的頻率具有峰值的信號(hào)，在該頻率處這種峰值具有在生物學(xué)系統(tǒng)中需要的結(jié)果。因此，這種合成信號(hào)與已經(jīng)存在的化合物無(wú)關(guān)。
IV.轉(zhuǎn)換靶樣本該部分記載了用優(yōu)化低頻時(shí)域信號(hào)轉(zhuǎn)換樣本的設(shè)備和方法(A部分)，和在一些生物學(xué)樣本上實(shí)施的轉(zhuǎn)換試驗(yàn)(B部分)。用于轉(zhuǎn)換的樣本表現(xiàn)出被很好地表征，并對(duì)化學(xué)或生化制劑具有容易探測(cè)的應(yīng)答，且該轉(zhuǎn)換信號(hào)是該化學(xué)或生化制劑的優(yōu)化時(shí)域信號(hào)。
A.轉(zhuǎn)換裝置和方案圖28A顯示了根據(jù)本發(fā)明的使用制劑特異性信號(hào)轉(zhuǎn)換樣本的儀器的設(shè)計(jì)圖。該特殊設(shè)計(jì)可以容納五種不同樣本，包括保存在轉(zhuǎn)換線圈內(nèi)和暴露于電磁信號(hào)中的的三種樣本444、446和448，用作控制的樣本450，和用作化學(xué)誘導(dǎo)(chemical-induction)對(duì)照的樣本452。如將要在圖28C中看到的，在誘導(dǎo)期，典型地將樣本在相同搖動(dòng)、溫度和濕度條件下，置于混合臺(tái)上并保持在那里。
制劑特異性信號(hào)的轉(zhuǎn)換通過(guò)“播放”樣本的優(yōu)化制劑特異性信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)，該信號(hào)記錄于CD上，并通過(guò)前置放大器456和音頻放大器458播放在CD上記錄的454。如圖所示，該信號(hào)通過(guò)不同通道提供給電磁線圈444和446。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用Sony Model CDP CE375 CD播放器。播放器的通道1與Adcom Pre Amplifier Model GFP 750的CD輸入1連接。通道2與Pre Amplifier Model GFP 750的CD輸入2連接。CD可被記錄為播放來(lái)自每個(gè)通道的同樣的信號(hào)。任選地，CD也可記錄為播放來(lái)自每個(gè)通道的不同的信號(hào)。樣本448的線圈作為在每次試驗(yàn)中的控制端，主要用于產(chǎn)生白噪聲場(chǎng)。例如GR模擬噪聲發(fā)生器為該線圈提供白高斯噪聲源。任選地，該線圈可用于經(jīng)第二Crown放大器播放任何預(yù)記錄的轉(zhuǎn)換信號(hào)。
CD播放器和前置放大器間的電纜是標(biāo)準(zhǔn)RCA音頻連接線纜(6英尺)。Adcom Pre Amplifier Model GFP 750接收從Sony CD播放器輸出的信號(hào)，并充分放大以驅(qū)動(dòng)Crown放大器。任選地，還可以配置前置放大器接收來(lái)自其他源的轉(zhuǎn)換信號(hào)，例如來(lái)自Sound Blaster PC board。前置放大器和Crown放大器之間的電纜是標(biāo)準(zhǔn)RCA音頻連接電纜，其在每條電纜(3英尺)的一端裝配有到1/4電話插頭的RCA用于連接Crown放大器。該Crown放大器型號(hào)Micro-Tech 2400，立體聲系統(tǒng)(每條通道1000瓦)收到來(lái)自前置放大器的信號(hào)，并將信號(hào)水平充分提升至能夠驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)換線圈。連接Crown放大器和轉(zhuǎn)換線圈的電纜為在每端帶有香蕉(banana)插頭的14型標(biāo)準(zhǔn)銅音頻電纜。香蕉插頭使用固定螺釘機(jī)械連接于電纜上。
化學(xué)誘導(dǎo)控制樣本置于帶有混合臺(tái)的VWR緊湊培養(yǎng)器內(nèi)，并維持其溫度與轉(zhuǎn)換線圈一致。
圖28B顯示了樣本轉(zhuǎn)換儀器466，例如由任意圖28A中樣本444、446和448表示的那些。該儀器包括裝有電磁鐵470的室468，和用于監(jiān)測(cè)室內(nèi)條件，例如溫度的各種探測(cè)器。電磁鐵位于基底474上，包括常規(guī)環(huán)形鐵磁體芯和線繞組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，線圈由American Magnetics設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，以提供線圈間均衡的性能。每個(gè)線圈由416轉(zhuǎn)#8規(guī)格的正方形銅磁體線組成，用搪瓷覆蓋，并有約2″的空氣芯。每個(gè)線圈在11赫茲在10安培RMS在10瓦RMS且溫度上升不超過(guò)15攝氏度下，可在中心產(chǎn)生約1500高斯。無(wú)誘導(dǎo)對(duì)照組。將無(wú)誘導(dǎo)對(duì)照組樣本置于帶有混合臺(tái)的VWR緊湊培養(yǎng)器內(nèi)，并維持其溫度與轉(zhuǎn)換線圈一致。
線圈由兩英寸高四英寸寬的PVC支撐體474支撐。將一系列1 7/8英寸的OD PVC管切成不同的垂直長(zhǎng)度，以使得能夠?qū)颖救菀椎亩ㄎ辉诿總€(gè)線圈中央。樣本由線圈頂部插入，并停留在PVC定位管(未示出)中。線圈和基底用快速干燥的環(huán)氧樹(shù)脂固定在外殼上。線圈柱和RF輸入連接器間的連接通過(guò)用鋁釘、螺母和墊片將4英寸長(zhǎng)14規(guī)格銅標(biāo)準(zhǔn)線機(jī)械連接于線圈而形成。其他端用60％焊料焊接于RF輸入連接器。RF探測(cè)器由焊接在插入式(male)BNC連接器絕緣中柱的單一6英寸長(zhǎng)12規(guī)格銅線構(gòu)成。RF探測(cè)器在每一端均使用由BNC連接器安裝的RG 6同軸電纜，連接在Stanford Research Systems的型號(hào)SR 785 2的通道動(dòng)態(tài)信號(hào)分析器上。
使用Sensatronics型號(hào)E4的溫度監(jiān)視器監(jiān)視全部三個(gè)線圈和培養(yǎng)器的溫度。將傳感器分接于每個(gè)屏蔽外殼的外壁和培養(yǎng)器內(nèi)壁。(探測(cè)器為Sensatronics Stanford的型號(hào)的溫度探測(cè)器)探測(cè)器電纜也由Sensatronics提供，以匹配探測(cè)器和監(jiān)視器。
圖28C顯示了混合臺(tái)的布局，其中三個(gè)樣本室，例如室466，由單獨(dú)混合臺(tái)支持，例如臺(tái)486，上述全部設(shè)備均由支持臺(tái)488支撐，該支持臺(tái)位于屏蔽室或外殼490內(nèi)，在轉(zhuǎn)換試驗(yàn)期間維持屏蔽室或外殼為恒定的溫度和濕度。
該屏蔽外殼的例子是大小為10×10×10英寸，由125英寸6061 T6鋁板制成，例如由Rowe Air Manufacturing，Marysville，Washington生產(chǎn)的。
在圖29A闡述的第二個(gè)常規(guī)實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)換線圈為Helmholz線圈。理想的Helmholz線圈由具有相同半徑的兩個(gè)共軸循環(huán)電流回路構(gòu)成，彼此分離一個(gè)半徑。也就是說(shuō)，該回路為I分離的，且I＝r。由線圈產(chǎn)生并以特斯拉為單位的在Helmholtz線圈軸線上任意點(diǎn)產(chǎn)生的磁場(chǎng)Bx由下面的方程給出，其中磁場(chǎng)方向與回路平面垂直。
Bx=μ0i2r[1(r2+r+54)3/2+1(r2-r+54)3/2]]]>在該方程中，m0是磁導(dǎo)率常數(shù)(1.26×10-6H/m)，i為導(dǎo)線中的電流，單位為安培，r為電流回路的半徑，單位為米，g是x/r的比值，其中x為從Helmholtz線圈中心的軸線距離，r為線圈半徑。
如圖29A所示，由每個(gè)線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)疊加，從而在線圈中央得到了相對(duì)大的均勻磁場(chǎng)。線圈也可以為正方形或矩形，其中根據(jù)公知原理，線圈分離以在線圈間形成均勻磁場(chǎng)。
圖29B和29C顯示了適用于本發(fā)明的可選擇轉(zhuǎn)換線圈。圖29B中的轉(zhuǎn)換器494是長(zhǎng)螺線管，例如長(zhǎng)達(dá)數(shù)英尺。螺線管內(nèi)的磁場(chǎng)平行于螺線管軸線，并在螺線管內(nèi)恒定，在螺線管外趨于零(在接近無(wú)限長(zhǎng)的螺線管內(nèi))。該有限長(zhǎng)的線圈只有在其中心附近才具有充分均勻的磁場(chǎng)。因此，通過(guò)將樣本放置于線圈的中央，當(dāng)用MIDS信號(hào)為線圈供能時(shí)，在樣本上可以形成基本均勻的磁場(chǎng)。
通過(guò)向螺線管上增加額外匝數(shù)，例如在圖29C的螺線管496上增加額外的匝數(shù)500，可增加線圈末端的額外磁場(chǎng)強(qiáng)度，以補(bǔ)償在其末端的線圈磁場(chǎng)下降。
在另一個(gè)其他實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)換線圈可以是很小的可植入鐵磁體線圈，在這種情況下，可以是一種脈管內(nèi)限制線圈(vascular stent coil)，其可通過(guò)附著于線圈相對(duì)兩端的電極或通過(guò)遠(yuǎn)程感應(yīng)系統(tǒng)接收轉(zhuǎn)換信號(hào)，在所述遠(yuǎn)程感應(yīng)系統(tǒng)中，電磁體被放置在與患者胸腔相對(duì)的體表附近，且該信號(hào)被誘導(dǎo)傳輸?shù)街踩刖€圈上。
B.轉(zhuǎn)換研究以下B1-B6部分是對(duì)用于闡述本發(fā)明的方法的樣本/制劑系統(tǒng)的詳細(xì)說(shuō)明，該系統(tǒng)包括(1)具有可由L-(+)阿拉伯糖(+)誘導(dǎo)的lac操縱子的阿拉伯糖誘導(dǎo)型細(xì)菌系統(tǒng)；(2)莖長(zhǎng)增長(zhǎng)可由于除草劑甘胺酸磷酸鹽的存在而受到抑制的甜豌豆植株；(3)莖長(zhǎng)增長(zhǎng)可通過(guò)使用植株激素赤霉酸受到刺激的甜豌豆植株；(4)涉及蛋白體活性的phepropetin D抑制，和在沒(méi)有信號(hào)的情況下活性恢復(fù)的體外系統(tǒng)；(5)在小鼠動(dòng)物模型系統(tǒng)中，通過(guò)暴露于紫杉醇治療癌癥；和(6)在小鼠動(dòng)物模型系統(tǒng)中，通過(guò)暴露于腫瘤抑制劑肽p53的癌癥治療。
獲得各樣本材料的MIDS信號(hào)的詳細(xì)方法以及以MIDS信號(hào)轉(zhuǎn)換生物學(xué)系統(tǒng)的詳細(xì)方法分別詳細(xì)的記載于下面的例1和2中。
B1.通過(guò)L(+)阿拉伯糖MIDS誘導(dǎo)細(xì)菌lac操縱子細(xì)菌中的阿拉伯糖操縱子是嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)節(jié)的系統(tǒng)，由基因產(chǎn)物控制下的啟動(dòng)子、araC及其同類(lèi)誘導(dǎo)物、L-阿拉伯糖、糖組成。異源蛋白質(zhì)表達(dá)可受具有阿拉伯糖和araC基因的質(zhì)粒的嚴(yán)密控制，其既是啟動(dòng)子的正調(diào)節(jié)劑也是負(fù)調(diào)節(jié)劑。誘導(dǎo)機(jī)制涉及在連接阿拉伯糖之后，araC基因與DNA元素的結(jié)合特性的變構(gòu)變化。
用于本研究的化學(xué)傳感器系統(tǒng)已知對(duì)L(+)阿拉伯糖形式具有選擇性，而D(-)阿拉伯糖不能誘導(dǎo)araC-PBAD啟動(dòng)子依賴型誘導(dǎo)和報(bào)道分子(reporter)GFP uv蛋白質(zhì)的表達(dá)，盡管它們具有相同經(jīng)驗(yàn)式和類(lèi)似的結(jié)構(gòu)。因此，該系統(tǒng)和相關(guān)的化合物提供了一組理想的工具，用以評(píng)估經(jīng)再現(xiàn)恢復(fù)的這些類(lèi)似的分子特征的分子發(fā)射信號(hào)(MIDS)而轉(zhuǎn)換的任何基因表達(dá)的特異性。
如以下例1中所詳述的那樣產(chǎn)生L(+)阿拉伯糖和D(-)阿拉伯糖的最優(yōu)信號(hào)。簡(jiǎn)要地，通過(guò)改變注入的噪聲水平和用于信號(hào)恢復(fù)的材料的物理濃度，優(yōu)化用于隨機(jī)共振產(chǎn)物的信號(hào)。衍生自等摩爾的阿拉伯糖異構(gòu)體溶液的測(cè)量結(jié)果的優(yōu)化SR信號(hào)產(chǎn)物的比較存在顯著區(qū)別?；謴?fù)的MIDS信號(hào)被認(rèn)為存在顯著區(qū)別，并對(duì)于兩種不同的阿拉伯糖異構(gòu)體而言是截然不同的。這些結(jié)果表明，恢復(fù)的分子發(fā)射信號(hào)對(duì)這兩種具有相同化學(xué)組成和經(jīng)驗(yàn)式的分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)很敏感。這兩種異構(gòu)體的區(qū)別僅在于與己糖環(huán)連接的四個(gè)羥基的順-反排列不同。
利用例2中詳述的轉(zhuǎn)換裝置和方案，將細(xì)菌樣本暴露于L(+)阿拉伯糖和D(+)阿拉伯糖的MIDS信號(hào)。簡(jiǎn)要地，在一個(gè)典型的試驗(yàn)中，用1-3滴pBAD-GFPuv轉(zhuǎn)化的JM109過(guò)夜培養(yǎng)物接種50ml新鮮的LB/amp，所述JM109被培養(yǎng)于含100-500μg/ml的氨卞青霉素鈉的Luria肉湯中。將其充分混合，將其中10ml轉(zhuǎn)移至25ml的三角瓶中，并添加0.1ml參比化學(xué)誘導(dǎo)劑(D或L阿拉伯糖)的100×原液至所需終濃度。將這些接種的培養(yǎng)物放置在轉(zhuǎn)換線圈內(nèi)，或置于振動(dòng)臺(tái)上用作對(duì)照。多數(shù)情況下，轉(zhuǎn)換需要通過(guò)過(guò)夜培養(yǎng)進(jìn)行。
將五個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的OD測(cè)量數(shù)據(jù)繪制于圖30A-30E中。圖30A中的圖表示GFP應(yīng)答于MIDS信號(hào)和化學(xué)制劑本身的誘導(dǎo)。如所見(jiàn)，MIDS L(+)阿拉伯糖信號(hào)的誘導(dǎo)效果，和0.2mM L(+)阿拉伯糖相當(dāng)，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)D(-)阿拉伯糖MIDS信號(hào)或D(-)阿拉伯糖化合物的響應(yīng)。在不存在MIDS信號(hào)或阿拉伯糖化合物時(shí)，只可觀察到很小的誘導(dǎo)。圖30B的數(shù)據(jù)表明對(duì)這兩種MIDS信號(hào)有類(lèi)似的效果。在這頭兩個(gè)試驗(yàn)中，只使用了兩個(gè)線圈。非MIDS控制器獨(dú)立地置于一個(gè)培養(yǎng)器內(nèi)而不搖動(dòng)，將該培養(yǎng)器的溫度與線圈溫度進(jìn)行手工匹配。將線圈在使用的電流和電壓下電阻加熱。從而在L(+)和D(-)MIDS樣本間采用相關(guān)的差值測(cè)量。該對(duì)照僅表明了該系統(tǒng)正確的化學(xué)應(yīng)答，不能用于定量。
繪制于圖30C-30F中的三個(gè)試驗(yàn)均顯示使用L(+)MIDS信號(hào)的誘導(dǎo)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于使用D(-)MIDS信號(hào)或白噪聲控制。這些數(shù)據(jù)證明了從同源化學(xué)誘導(dǎo)劑L(+)-阿拉伯糖而非無(wú)活性的化學(xué)異構(gòu)體D(-)阿拉伯糖恢復(fù)的MIDS信號(hào)對(duì)araC-PBAD操縱子的特異性轉(zhuǎn)換。由于僅在立體化學(xué)上不同，參比化學(xué)制劑在組成上是相同的，因此該系統(tǒng)表現(xiàn)出是轉(zhuǎn)換特異性的良好模型。顯然，該生物學(xué)系統(tǒng)對(duì)結(jié)構(gòu)具有選擇性。在進(jìn)行的試驗(yàn)中，連續(xù)過(guò)夜再現(xiàn)得到了非常一致的15-20％的L相對(duì)于D MIDS信號(hào)的相對(duì)誘導(dǎo)。在一個(gè)試驗(yàn)中，在Surestha等的化學(xué)誘導(dǎo)方案中所使用的3.5小時(shí)的較短的誘導(dǎo)期，得到了7.8％的明顯的相對(duì)誘導(dǎo)，接近于背景水平。
在實(shí)驗(yàn)條件下，生長(zhǎng)和誘導(dǎo)均需相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。這些數(shù)據(jù)與MIDS再現(xiàn)可影響操縱子開(kāi)啟通路，以實(shí)現(xiàn)基因的特異性誘導(dǎo)的觀念相一致?？赡艿淖饔梦稽c(diǎn)可能位于與araC蛋白質(zhì)相互作用的L(+)阿拉伯糖MIDS中，以誘導(dǎo)其模擬L(+)阿拉伯糖結(jié)合狀態(tài)，然后可導(dǎo)致基因誘導(dǎo)。這一模型不需要形成任何化學(xué)鍵，但可能變構(gòu)地影響該系統(tǒng)。
B2.通過(guò)甘胺酸磷酸鹽MIDS抑制莖細(xì)胞生長(zhǎng)單聚體植株酶5-烯醇式丙酮莽草酸酯-3-磷酸(EPSP)合酶(EPSPS)是烯醇式丙酮轉(zhuǎn)移酶類(lèi)中兩種酶中的一種。配體結(jié)合使酶依據(jù)誘導(dǎo)契合(induced-fit)機(jī)制，由開(kāi)放狀態(tài)轉(zhuǎn)化為緊縮的閉合狀態(tài)。EPSP合酶參與到莽草酸途徑中，通過(guò)利用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)將莽草酸-3-磷酸(S3P)轉(zhuǎn)化為5-乙醇式丙酮-3-莽草酸磷酸，其是在細(xì)胞中產(chǎn)生的大量芳香族化合物包括芳香族氨基酸的前體。已經(jīng)報(bào)道在該途徑中產(chǎn)生的化合物構(gòu)成了多達(dá)35％或更多的植株干重。在哺乳動(dòng)物、魚(yú)、爬行動(dòng)物、鳥(niǎo)和昆蟲(chóng)中不存在這種酶的事實(shí)，使之成為抗生素和除草劑的良好靶。
合成化合物草甘膦(glyphosate、N-phosphonomethylglycine)，除草劑Roudup中的活性成分作為該酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，有效地關(guān)閉了芳香族氨基酸生物合成以及衍生于這些氨基酸的其他芳香族化合物的合成。甘胺酸磷酸鹽是一種結(jié)合于PEP-結(jié)合位點(diǎn)的過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物(磷酸鹽和甲酸鹽離子模擬PEP含氧碳正離子的活性基團(tuán))。草甘膦呈現(xiàn)出對(duì)EPSP合酶的高特異性，不完全結(jié)合于UDP-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇式丙酮轉(zhuǎn)移酶(MurA)，烯醇丙酮轉(zhuǎn)移酶類(lèi)中僅有的另一種酶。
采用以下方法部分中詳述的系統(tǒng)儀器和方案，如上述部分II和III中記載的那樣獲得甘胺酸磷酸鹽的優(yōu)化的固有發(fā)射信號(hào)(MIDS)。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將優(yōu)化的甘胺酸磷酸鹽MIDS信號(hào)施加于潮濕介質(zhì)支持的豌豆芽，在37℃，100％濕度下施加超過(guò)72小時(shí)的信號(hào)。各種控制包括(1)無(wú)信號(hào)，(2)化學(xué)Roundup，和(3)白噪聲信號(hào)。暴露給刺激物1小時(shí)后測(cè)量莖長(zhǎng)，每組中含有5-50個(gè)萌芽。
圖31顯示了四個(gè)實(shí)驗(yàn)組的每一組的莖長(zhǎng)的條形圖，其中每個(gè)條的上邊界線和下邊界線分別代表莖長(zhǎng)的最大值和最小值，中間線代表該組莖長(zhǎng)的平均值。如圖所示，無(wú)論化學(xué)甘胺酸磷酸鹽還是甘胺酸磷酸鹽MIDS信號(hào)均有效地抑制了植株中莖的生長(zhǎng)，然而白噪聲控制對(duì)莖生長(zhǎng)的影響很小或沒(méi)有影響。
圖32A和32B提供了更多甘胺酸磷酸鹽MIDS信號(hào)對(duì)豌豆芽樣本的影響的圖形證據(jù)。圖32A是在沒(méi)有任何化學(xué)或MIDS信號(hào)處理的條件下，生長(zhǎng)72小時(shí)的豌豆芽的圖。相同生長(zhǎng)期的豌豆芽，但是暴露給刺激物1小時(shí)后，顯示出明顯的受干擾和異常生長(zhǎng)的跡象。
B3.通過(guò)赤霉素MIDS刺激莖細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)序電磁信號(hào)模擬特異性生物活性分子的生物活性能力也已經(jīng)利用赤霉酸-3(GA-3)在甜豌豆芽上得到證明。赤霉酸(赤霉酸鉀，也稱(chēng)為MegaGrow)是一種天然存在的植株生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，其可導(dǎo)致多種效應(yīng)包括在某些情況下刺激種子萌芽。GA-3天然存在于許多物種種子中，可通過(guò)在桶中培養(yǎng)赤酶菌(Gibberella Fujikuroi)真菌培養(yǎng)物，然后提取和提純GA-3進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。在GA-3溶液中預(yù)浸漬的種子可以在很多情況下，使得多種類(lèi)型的高度休眠的種子快速萌芽，否則這些種子將需要冷處理，后熟或老化，或其他延長(zhǎng)的預(yù)處理。
將大量生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑赤霉酸(.001％)放置在1.5cc Pyrex樣本瓶中，并臨近第一衍生物超導(dǎo)磁場(chǎng)梯度計(jì)(derivative super conducting gradiometer)放置。頻率范圍為DC-2000Hz的白高斯噪聲電流經(jīng)16匝Helmholtz線圈傳播，產(chǎn)生與梯度計(jì)軸線正交的B-場(chǎng)(B-Field)定向的磁場(chǎng)。假定該噪聲信號(hào)促進(jìn)了用梯度計(jì)測(cè)量的赤霉酸的分子電磁(磁)輻射的隨機(jī)信號(hào)特征的形成。如上述，以WAV格式記錄和存儲(chǔ)該隨機(jī)信號(hào)。給每個(gè)信號(hào)提供獨(dú)有的控制數(shù)字。
對(duì)上述記錄的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的信號(hào)進(jìn)行后處理，以識(shí)別只屬于激動(dòng)劑的頻譜，并通過(guò)使用IFFT轉(zhuǎn)化為WAV文件。創(chuàng)建了五個(gè)研究組，每組均由從Sun Grown Inc.，San Diego獲得的活體甜豌豆芽組成。以促進(jìn)甜豌豆萌芽的方式將豆芽放在濕紙巾上準(zhǔn)備各研究組。
這五組是(1)無(wú)影響對(duì)照組(在適當(dāng)?shù)墓?、水和通風(fēng)條件下自然發(fā)芽)；(2)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑GA-3組(用生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑處理萌芽)；(3)經(jīng)噪聲線圈施加白高斯白噪聲；(4)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑輻射組(對(duì)萌芽應(yīng)用從步驟1記錄的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑)；和(5)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑輻射組(噪聲移除-IFFT，即將記錄的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑信號(hào)進(jìn)行后處理以僅包括激動(dòng)劑獨(dú)有的頻譜，然后再顯萌芽)。
信號(hào)源為步驟1中產(chǎn)生的WAV文件，將其轉(zhuǎn)化為模擬信號(hào)，并使用配置的低頻RF放大器放大，以向手性纏繞(hand wound)的4英寸(ID)特斯拉線圈提供具有足夠強(qiáng)度和質(zhì)量的信號(hào)；將組3、4和5安置在轉(zhuǎn)換器上方。采用適當(dāng)?shù)碾姶牌帘问垢鹘M彼此隔離。提供適當(dāng)?shù)墓狻崃亢屯L(fēng)，以促進(jìn)所有組健康生長(zhǎng)。除非更早地得到動(dòng)態(tài)結(jié)果，否則每組研究的持續(xù)時(shí)間為72小時(shí)。轉(zhuǎn)換器是18英寸直徑的改進(jìn)型Helmholz，使萌芽位于線圈核心的中央。
研究結(jié)果繪制于圖33中，表明了上述1-4組的平均莖長(zhǎng)。如圖所示，相對(duì)于自由生長(zhǎng)對(duì)照組(組1)、白噪聲(組3)，甚至赤霉酸(組2)，赤霉酸的MIDS信號(hào)(組4)的平均莖長(zhǎng)顯著增加。
B4.通過(guò)phepropeptin D MIDS抑制蛋白體的活性使用溫和去垢劑(SDS)激活20S蛋白體酶。通過(guò)被激活的酶對(duì)底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC的剪切釋放出熒光AMC分子，其可通過(guò)在380nm激發(fā)AMC，并在460nm檢測(cè)熒光對(duì)該分子進(jìn)行監(jiān)測(cè)。蛋白體活性被phepropeptin D抑制。
在第一個(gè)研究中，按照上面以及實(shí)施例中記載的完全相同的方法，測(cè)定了phepropeptin D及其抑制蛋白體活性的MIDS信號(hào)的能力，其通過(guò)測(cè)定底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC的轉(zhuǎn)化出現(xiàn)的熒光信號(hào)測(cè)定。
20S蛋白體檢測(cè)試劑盒(EMD Biosciences Cat#539158)適于使用終容積200μl的試管類(lèi)型。采用例3中詳細(xì)記載的方法建立9個(gè)樣本。陽(yáng)性對(duì)照樣本#2設(shè)定為700，其他所有測(cè)量均相對(duì)于該樣本進(jìn)行?；瘜W(xué)抑制劑將20S蛋白體的活性抑制到小于未受抑制的活性的20％。當(dāng)處理1.5小時(shí)后進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，衍生自phepropeptin D樣本的MIDS場(chǎng)使20S蛋白體酶活性下降至小于36％。
在后續(xù)研究中，將樣本在室溫下過(guò)夜培養(yǎng)(20小時(shí))，以確定是否底物會(huì)繼續(xù)轉(zhuǎn)化為熒光產(chǎn)物。如果MIDS信號(hào)抑制20S蛋白體且所述酶從場(chǎng)中移除后仍然保留活性，則相對(duì)于其他含有與化學(xué)抑制劑的樣本及無(wú)抑制劑的對(duì)照，暴露給MIDS的樣本的活性增加了。
下表中給出的結(jié)果表明，如通過(guò)對(duì)熒光計(jì)的靈敏水平下降所指示的那樣，陽(yáng)性對(duì)照持續(xù)上升。相對(duì)于持續(xù)增加的陽(yáng)性對(duì)照，化學(xué)抑制劑的活性變得更加明顯。MIDS樣本是唯一一個(gè)在20小時(shí)后活性增加的樣本。后處理信號(hào)表明1小時(shí)30分鐘培養(yǎng)后最初探測(cè)到的抑制，在將樣本從場(chǎng)中移除后不再存在。下表中給出的結(jié)果繪制于圖34中。
％歸一化的熒光1小時(shí)30分鐘 20小時(shí)后陰性對(duì)照 0 0陽(yáng)性對(duì)照 100 100ALLN 4.97479 2.645832PheD 18.1260516.97173PheD+MIDS 34.6386627.7141MIDS 38.4537866.3626
B5.利用紫杉醇MIDS治療癌癥該研究在人乳腺腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)小鼠異種移植模型中，評(píng)估了紫杉醇轉(zhuǎn)換分子發(fā)射信號(hào)的生長(zhǎng)抑制潛力。紫杉醇是一種已在臨床上獲證的細(xì)胞毒性制劑，其通過(guò)與由聚合微管蛋白組成的細(xì)胞骨架元素的微管蛋白亞單位非共價(jià)結(jié)合以避免其分解，從而阻止細(xì)胞分裂并引發(fā)編程性細(xì)胞死亡而特異性地發(fā)揮作用。因此，紫杉醇對(duì)最初結(jié)合之后具有增加效應(yīng)的蛋白質(zhì)單體具有別構(gòu)效應(yīng)，從而影響較大的大分子結(jié)構(gòu)。細(xì)胞毒素效應(yīng)在快速分裂的癌細(xì)胞中更加明顯。紫杉醇的作用機(jī)制在與靶微管蛋白分子結(jié)合后，不需要形成或破壞共價(jià)鍵。試驗(yàn)設(shè)計(jì)和條件詳述于例4中。
參考在圖35A中繪制的數(shù)據(jù)，單個(gè)動(dòng)物腫瘤大小的對(duì)比顯示，在研究結(jié)束后(第36天)腫瘤生長(zhǎng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上被顯著抑制。在統(tǒng)計(jì)分析前，將從所有組中移除了超出標(biāo)準(zhǔn)偏差的兩倍的范圍的值定義為異常值(outlier)。在第36天，紫杉醇、40mG和60mG治療分別抑制腫瘤生長(zhǎng)43％、36％和38％。將40mG和60mG治療與標(biāo)準(zhǔn)的化療劑紫杉醇對(duì)比，所揭示的紫杉醇在這些治療間沒(méi)有差別，這表明在移除異常值后，40mG和60mG治療表現(xiàn)出與紫杉醇治療類(lèi)似的功效。
在第36天的腫瘤重量的對(duì)比揭示，在紫杉醇對(duì)照組和40mG治療組中，腫瘤重量也同樣在統(tǒng)計(jì)上被明顯抑制。紫杉醇、40mG和60mG分別抑制生長(zhǎng)43％、36％和26％(圖35B)。總之，40mG和60mG治療均在MDA-MB-435人乳腺腫瘤模型中顯示出類(lèi)似的功效，而沒(méi)有有害臨床體征。36天后，將腫瘤大小和腫瘤重量與載體對(duì)照比較，兩種治療均獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。然而，在統(tǒng)計(jì)分析中包括來(lái)自60mG治療的兩個(gè)異常值和來(lái)自40mG治療的一個(gè)異常值，將會(huì)消除其統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。40mG和60mG治療與紫杉醇治療的對(duì)比，均顯示沒(méi)有顯著區(qū)別，這說(shuō)明治療36天后具有類(lèi)似的功效。
B6.通過(guò)p53 MIDS抑制腫瘤生長(zhǎng)采用MDA-MB-468人乳腺癌細(xì)胞系(line)測(cè)試Ant-p53pep的作用，所述細(xì)胞系含有內(nèi)源p53-273His突變基因。該突變已作為p53基因中兩個(gè)最常見(jiàn)突變點(diǎn)之一被報(bào)道，占高達(dá)所有p53突變的18％。Ant-p53pep對(duì)細(xì)胞成活力的影響通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除進(jìn)行初步檢測(cè)。細(xì)胞成活力計(jì)數(shù)表明，在MDA-MB-468細(xì)胞中，具有30μm Ant-p53pep的處理5小時(shí)后活細(xì)胞減少了10倍。相反，用30μM肽處理5小時(shí)后，在良性wt p53乳腺上皮細(xì)胞系，MCF10-2A的成活力沒(méi)有任何影響。
編程性(apoptotic)細(xì)胞死亡通過(guò)Annexin V與磷脂酰絲氨酸的結(jié)合被進(jìn)一步證實(shí)。在許多細(xì)胞類(lèi)型中，由于編程性細(xì)胞死亡的早期的膜不對(duì)稱(chēng)性缺失，磷脂酰絲氨酸被暴露給細(xì)胞外環(huán)境。用30μM Ant-p53pep經(jīng)各種時(shí)間處理MDA-MB-468細(xì)胞，然后用Annexin V-FITC培養(yǎng)，并用流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析。結(jié)果表明與未處理對(duì)照相比，約35％的細(xì)胞在暴露給Ant-p53pep 30分鐘后與Annexin V結(jié)合。
也在MDA-MB-231和MCF7細(xì)胞中觀察到Annexin V結(jié)合，但在27sk細(xì)胞中沒(méi)有觀察到。MDA-MB-468細(xì)胞表現(xiàn)出特有的與編程性細(xì)胞死亡有關(guān)的形態(tài)學(xué)變化，包括膜出泡、細(xì)胞皺縮和核碎裂。肽處理的MCF 10-2A細(xì)胞的形態(tài)與對(duì)照組細(xì)胞類(lèi)似。此外，用Ant-p53pep處理p53無(wú)效/無(wú)效乳腺癌細(xì)胞系、MDA-MB-453，沒(méi)有表現(xiàn)出sub-G1DNA含量或Annexin V結(jié)合的積聚。其他兩個(gè)具有無(wú)效p53情形的細(xì)胞系，H1299(肺腺癌系)和Saos2(骨肉瘤系)也沒(méi)有被Ant-p53pep誘導(dǎo)至編程性細(xì)胞死亡。
此外，用30μM Ant-p53pep處理MDA-MB-468細(xì)胞2小時(shí)，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡(western blof)產(chǎn)生了FLICE(p26)特有的截短的活性形式。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，在Ant-p53pep處理的MDA-MB-468細(xì)胞中，編程性細(xì)胞死亡經(jīng)Fas/APO-1信令途徑調(diào)解，并導(dǎo)致FLICE活化。
在MIDS研究中，將培養(yǎng)的MCF10-2A細(xì)胞暴露于記錄的用于Ant-p53肽溶液的MIDS信號(hào)。于60mG，將細(xì)胞暴露給1小時(shí)開(kāi)1小時(shí)關(guān)的MIDS信號(hào)，共處理18小時(shí)。處理結(jié)束時(shí)，檢查培養(yǎng)盤(pán)中的細(xì)胞數(shù)。28小時(shí)后觀察到的細(xì)胞數(shù)相對(duì)于對(duì)照組(沒(méi)有MIDS信號(hào))觀察到的細(xì)胞數(shù)顯著下降(約為對(duì)照組細(xì)胞的50％)。
C.MIDS制劑和化學(xué)或生化靶的的選擇上面記載的方法證明，當(dāng)已知在細(xì)胞環(huán)境下，制劑本身與抗配體靶的非共價(jià)作用情況下，本發(fā)明對(duì)于很寬范圍的配體生化制劑MIDS信號(hào)是可操作的。本發(fā)明的研究中的配體/抗配體靶的對(duì)包括與細(xì)菌系統(tǒng)中的lac操縱子相互作用的L(+)阿拉伯糖；均結(jié)合并抑制它們各自靶酶的兩種酶抑制劑(甘胺酸磷酸鹽和phepropeptin D)；與染色體微管蛋白結(jié)構(gòu)結(jié)合以抑制自組裝微管蛋白結(jié)構(gòu)的解離的紫杉醇；和腫瘤抑制劑肽p53，其與DNA以及可能的蛋白質(zhì)靶的結(jié)合位點(diǎn)相互作用以誘發(fā)參與阻止細(xì)胞分裂的因子(例如p21)的表達(dá)，或涉及編程性細(xì)胞死亡的多種蛋白質(zhì)(包括bax、Fas、FasL和DR5)的表達(dá)。
在這些情況中的每一情況中，實(shí)際配體通過(guò)非共價(jià)作用與其抗配體靶的相互作用，非共價(jià)作用可包括離子、疏水、分散，和/或氫鍵。基于這些觀察結(jié)果，可以合理地推測(cè)到，其它系統(tǒng)也對(duì)配體MIDS信號(hào)顯示出類(lèi)似的應(yīng)答，在所述其它系統(tǒng)中MIDS信號(hào)代表其生物學(xué)活動(dòng)涉及與生物靶的(例如蛋白質(zhì)和/或DNA靶的)非共價(jià)作用的配體。
到目前為止，已經(jīng)研究的一種配體/生物系統(tǒng)沒(méi)有表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的MIDS信號(hào)應(yīng)答。該情況涉及癌細(xì)胞應(yīng)答系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中MIDS信號(hào)是對(duì)于腫瘤壞死因子相關(guān)性編程性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的配體(TRAIL)蛋白質(zhì)記錄的低頻時(shí)域信號(hào)。已知該蛋白質(zhì)通過(guò)在細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡途徑抑制某些類(lèi)型的癌細(xì)胞。該蛋白質(zhì)的活性形式是一種具有配位鋅(Zn)原子的三聚體，所述鋅原子表現(xiàn)為參與了配體-受體相互作用，例如TRAIL蛋白與DR4和DR5細(xì)胞受體結(jié)合。眾所周知，無(wú)論TRAIL化合物(具有配位鋅原子的三聚物，且總分子量約為60K)多么復(fù)雜，MIDS信號(hào)不能反映所述三聚物或結(jié)合鋅特征或者溶液中的TRAIL成分不能形成必需的配體復(fù)合物，均是導(dǎo)致不能觀察到MIDS效應(yīng)的原因。雖然如此，其結(jié)果對(duì)于選擇用于實(shí)施所述方法的適當(dāng)?shù)男?yīng)物化合物具有指導(dǎo)意義，這將在下面研究。然而，TRAIL MIDS信號(hào)的結(jié)果確實(shí)證明了，將生物樣本暴露于無(wú)活性MIDS信號(hào)的過(guò)程本身影響了系統(tǒng)的表現(xiàn)，因?yàn)樵诩?xì)胞暴露于該MIDS信號(hào)的過(guò)程中沒(méi)有觀察到癌細(xì)胞生長(zhǎng)的有意義的變化。
已經(jīng)研究了涉及共價(jià)鍵形成的一個(gè)配體/應(yīng)答系統(tǒng)，但是沒(méi)有明確的結(jié)果。該系統(tǒng)涉及將MIDS信號(hào)應(yīng)用于抗細(xì)菌靶系統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺抗生素氨卞青霉素。已知β-內(nèi)酰胺抗生素通過(guò)對(duì)細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶中的絲氨酸殘基共價(jià)修飾發(fā)揮至少部分作用。由于期望MIDS信號(hào)包括遠(yuǎn)低于共價(jià)鍵形成或破壞所需能量的相互作用的能量，因此如果其破壞或形成共價(jià)鍵所需機(jī)制不能在靶中引起制劑特異性反應(yīng)的MIDS信號(hào)將是不被期望的。
基于以上討論的結(jié)果，下列指導(dǎo)原則將會(huì)有助于選擇適于用作影響生物學(xué)系統(tǒng)的的MIDS信號(hào)的配體效應(yīng)物化合物。
1.配體或效應(yīng)物化合物應(yīng)該通過(guò)非共價(jià)相互作用(例如，離子，疏水，分散，和/或氫鍵相互作用)與生物學(xué)靶相互作用；2.配體或效應(yīng)物化合物可以是一個(gè)相對(duì)較大的生物分子(如p53抑癌蛋白)，但是產(chǎn)生MIDS信號(hào)的分子或復(fù)合物的溶液形式應(yīng)為其生物學(xué)活性形式。因此，如果該生物學(xué)活性形式包括二聚體或三聚體結(jié)構(gòu)，或配位金屬鍵，則當(dāng)記錄MIDS信號(hào)時(shí)這些活性形式必須占主要地位。代表性的化合物是相對(duì)較小的有機(jī)分子或肽，例如，分子量小于1kD；3.特別優(yōu)選的化合物是那些克服已知的生物系統(tǒng)中化合物自身限制的化合物。特別地，如果化合物具有較差的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如，由于在靶腫瘤細(xì)胞中的多重藥物抗性，或誘導(dǎo)P450藥物代謝途徑，或不能穿過(guò)血-腦屏障)，則該化合物的MIDS信號(hào)輸送可有效地克服這些限制；4.相似地，對(duì)于由于與化合物在體內(nèi)蓄積或與藥物分解成毒性代謝產(chǎn)物相關(guān)的非特異性毒性效應(yīng)而具有不需要的或禁止的副作用的化合物，MIDS信號(hào)可望成為有益的替代。
一旦選擇了制劑或樣本，則會(huì)優(yōu)選在與靶的相容的介質(zhì)(例如水介質(zhì))中，以及在與靶系統(tǒng)中有效的濃度相似或更高的濃度下產(chǎn)生最優(yōu)MIDS信號(hào)。MIDS信號(hào)隨后被用于轉(zhuǎn)換靶系統(tǒng)，在一個(gè)選定水平(例如，在40-60mG之間)播放信號(hào)一段足以產(chǎn)生制劑特異性效應(yīng)的時(shí)間，例如24小時(shí)。觀察到制劑特異性效應(yīng)時(shí)，MIDS信號(hào)被識(shí)別為適用于本發(fā)明的轉(zhuǎn)換方法。如果沒(méi)有觀察到制劑特異性效應(yīng)，則可進(jìn)一步優(yōu)化該MIDS信號(hào)，例如，通過(guò)產(chǎn)生僅含有所述樣本最顯著的頻譜分量的合成信號(hào)。
在識(shí)別適合的化合物或樣本之后，可通過(guò)將靶系統(tǒng)(例如，體內(nèi)或體外生物系統(tǒng))以多個(gè)時(shí)間間隔中的每一個(gè)(例如，持續(xù)暴露或在一定時(shí)期內(nèi)(典型地在12小時(shí)至一周或更多的時(shí)間內(nèi))交替暴露)暴露給處于多個(gè)信號(hào)水平(例如，10至100mG之間)中的每一個(gè)的MIDS信號(hào)，使所述化合物的(或樣本的)MIDS信號(hào)效應(yīng)最優(yōu)化，，以確立最可行的處理劑量和方案。
以下實(shí)例闡明了本發(fā)明的各種方法，但決非對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。
例1 MIDS信號(hào)獲取方法測(cè)量時(shí)，樣本材料處于70至74華氏度之間的室溫。樣本溫度的大范圍變化可以使輻射的頻率根據(jù)溫度的升高和降低變得更高或更低。如果樣本在高于或低于室溫時(shí)被記錄，應(yīng)當(dāng)記錄測(cè)量前和測(cè)量后材料的溫度，并注意加熱或冷卻的方法。
如果待測(cè)量的材料暴露于室內(nèi)空氣，應(yīng)當(dāng)記錄測(cè)量時(shí)的大氣濕度。如果待測(cè)量的材料暴露于室內(nèi)空氣，應(yīng)當(dāng)記錄測(cè)量時(shí)大氣壓。如果樣本被加壓，壓力以磅/平方英寸或英寸汞柱記錄。
進(jìn)行分子測(cè)量前后應(yīng)當(dāng)記錄周?chē)h(huán)境的電磁干擾。在后處理中，該數(shù)據(jù)將從樣本數(shù)據(jù)中減去。
A.樣本制備樣本大小0.8 to 1.5cc樣本容器1cc或2cc平底三角瓶。
樣本存儲(chǔ)樣本被安全保存以用于不同條件下的多次測(cè)量。將樣本儲(chǔ)存在原先的三角樣本瓶中，用無(wú)活性的螺紋瓶蓋蓋緊。
B.SQUID(超導(dǎo)量子干涉設(shè)備)參數(shù)設(shè)置冷卻使所有低溫成分都達(dá)4開(kāi)爾文的工作溫度。
啟動(dòng)SQUID和SQUID控制器被啟動(dòng)并完成內(nèi)部檢測(cè)以確保正確操作。
調(diào)諧將SQUID調(diào)至最優(yōu)設(shè)置(0.4-0.8微伏輸出電壓，無(wú)白噪聲注入)。
增益100XDC偏移量(offset)ZERO帶寬標(biāo)準(zhǔn)(50kHz)濾波器3Hz(高通)C.噪聲發(fā)生器信號(hào)類(lèi)型模擬高斯白噪聲，或者均勻噪聲(等幅)輸出電壓從最小值到最大值開(kāi)路輸出電壓3伏rms最小。施加的輸出電壓最初設(shè)置為零輸出電壓。
X通道連接至Helmholtz線圈用于噪聲注入。
Y通道(反向的)連接至與梯度計(jì)串聯(lián)的噪聲消除線圈，在SQUID輸入線圈之前(可選的)。
輸出阻抗50ohmsD.譜分析通過(guò)PCI數(shù)據(jù)采集板獲取從MIDS輸出的模擬信號(hào)(分子查詢和數(shù)據(jù)系統(tǒng))并且存儲(chǔ)。WavGrab也被設(shè)計(jì)成與Noise Com型號(hào)UFX 9837的白噪聲發(fā)生器串行連接。根據(jù)每一個(gè)后來(lái)的記錄，當(dāng)施加于Helm Holtz線圈的噪聲的量增加時(shí)，樣本被多次記錄。一系列的記錄從而形成不同噪聲水平的單一靶樣本。
可替換地，可以使用用于信號(hào)獲取的人工方法。
E.隨機(jī)生成將樣本臺(tái)從SQUID檢測(cè)器中移走(沒(méi)有樣本)。將小量增益施加給噪聲發(fā)生器通道X。將噪聲發(fā)生器通道Y的輸出調(diào)整，以在SQUID輸出端產(chǎn)生可能的最深的0值(deepest null possible)(任選白噪聲消除)。噪聲發(fā)生器的主增益控制減小至零。通過(guò)將樣本槽滑至梯度計(jì)下的位置將樣本嵌入檢測(cè)器。監(jiān)測(cè)平均傅立葉顯示并注意基線的頻譜(在感興趣的帶寬內(nèi))。當(dāng)監(jiān)測(cè)基線頻譜中的改變的平均傅立葉顯示時(shí)，主增益控制(噪聲發(fā)生器)被進(jìn)一步改進(jìn)。
當(dāng)出現(xiàn)的明顯的譜峰不是典型的基線頻譜時(shí)，中斷噪聲增益的前進(jìn)(advancement)并記錄一段時(shí)序的輻射記錄。
F.后處理采集單分子靶的一些原始時(shí)序記錄并以WAV格式存儲(chǔ)。每一個(gè)記錄代表在一定白噪聲振幅范圍上的一系列記錄測(cè)量值之一。標(biāo)記從單分子靶獲得的所有原始時(shí)序記錄用于批處理。該批中的每一個(gè)原始時(shí)序記錄是自相關(guān)的。
自相關(guān)函數(shù)被用于以下兩個(gè)目的A.檢測(cè)數(shù)據(jù)中的非隨機(jī)性。
B.如果數(shù)據(jù)不是隨機(jī)的，確定一個(gè)合適的時(shí)序模式。
將自相關(guān)時(shí)序與批量原始時(shí)序記錄存儲(chǔ)在一起用于進(jìn)一步處理。該批中的每個(gè)自相關(guān)時(shí)序通過(guò)使用傅立葉變換被轉(zhuǎn)換至頻域。對(duì)于每個(gè)頻域變換，計(jì)算Y軸穿過(guò)X軸(頻率)中的所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的RMS平均值(自相關(guān)得分)。對(duì)于每個(gè)頻域變換，所有超出RMS平均值的Y軸異常值被列成表顯示。列成表的批量中每一個(gè)時(shí)序記錄的異常值總量被寫(xiě)成顯示記錄名稱(chēng)以及異常值計(jì)數(shù)的展開(kāi)圖(sheet)。最高的異常值得分的時(shí)序記錄代表最佳的記錄信號(hào)。
例2轉(zhuǎn)換方法和條件轉(zhuǎn)換研究通過(guò)兩組線圈完成。在第一個(gè)系統(tǒng)中，一對(duì)線圈包括由30規(guī)格的纏繞在25/8″外徑的PVC芯的3″高的切面周?chē)匿X線組成，纏繞成35X啟動(dòng)線圈的繞組的數(shù)量。這些線圈被放置在鋁制法拉第箱(faraday box)5 1/2″×4″×8 3/4″(W×H×D)內(nèi)以隔離用于交叉RF信號(hào)的樣本。將兩個(gè)箱放置在定軌振動(dòng)臺(tái)上通風(fēng)轉(zhuǎn)換培養(yǎng)。樣本和線圈的溫度用Craftsman型號(hào)82327非接觸型紅外攝氏溫度計(jì)監(jiān)測(cè)。(實(shí)驗(yàn)時(shí)，配對(duì)的RF白噪聲控制是不適用的)。
在三個(gè)以1″內(nèi)徑圍起的28G絕緣銅的4″高的stock 4000-ft線軸的第二個(gè)設(shè)置中，塑料芯被直接用作轉(zhuǎn)換線圈(″Mega線圈″)并且當(dāng)?shù)谌齻€(gè)控制線圈被隨機(jī)白噪聲發(fā)生器驅(qū)動(dòng)的時(shí)候，兩個(gè)線圈被MIDS信號(hào)驅(qū)動(dòng)。在這種情況中，全部三個(gè)線圈均在法拉第箱中隔離，并且通過(guò)在適于定軌振動(dòng)器的6-ft板上隔離2ft獨(dú)立安裝。這確保全部三個(gè)樣本全都用一個(gè)振動(dòng)器以同樣的速度搖動(dòng)。將熱敏電阻溫度探測(cè)器也放置在每個(gè)最靠近樣本的線圈的中心以實(shí)時(shí)讀取溫度。兩組MIDS信號(hào)線圈設(shè)置均在最高輸入電壓設(shè)置時(shí)被驅(qū)動(dòng)，直至它們的溫度自纏繞的金屬線電阻發(fā)熱平衡于94-97附近。將樣本放置于線圈的中心以經(jīng)歷最大以及最均勻的RF通量(電流設(shè)置的限制與采用控制RF通量的驅(qū)動(dòng)電壓加熱相關(guān))。
實(shí)施例3通過(guò)phepropeptin D MIDS抑制蛋白體活性20S蛋白體酶檢測(cè)試劑盒(EMD Biosciences Cat# 539158)適合于在200μl終體積規(guī)格的試管中使用。使用下列步驟準(zhǔn)備九個(gè)樣本1)稀釋反應(yīng)緩沖液(20×)，將100μl用880μl的HPLC級(jí)水稀釋?zhuān)⒓尤?0μl的100×激活緩沖液，稀釋至終體積1ml。
2)將100μl經(jīng)稀釋的2×反應(yīng)緩沖液加入每個(gè)無(wú)酶的對(duì)照試管。
3)將20S蛋白體酶加入剩余的溶液中，將3.2μl加入至800μl的2×反應(yīng)緩沖液中，分別取100μl加入剩下的7個(gè)試管。
4)向每個(gè)試管加入100μl水或水與抑制劑。
5)在一個(gè)獨(dú)立的試管中，用96μl HPLC級(jí)水稀釋4μl的底物，并將10μl/試管的稀釋底物加入到每一個(gè)反應(yīng)試管中至終體積200μl。
6)通過(guò)反復(fù)移液混合樣本，將反應(yīng)物在37℃培養(yǎng)2小時(shí)。暴露于MIDS場(chǎng)的樣本在helmholtz線圈中培養(yǎng)，部分淹沒(méi)在的傳播60mG ACPhepropeptin D場(chǎng)的37℃水浴中。
7)通過(guò)熒光計(jì)(Turner Designs，Sunnyvale，CA-Model TD-700)量化并記錄熒光。。
8)在圖上以星號(hào)表示具有兩個(gè)重復(fù)采樣的樣本。
所述樣本為124.91(Disc) 無(wú)酶對(duì)照組(陰性對(duì)照)2697.9(Disc) 無(wú)抑制劑(陽(yáng)性對(duì)照)325.83(DiSc) 化學(xué)抑制劑ALLN4105.6(Disc) 化學(xué)抑制劑Phepropeptin D579.35(Disc) 化學(xué)抑制劑Phepropeptin D+MIDS PhepropeptinD(60mG)6251.1(Disc) MIDS Phepropeptin D(60mG)7519.3(Disc) 無(wú)抑制劑(陽(yáng)性對(duì)照)821.96(Disc) 無(wú)酶對(duì)照組(陰性對(duì)照)9209.7(Disc) MIDS Phepropeptin D(60mG)該研究的結(jié)果在前面已經(jīng)述及。
實(shí)施例4通過(guò)紫杉醇MIDS降低腫瘤生長(zhǎng)在玻璃樣本架(Kimble自動(dòng)注射瓶)上測(cè)量MIDS，通過(guò)(1)預(yù)制的臨床用紫杉醇藥水瓶中的純凈溶液，使用一個(gè)1ml的結(jié)核菌素注射器，以及22G注射針頭，從多計(jì)量瓶中抽出0.7ml(無(wú)菌保藏并完全溶解，不往回注射)，然后(2)將該0.7ml的紫杉醇制劑用于溶解額外的1mg藥水瓶的紫杉醇，以增加紫杉醇與Cremophor的相對(duì)量。該研究被設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)換技術(shù)抑制體內(nèi)人腫瘤小鼠模型異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)的功效，并將其功效與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法治療的進(jìn)行比較，標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法治療為將紫杉醇，5百萬(wàn)MDA-MB-435細(xì)胞，以懸浮液側(cè)面皮下注射給無(wú)胸腺的裸鼠。從細(xì)胞移植的同一天(第一天)開(kāi)始治療。動(dòng)物被指定為4組中的一組。在研究持續(xù)期間，每周2次監(jiān)測(cè)各動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)。一組采用紫杉醇治療，兩組采用轉(zhuǎn)換治療，還有一組采用紫杉醇載體治療作為對(duì)照。
小鼠是無(wú)胸腺的BALB/c裸小鼠nu/nu。植入5百萬(wàn)乳腺癌腫瘤系MDA-MB-435(源自NCI的NCL標(biāo)準(zhǔn)，獲自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心ATCC(Rockville，MD))。乳腺導(dǎo)管癌的生長(zhǎng)不依賴雌激素。在研究持續(xù)期間，常規(guī)治療組(各10只小鼠)只用載體、紫杉醇15mg/kg、腹腔注射每周兩次共2周，MIDS轉(zhuǎn)換組(各11只小鼠)在兩個(gè)不同的能量水平。

將小鼠限制在直徑2英尺的直角圓籠中，通過(guò)Tristan技術(shù)制成的螺管線圈，調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)小鼠籠使得小鼠始終暴露于紫杉醇的MIDS再現(xiàn)。將一個(gè)治療組中的所有小鼠放在一個(gè)籠子中，并在重復(fù)再現(xiàn)期間將其保持在大轉(zhuǎn)換線圈的中心圓腔區(qū)域之內(nèi)，同時(shí)喂食和給水。期間，測(cè)量腫瘤的體積，并在清理籠的時(shí)候，將籠從線圈中滑出。這樣導(dǎo)致約占研究持續(xù)時(shí)間的80-90％的工作時(shí)間連續(xù)暴露。
雖然本發(fā)明描述了某些具體的實(shí)施方式和應(yīng)用，但各種變形、修改和其他應(yīng)用如所附權(quán)利要求所包含的一樣包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)或生化制劑在對(duì)該制劑應(yīng)答的系統(tǒng)中產(chǎn)生作用的方法，包含(a)將所述系統(tǒng)置于電磁轉(zhuǎn)換器的磁場(chǎng)區(qū)域中，(b)將低頻時(shí)域信號(hào)施加于所述轉(zhuǎn)換器，該信號(hào)的特征是在譜分析中呈現(xiàn)多個(gè)制劑特異性譜峰，其中，所述制劑特異性譜峰從通過(guò)以下步驟產(chǎn)生的低頻時(shí)域信號(hào)的譜圖中識(shí)別(i)將這種化學(xué)或生化制劑置于具有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)以在所述時(shí)域信號(hào)的譜圖中有效產(chǎn)生這種可識(shí)別的譜峰的噪聲水平，將噪聲注入樣本時(shí)，記錄來(lái)自所述樣本的低頻時(shí)間相關(guān)信號(hào)，并且(c)當(dāng)施加所述信號(hào)時(shí)，以所施加的信號(hào)功率將所述樣本暴露于所述轉(zhuǎn)換器產(chǎn)生的所述磁場(chǎng)，并且暴露足以在所述系統(tǒng)中產(chǎn)生對(duì)于所述系統(tǒng)的制劑特異性作用的周期。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中施加于所述轉(zhuǎn)換器的所述時(shí)域信號(hào)由以下步驟產(chǎn)生(i)將這種化學(xué)或生化制劑置于具有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)以在所述時(shí)域信號(hào)的譜圖中有效產(chǎn)生這種可識(shí)別的譜峰的噪聲水平，將噪聲注入樣本時(shí)，記錄來(lái)自所述樣本的低頻時(shí)間相關(guān)信號(hào)，并且。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，步驟(ii)包括如下步驟(a)將噪聲以給定的噪聲振幅注入所述樣本；(b)記錄由重疊在所注入噪聲上的樣本源輻射組成的電磁時(shí)域信號(hào)，以及(c)在所選的噪聲水平范圍內(nèi)，以多個(gè)噪聲水平中的每個(gè)，重復(fù)步驟(a)和(b)，以及(d)分析所述多個(gè)時(shí)域信號(hào)，所述時(shí)域信號(hào)是通過(guò)產(chǎn)生所述時(shí)域信號(hào)的譜圖，并且基于所述譜線中的信息，識(shí)別最優(yōu)的制劑特異性時(shí)域信號(hào)而生成的。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中在步驟(iia)中，注入所述樣本的噪聲的噪聲源包括功率可調(diào)的高斯噪聲發(fā)生器和Helmholz線圈，并且其從所述噪聲發(fā)生器接收所選的達(dá)1伏特的范圍內(nèi)的噪聲輸出信號(hào)。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述分析步驟(d)可以由以下步驟之一實(shí)現(xiàn)(i)生成直方圖，對(duì)于DC至8kHz范圍內(nèi)的所選頻率范圍上的每個(gè)事件箱f，所述直方圖示出了每箱(bin)中的事件計(jì)數(shù)的數(shù)量，其中f是用于對(duì)所述時(shí)域信號(hào)采樣的樣本率，將與高過(guò)給定閾值的箱的數(shù)量相關(guān)的得分分配給所述直方圖，并且根據(jù)所述得分選擇時(shí)域信號(hào)；(ii)使所述時(shí)域信號(hào)自相關(guān)，在DC至8kHz范圍內(nèi)的所選頻率范圍上，生成所述自相關(guān)信號(hào)的FFT，將與高過(guò)平均噪聲值的峰值的數(shù)量相關(guān)的得分分配給所述FFT信號(hào)，并且根據(jù)所述得分選擇時(shí)域信號(hào)；并且(iii)計(jì)算在DC和8kHz之間的所選頻率范圍內(nèi)的多個(gè)所定義的時(shí)間周期中的每個(gè)上的所述時(shí)域信號(hào)的一系列傅立葉譜，對(duì)所述傅立葉譜求平均；將與高過(guò)平均噪聲值的峰值的數(shù)量相關(guān)的得分分配給所述平均后的FFT信號(hào)，并且根據(jù)該記分選擇時(shí)域信號(hào)。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述分析步驟(d)可以由以下步驟之一實(shí)現(xiàn)(i)存儲(chǔ)所述樣本在樣本持續(xù)時(shí)間上的時(shí)域信號(hào)；(ii)選擇用于對(duì)所述時(shí)域信號(hào)進(jìn)行采樣的采樣率F，其中F*T是樣本總計(jì)數(shù)S，F(xiàn)是以采樣率F采樣的所述時(shí)域信號(hào)的實(shí)數(shù)快速傅立葉變換的頻域分辨率的大約兩倍，且S＞(2)f*n，其中n至少為10，(iii)從所存儲(chǔ)的時(shí)域信號(hào)中選擇S/n個(gè)樣本，并對(duì)所述樣本執(zhí)行實(shí)數(shù)快速傅立葉變換(RFFT)，(iv)歸一化所述RFFT信號(hào)并計(jì)算所述信號(hào)的平均功率，(v)將事件計(jì)數(shù)置于f所選頻率事件箱中的每個(gè)中，其中，獲得相應(yīng)的所選頻率處的所測(cè)量的功率大于等于平均功率*ε，其中0＜ε＜1，并且選擇相應(yīng)的所選頻率處的所測(cè)量的功率大于等于平均功率*ε，使得置于事件箱中的計(jì)數(shù)的總數(shù)約為該箱中的最大可能箱計(jì)數(shù)的20-50％之間。(vi)重復(fù)步驟(iii-v)N＞2次，并且(vii)生成直方圖，對(duì)于所選頻率范圍上的每個(gè)事件箱f，所述直方圖示出了每個(gè)箱中的事件計(jì)數(shù)的數(shù)量。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，還包括，在用于歸一化所述RFFT信號(hào)的步驟(iv)中，包括將來(lái)自所述RFFT的所述歸一化的功率值置于f相應(yīng)頻率功率箱中，以及在步驟(viii)中(a)用n除置于所述f功率箱中的每個(gè)中的累積值，從而得到每個(gè)箱中的平均功率，并且(b)在所述直方圖上顯示每個(gè)箱中的所述平均功率。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述記錄使用與SQUID耦合的梯度計(jì)執(zhí)行，所述注入包括將噪聲注入所述梯度計(jì)。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述制劑是能夠在生物系統(tǒng)中通過(guò)配體特異性、非共價(jià)鍵相互作用與抗配體細(xì)胞靶相互作用的配體。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，所述制劑是能與一種或多種基因的啟動(dòng)子相互作用的化合物，由于所述化合物的存在上調(diào)或下調(diào)所述啟動(dòng)子，所述低頻時(shí)域信號(hào)通過(guò)記錄所述化合物的低頻時(shí)域信號(hào)來(lái)產(chǎn)生，并且以信號(hào)振幅執(zhí)行所述施加，且施加的時(shí)間足以產(chǎn)生所述一個(gè)或多個(gè)基因的可測(cè)量的上調(diào)或下調(diào)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述制劑是L(+)阿拉伯糖，并且所述基因包括細(xì)菌lac操縱子基因。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，所述制劑是能與酶相互作用的化合物，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制所述酶，該酶是生物系統(tǒng)的生長(zhǎng)和生存所需要的，通過(guò)記錄所述化合物的低頻時(shí)域信號(hào)來(lái)產(chǎn)生所述低頻時(shí)域信號(hào)，以信號(hào)振幅執(zhí)行所述施加，且施加的時(shí)間足以產(chǎn)生對(duì)所述生物系統(tǒng)的可測(cè)量的抑制或生長(zhǎng)和生存。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述制劑是甘胺酸磷酸鹽，以及所述靶酶是植株中的5-烯醇式丙酮莽草酸酯-3-磷酸(EPSP)合酶。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述制劑是phepropeptin D，以及所述靶酶是在真核細(xì)胞內(nèi)與蛋白體相關(guān)的蛋白水解酶。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，用于治療哺乳動(dòng)物對(duì)象中的癌，其中，所述制劑選自包括由以下組成的組(a)微管蛋白結(jié)合制劑，其中所述細(xì)胞靶是染色體微管紡錘體；(b)蒽環(huán)類(lèi)抗生素，其中所述細(xì)胞靶為雙鏈DNA；(c)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，其中所述細(xì)胞靶為拓?fù)洚悩?gòu)酶；(d)抗代謝劑，其中所述細(xì)胞靶為細(xì)胞代謝所需要的酶；(e)免疫抑制素，其中所述細(xì)胞靶為免疫應(yīng)答細(xì)胞；以及(f)抑癌蛋白，其中所述靶為細(xì)胞核內(nèi)的DNA復(fù)制結(jié)構(gòu)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述制劑是紫杉醇或紫杉醇類(lèi)似物。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述制劑是p53腫瘤抑制因子。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述電磁轉(zhuǎn)換器包括定義了內(nèi)部開(kāi)口的線圈繞組，并且所述暴露包括將所述樣本置于所述繞組的所述內(nèi)部開(kāi)口處。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述電磁轉(zhuǎn)換器包括可植入的線圈，并且所述轉(zhuǎn)換器在所述暴露之前植入生物系統(tǒng)。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，以有效產(chǎn)生在10-100mG范圍之內(nèi)的所選磁場(chǎng)強(qiáng)度的所選功率水平，施加所述信號(hào)。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述暴露通過(guò)1小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的交替的，間歇的暴露來(lái)實(shí)現(xiàn)。
22.使化學(xué)或生化制劑在對(duì)該制劑應(yīng)答的系統(tǒng)中產(chǎn)生作用的裝置，包括(a)用于存儲(chǔ)低頻時(shí)域信號(hào)的存儲(chǔ)設(shè)備，該信號(hào)的特征是在譜分析中呈現(xiàn)多個(gè)制劑特異性譜峰，其中，所述制劑特異性譜峰從通過(guò)以下步驟產(chǎn)生的低頻時(shí)域信號(hào)的譜圖中識(shí)別(i)將這種化學(xué)或生化制劑置于有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)以在所述時(shí)域信號(hào)的譜圖中有效地產(chǎn)生這種可識(shí)別譜峰的噪聲水平，將噪聲注入所述樣本時(shí)，記錄來(lái)自所述樣本的低頻時(shí)間相關(guān)信號(hào)，并且(b)定義了活性磁場(chǎng)區(qū)域的電磁轉(zhuǎn)換器，所述活性磁場(chǎng)在電磁信號(hào)被施加給所述轉(zhuǎn)換器時(shí)產(chǎn)生，并且所述樣本置于所述活性磁場(chǎng)中，以及(c)用于將所述存儲(chǔ)設(shè)備連接到所述轉(zhuǎn)換器上的放大器，通過(guò)所述轉(zhuǎn)換器在所述活性磁場(chǎng)區(qū)域中的這種放置方式，用于以所施加的信號(hào)功率將所述信號(hào)施加給所述轉(zhuǎn)換器，并且施加的周期足以在所述系統(tǒng)中產(chǎn)生對(duì)所述系統(tǒng)的制劑特異性作用。
23.如權(quán)利要求22所述的裝置，其中，所述電磁轉(zhuǎn)換器包括線圈繞組和適于放置所述樣本的內(nèi)部開(kāi)口。
24.如權(quán)利要求22所述的裝置，其中，所述電磁轉(zhuǎn)換器是有一對(duì)對(duì)齊的電磁線圈的Helmholz線圈，該線圈中間定義了暴露的操作臺(tái)，并且所述暴露包括將所述樣本置于所述操作臺(tái)內(nèi)。
25 如權(quán)利要求22所述的裝置，其中，所述電磁轉(zhuǎn)換器包括可植入的線圈。
26.如權(quán)利要求22所述的裝置，其中，所述存儲(chǔ)設(shè)備處于遠(yuǎn)離所述轉(zhuǎn)換器和放大器的位置，并且所述信號(hào)從這種遠(yuǎn)端位置被傳送到所述轉(zhuǎn)換器。
27.一種化學(xué)或生物活性制劑的低頻時(shí)域信號(hào)，其特征是在譜分析中呈現(xiàn)多個(gè)制劑特異性譜峰，其中所述制劑特異性譜峰是從通過(guò)以下步驟產(chǎn)生的低頻時(shí)域信號(hào)的譜圖中識(shí)別的(i)將這種化學(xué)或生化制劑置于有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)以在所述時(shí)域信號(hào)的譜圖中有效地產(chǎn)生這種可識(shí)別的譜峰的噪聲水平，將噪聲注入所述樣本時(shí)，記錄來(lái)自所述樣本的低頻時(shí)間相關(guān)信號(hào)。
28.如權(quán)利要求27所述的信號(hào)，由以下步驟產(chǎn)生(i)將這種化學(xué)或生化制劑置于有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器中，并且(ii)以在所述時(shí)域信號(hào)的譜圖中有效地產(chǎn)生這種可識(shí)別的譜峰的噪聲水平，將噪聲注入所述樣本時(shí)，記錄來(lái)自所述樣本的低頻時(shí)間相關(guān)信號(hào)，并且。
29.如權(quán)利要求28所述的信號(hào)，其在步驟(ii)中通過(guò)以下步驟產(chǎn)生(a)以給定的噪聲振幅，將噪聲注入所述樣本；(b)記錄由重疊在所注入噪聲上的樣本源輻射組成的電磁時(shí)域信號(hào)，并且(c)在所選的噪聲水平范圍內(nèi)以多個(gè)噪聲水平中的每個(gè)重復(fù)步驟(a)和(b)，并且(d)分析所述多個(gè)時(shí)域信號(hào)，所述時(shí)域信號(hào)是通過(guò)產(chǎn)生所述時(shí)域信號(hào)的譜圖，并且基于所述譜圖中的信息，識(shí)別最優(yōu)的制劑特異性時(shí)域信號(hào)而生成的。
30.如權(quán)利要求27所述的信號(hào)，其包括在譜分析中兩種或多種不同的化合物的制劑特異性譜峰。
全文摘要
公開(kāi)了一種使化學(xué)或生化制劑在對(duì)該制劑應(yīng)答的系統(tǒng)上產(chǎn)生作用的方法和裝置。在實(shí)際的本發(fā)明的方法中，該系統(tǒng)放置在電磁轉(zhuǎn)換器的磁場(chǎng)區(qū)域內(nèi)，將低頻率、時(shí)域信號(hào)施加于電磁轉(zhuǎn)換器，該信號(hào)的特征是在譜分析中呈現(xiàn)大量制劑特異性譜峰。這些譜峰從如下產(chǎn)生的低頻，時(shí)域信號(hào)的譜圖中識(shí)別(i)放置這樣一種化學(xué)或生化制劑于兼有磁屏蔽和電磁屏蔽的容器內(nèi)，并且(ii)在時(shí)域信號(hào)譜圖中有效產(chǎn)生可識(shí)別譜峰的噪聲水平注射噪聲進(jìn)入樣本，記錄來(lái)自樣本的低頻，時(shí)域信號(hào)。將樣品暴露于轉(zhuǎn)換器產(chǎn)生的磁場(chǎng)中，在適用的信號(hào)功率和充足的時(shí)間內(nèi)，在系統(tǒng)中產(chǎn)生對(duì)系統(tǒng)的制劑特異性作用。
文檔編號(hào)C12M1/42GK101031796SQ200580025199
公開(kāi)日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月27日
發(fā)明者約翰·布特斯, 貝內(nèi)特·M·巴特斯, 托馬斯·鐘, 羅賓·瓦爾蓋斯, 帕特里克·諾頓 申請(qǐng)人:納提維斯公司