專利名稱：防止脫發(fā)用藥物或食療用途組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稱為亞精胺即N-(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺的多胺的新用途。
在文獻中已知屬于脂族多胺類的化合物在控制細胞的生長、分裂與分化以及動物組織的增殖的生物機理上扮演著決定性作用。
所討論的多胺主要包括化合物腐胺、精胺和亞精胺。后一化合物，即N-(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺，其名稱歸因于它在人類精子中被首次發(fā)現(xiàn)的事實。實際上，它存在于幾乎所有體液(血液、唾液、淚液和乳汁)中。隨后，還發(fā)現(xiàn)于動物來源(肉、魚、蛋、奶和奶酪)和植物來源(水果和蔬菜)的許多食品中。在人類乳汁中尤其具有高濃度(在24小時內(nèi)，在乳汁中平均約600mg)，它對新生兒扮演著重要的作用。具體地，在新生兒中，消化道的粘膜尚未完全形成，而與乳汁一起吸收的亞精胺促進胃和腸粘膜的上皮細胞的生長。
因此，亞精胺是細胞生長和增殖的重要因子。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當口服給予人時，含亞精胺的制劑刺激毛球，結(jié)果促進生發(fā)，尤其在其特征在于毛球受損害從而導致異常和過度脫發(fā)的病理脫發(fā)情況下，如稱為生長終期脫發(fā)的那些。
因此，本發(fā)明的一個主題是亞精胺作為活性成分在防止人類病理脫發(fā)(尤其是生長終期脫發(fā)的情況)的藥物或食療用途組合物制備中的用途。
本發(fā)明的另一主題是給予人以防止病理脫發(fā)的藥物或食療用途組合物，其特征在于它包括亞精胺作為活性成分。
為了更清楚地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，現(xiàn)更詳細地描述其中推導出它們的實驗研究。
為此，首先應當提出關(guān)于生發(fā)階段的幾種基本觀點。頭發(fā)的生長周期基本上由三個階段組成，在這些階段之中，毛囊經(jīng)歷從急劇生長時期到靜止時期然后到退化時期。這三個階段是發(fā)育階段，即生發(fā)階段，在此階段之中，在表皮乳突內(nèi)發(fā)生許多變化，其中細胞經(jīng)歷強烈的代謝活動。頭發(fā)每天生長0.3-0.4mm。頭發(fā)并不全部處于相同的生長階段，而是各階段交替變化。發(fā)育階段持續(xù)3-6年。
退化階段是退化持續(xù)2-3周的階段，在此階段之中，毛囊經(jīng)歷復雜的形態(tài)和代謝變化。較下部的片段脫掉，毛囊長度減少約1/3，毛球尺寸減小，黑素細胞終止產(chǎn)生顏料和乳突變得萎縮，頭發(fā)脫落。
最后，毛發(fā)生長終期階段是休止階段，在此階段之中，毛囊完全休止。頭發(fā)位于毛囊內(nèi)部，由弱胞間鍵保持，所述胞間鍵使它停留在頭皮內(nèi)，直到開始新的發(fā)育階段和有時經(jīng)歷甚至數(shù)個連續(xù)的階段。生長終期階段持續(xù)2-4月。
每天約50根頭發(fā)死亡并脫落，和在正常條件下，立即被新的成員替代，這是因為毛囊具有相互同步的生命周期，使得頭發(fā)的總體積保持基本不變。按照這一方式，每2-6月頭發(fā)發(fā)生總變化。
生長終期脫發(fā)的概念首先由Kligman在1961年引入。在此之前，難以區(qū)分過度脫發(fā)的原因(由于代謝紊亂、中毒或感染)與其它更普遍形式的禿病。
通過考慮頭發(fā)的生長階段來進行生長終期脫發(fā)的診斷。當因各種原因而改變發(fā)育和生長終期階段(和這在下述兩種情況均可發(fā)生它們比正常的過快或過慢)時，這導致生長終期脫發(fā)的現(xiàn)象，其特征在于過度脫發(fā)和在頭發(fā)內(nèi)復雜的形態(tài)改變。
可導致頭發(fā)周期失衡，繼之開始生長終期脫發(fā)的因素可能是特定的生理條件(懷孕)、長期緊張和焦慮的狀態(tài)、使用某些藥物如溴隱亭、西咪替丁、左旋多巴、依曲替酯、鋰、吡啶斯的明、普萘洛爾和抗甲狀腺藥、非平衡飲食和缺乏維生素與礦物質(zhì)。
在生長終期脫發(fā)過程中，頭發(fā)內(nèi)形態(tài)的改變可以是微觀可見的發(fā)軸破壞，繼之降低的機械拉伸強度和降低的彈性；毛囊分析(trichogram)內(nèi)的變化；礦物質(zhì)的缺乏或毛球內(nèi)的組織改變。
臨床研究根據(jù)本發(fā)明，通過以下方法進行這一控制、隨機的雙盲研究。
將兩種性別且年齡范圍為18至60歲的60個志愿者分成三組，每組20人，所有人具有相同程度的病理狀況，即生長終期脫發(fā)已有至少2個月。
根據(jù)下述方案，這些人中的一些每天用本發(fā)明組合物的一個膠囊治療60天第一組用單獨含亞精胺的本發(fā)明的組合物治療的20人(0.50mg/膠囊)第二組用隨后所述的實施例1的本發(fā)明組合物治療的20人(亞精胺0.50mg/膠囊)第三組用裝在膠囊內(nèi)的安慰劑治療的20人。
所評價的參數(shù)如下A)一般的皮膚病學觀察B)發(fā)軸的微觀評價(頭發(fā)內(nèi)直徑和可能的結(jié)構(gòu)變化)C)毛囊分析，即評價發(fā)育(生長)階段、退化(退化停滯)階段、生長終期(病態(tài)發(fā)育過早脫發(fā))階段和外生(由于它們被新的頭發(fā)替代導致的生理脫發(fā))階段內(nèi)的毛球D)血化學分析E)拉伸試驗(頭發(fā)的機械拉伸強度)F)洗滌試驗(在用香波洗滌之后脫掉的頭發(fā)數(shù)量)G)可能的副作用在時間T0(治療開始之前)、在時間T1(在治療60天結(jié)束)，和最后在時間T2(終止給藥之后30天)處評價這些參數(shù)。
結(jié)果如下A)皮膚病學觀察證明與安慰劑組3相比，在第1和2患者組中，脫發(fā)的可觀和顯著下降以及發(fā)軸結(jié)構(gòu)的改進。
B)發(fā)軸的微觀評價在第1和2組中，發(fā)軸直徑非常顯著地增加，而在安慰劑組3中，它基本上保持不變。
C)毛囊分析是與洗滌試驗一起給出最令人感興趣的結(jié)果的參數(shù)。關(guān)于這一點，參考在附圖中的

圖1和2的圖表。這些示出了對于這三組個體1(灰色柱)、2(黑色柱)和3(蒼白色柱)，在時間T0(治療開始之前)、在時間T1(在治療60天結(jié)束)，和最后在時間T2(終止給藥之后30天)的發(fā)育與生長終期階段的毛囊分析。在y軸上示出了對于屬于所考慮的這三組的治療個體，處于發(fā)育階段(圖1)和處于生長終期階段(圖2)的頭發(fā)百分數(shù)，和在x軸上示出了所述時間T，在該時間下制表，給出所述百分數(shù)。
具體地，毛球微觀狀態(tài)的分析證明，第1和2組中處于發(fā)育階段的毛球數(shù)量顯著增加，和平行地，在相同組內(nèi)，生長終期階段顯著縮短。相反，在安慰劑組3中，發(fā)育和生長終期階段沒有顯著變化。
特別地，在第1組中發(fā)現(xiàn)，相對于T0，在T2處在發(fā)育階段中增加17.2％(在T1處增加8.1％)。
在第2組中發(fā)現(xiàn)，相對于T0，在T2處在發(fā)育階段中增加20.2％(在T1處增加8.12％)。
在第3組中發(fā)現(xiàn)，相對于T0，在T2處在發(fā)育階段中增加7.79％(在T1處增加2.7％)。在安慰劑組中，從T0到T2，在發(fā)育階段中的變化為約7.79％，這與在毛球內(nèi)發(fā)生的周期變化相當。
平行地，生長終期階段在第1組中，在T2處下降6.76％(在T1處下降9.1％)在第2組中，在T2處下降27.7％(在T1處下降9.6％)在第3組中，在T2處下降4.16％，然而，對于第3組，在T1處實際發(fā)現(xiàn)生長終期階段增加(約1.88％)。
D)血化學分析給出所有第1、2和3組在正常范圍內(nèi)的值。
E)拉伸試驗在第1和2組中，頭發(fā)的機械拉伸強度顯著增加，而在安慰劑組3中，它基本上保持不變。
F)洗滌試驗。該試驗使得不僅可定量確定在香波洗滌之后所掉頭發(fā)的數(shù)量，而且藉助合適的微觀分析，還可評價當頭發(fā)脫落時發(fā)現(xiàn)的毛球的周期階段病理脫發(fā)(生長終期階段)或生理變化(外生)階段。
在附圖的圖3的圖表中給出了試驗結(jié)果。在該圖表中，y軸給出了以上提及的這三組中的各個體在洗滌過程中所掉頭發(fā)的數(shù)量，x軸給出了所述時間T[T0(治療開始之前)、T1(在治療60天結(jié)束)，T2(終止給藥之后30天)]，在該時間下制表，給出所述值。
從中可看出，對于第1和2組的治療方法，在洗滌試驗中所掉頭發(fā)的數(shù)量顯著下降(實線)，而在安慰劑組3中它保持不變(圖中的虛線)。
另外，通過分析所掉頭發(fā)的毛球，得到下述重要的觀察。在用安慰劑治療的第3組中，大于90％的所掉頭發(fā)處于生長終期階段(病理脫發(fā))，和僅3％處于外生階段(生理脫發(fā))。
在第1和2組中，這一比例發(fā)生變化，由于在第1組中處于外生階段的頭發(fā)為33％和在第2組中為46％，其結(jié)果是處于生長終期階段的頭發(fā)下降發(fā)現(xiàn)在第1組中為63％和在第2組中為52％。
因此，在第1和2組中，在所掉的頭發(fā)當中，處于生長終期階段(病理脫發(fā))的頭發(fā)百分數(shù)顯著下降和處于外生階段(因變化導致生理脫發(fā))的頭發(fā)百分數(shù)成比例地增加。
G)副作用溫和且當治療繼續(xù)時所有的副作用消失，注意在T1處，在主餐過程中服用膠囊。
因此，根據(jù)本發(fā)明，通過實驗發(fā)現(xiàn)，人們口服施用含亞精胺、優(yōu)選與其它組分如甲硫丁氨酸、生物黃酮素、維生素和礦物鹽結(jié)合的亞精胺的組合物，在生長終期脫發(fā)的情況下，能減慢并阻止過度脫發(fā)，和同時改進頭發(fā)的強度與綜合健康。
拉伸試驗證明，或者以未改性形式，或者與其它微量營養(yǎng)素結(jié)合的亞精胺增加了頭發(fā)的機械拉伸強度。
毛囊分析和洗滌試驗可證明在用以未改性形式或者與其它活性組分結(jié)合的亞精胺治療之后，毛球內(nèi)產(chǎn)生較大變化。在洗滌之后，不僅所掉頭發(fā)數(shù)量顯著下降，而且在所掉的那些頭發(fā)中，處于生長終期階段(病理脫發(fā))的數(shù)量顯著降低，當與處于外生階段(因生理變化而脫發(fā))的數(shù)量相比時。因此，用未改性形式的亞精胺或者與其它微量營養(yǎng)素結(jié)合的亞精胺治療，已經(jīng)顯著改變被生長終期脫發(fā)病理學改變的頭發(fā)周期，從而使之回到生理變化的正常值。
為了根據(jù)本發(fā)明使用亞精胺，方便地以優(yōu)選口服給予的組合物形式配制它，和優(yōu)選作為食療產(chǎn)品。也可將它配制為在頭皮上局部使用的組合物。
現(xiàn)描述根據(jù)本發(fā)明組合物的許多實施例，這些實施例并不限制本發(fā)明。
實施例1使頭發(fā)粗壯并減少脫發(fā)的食療組合物密封的硬質(zhì)植物(plant)膠囊各膠囊含有活性成分甲硫丁氨酸 300.00mg維生素C 90.00mg獲自葡萄(Vitis vinifera)的多酚 5.00mg維生素E 15.00mg泛酸鈣 9.00mg鋅(氨基酸螯合物形式)7.50mg維生素B62.00mg銅(氨基酸螯合物形式)1.25mg亞精胺 0.50mg葉酸0.15mg生物素 0.05mg賦形劑羥丙基甲基纖維素110.00mg滑石21.00mg硬脂酸鎂6.50mg膠態(tài)二氧化硅2.85mg天然著色劑 2.50mg實施例2
使頭發(fā)粗壯并減少脫發(fā)的食療組合物待溶解在水內(nèi)的試劑包各試劑包含有活性成分甲硫丁氨酸 300.00mg維生素C 90.00mg獲自葡萄的多酚 20.00mg維生素E 15.00mg泛酸鈣 9.00mg鋅(氨基酸螯合物形式) 7.50mgβ-胡蘿卜素 4.20mg維生素B62.00mg銅(氨基酸螯合物形式) 1.25mg亞精胺 0.50mg葉酸 0.30mg生物素 0.15mg賦形劑麥芽糖糊精 2000.00mg檸檬酸鈉 350.00mg一水合檸檬酸 200.00mg調(diào)料 160.00mg膠態(tài)二氧化硅 65.00mg天冬甜素 30.00mg丁磺氨K 7.00mg天然著色劑 3.50mg實施例3使頭發(fā)粗壯和減少脫發(fā)的化妝侵蝕洗劑(最初治療)在小玻璃瓶中各裝有10ml溶液的玻璃瓶含有活性成分亞精胺2mg兒茶酚和槲皮素絡(luò)合物 40mg甲磺?；淄? 400mgAzeoglycine(壬二酰基(azeloyl)二氨基乙酸鉀)300mg葵花油和迷迭香油 5mg乳酸酯 25mg泛酸鈣16mg生物素0.15mg賦形劑乙醇 4.0ml香料 5.0mg天然著色劑0.2mg純化水 適量 10ml實施例4使頭發(fā)粗壯和減少脫發(fā)的化妝保養(yǎng)洗劑(繼續(xù)治療)在瓶中100ml溶液含有活性成分亞精胺5mg兒茶酚和槲皮素絡(luò)合物 200mg甲磺?；淄? 2000mgAzeoglycine(壬二酰基二氨基乙酸鉀) 3000mg葵花油和迷迭香油 50mg乳酸酯 250mg泛酸鈣80mg生物素1.5mg
賦形劑乙醇35ml天然著色劑 900mg香料50mg純化水適量 100ml實施例5使頭發(fā)粗壯和減少脫發(fā)的化妝香膏在瓶中100ml香膏含有活性成分亞精胺 10mg兒茶酚和槲皮素絡(luò)合物400mg甲磺?；淄?000mgAzeoglycine(壬二酰基二氨基乙酸鉀) 3000mg葵花油和迷迭香油50mg乳酸酯250mg泛酸鈣 80mg生物素 1.5mg賦形劑鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)5000mgPEG-15椰油多胺 5000mg燕麥蛋白質(zhì)水解液3000mg甘油3000mg鯨蠟醇 2000mgQuaternium-52 1000mg苯氧基乙醇 300mg對羥苯甲酸甲基乙基丙酯 200mg香料500mg
著色劑1000mg純化水 適量 100ml
權(quán)利要求
1.亞精胺作為活性成分在用于防止人脫發(fā)的藥物或食療用途組合物制備中的用途。
2.權(quán)利要求1的亞精胺的用途，用于防止在稱為生長終期脫發(fā)的病理情況下的脫發(fā)。
3.權(quán)利要求2的亞精胺的用途，用于縮短頭發(fā)生長周期中的生長終期階段。
4.權(quán)利要求1的亞精胺的用途，用于使頭發(fā)粗壯。
5.給予人以防止脫發(fā)的藥物或食療用途組合物，其特征在于它包括亞精胺作為活性成分。
6.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于它包含甲硫丁氨酸、維生素C、多酚、維生素E、泛酸鈣、鋅(氨基酸螯合物形式)、維生素B6、銅(氨基酸螯合物形式)、葉酸和生物素。
7.權(quán)利要求6的組合物，其特征在于它包含甲硫丁氨酸300.00mg維生素C 90.00mg獲自葡萄的多酚5.00mg維生素E 15.00mg泛酸鈣9.00mg鋅(氨基酸螯合物形式) 7.50mg維生素B62.00mg銅(氨基酸螯合物形式) 1.25mg亞精胺0.50mg葉酸 0.15mg生物素0.05mg。
8.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于它適合于口服給予。
9.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于它適合于以洗液或香膏形式局部給予。
10.權(quán)利要求5的組合物，其特征在于它是用于使頭發(fā)粗壯并減少脫發(fā)的食療用途的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及在防止人脫發(fā)的藥物或食療用途的組合物的制備中，稱為亞精胺即N－(3－氨基丙基)－1，4－丁二胺的多胺作為活性成分的新用途。
文檔編號A23L1/30GK1620287SQ03802513
公開日2005年5月25日 申請日期2003年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日
發(fā)明者F·里納爾迪, E·索爾貝利尼, V·加蒂, D·I·馬爾基奧雷托 申請人:朱利亞尼股份公司