專利名稱：：用于腸胃外營養(yǎng)的水溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于哺乳動物腸胃外營養(yǎng)的水溶液。EP0671166A2公開了用于提供營養(yǎng)素的輸注液制劑，它包含糖、氨基酸、電解質(zhì)和脂肪乳劑。其實施例公開了氨基酸的幾種模式。以同樣的方式，DE4316326C1也公開了幾種不同的通過靜脈周應用的全腸胃外營養(yǎng)的氨基酸的專利。類似于DE4316326C1所公開的內(nèi)容，DE3916903A1公開了由一種特定的氨基酸模式所特別限定的腸胃外營養(yǎng)含水組合物。R．Zander在Infusionsther．Transfusionsmed．1993；20217－235中公開了用于輸注液的特定的堿的概念(baseconcept)。尤其是，應當被引用的堿過量的概念(conceptsofbaseexcess)(BEmmol／l和BEpot．Mmol／l)，以在輸注和輸注液代謝后在HCO3－池中給出潛在交替的指征。這還應用于血液衍生物，在此，可能發(fā)生輸血酸中毒和堿中毒，以及應用于在治療中需慎重考慮酸中毒和堿中毒發(fā)生時的血液透析和腹膜透析中。上述氨基酸溶液模式一部分可從市場上獲得，但不能符合堿過量概念的要求。因此，本發(fā)明的目的在于提供符合上述概念要求的用于哺乳動物腸胃外營養(yǎng)的水溶液。通過在第一實施方案中提供由如下組成的哺乳動物腸胃外營養(yǎng)水溶液，上述溶液的目的得以滿足a)基于100g／l氨基酸計的氨基酸模式(apatternofaminoacids)異亮氨酸4．0-5．5g／l亮氨酸8．0-10．0g／l賴氨酸6．0-8．0g／l蛋氨酸4．0-6．0g／l苯丙氨酸4．0-6．0g／l蘇氨酸4．0-6．0g／l色氨酸1．0-2．0g／l纈氨酸6．0-8．0g／l精氨酸10．0-12．0g／l組氨酸1．5-3．5g／l丙氨酸9．0-12．0g／l氨基乙酸(甘氨酸)11．0-16．0g／l天冬酰胺0-1．0g／l天冬氨酸5．5-8．0g／l乙酰半胱氨酸0-2．5g／l谷氨酸6．0-10．0g／l鳥氨酸0-1．0g／l脯氨酸4．0-6．0g／l絲氨酸1．0-3．0g／1酪氨酸*0．1-0．5g／l*作為乙酰基酪氨酸0-2．0g／l?；撬?-4g／lb)電解質(zhì)的模式(apatternofelectrolytes)鈉0-100．0mmol／l鉀0-80．0mmol／l鎂0-8．0mmol／l鈣0-8．0mmol／l和／或鋅0-0．08mmol／l磷酸鹽0-20．0mmol／l氯化物0-120．0mmol／l醋酸鹽0-120．0mmol／l檸檬酸0-10．0mmol／l蘋果酸鹽0-80．0mmol／l乳酸鹽0-10．0mmol／l甘油磷酸鹽0-30．0mmol／l和／或葡糖酸鹽0-120．0mmol／lc)選擇性的碳水化合物溶液(糖)和／或脂肪乳劑。腸胃外營養(yǎng)必需提供身體所有對生長和組織生長所必需的組分。由于氨基酸是蛋白質(zhì)合成的基本組分，因此，氨基酸起著重要的作用。為了保證對氨基酸的最優(yōu)利用，需要施用額外的能量源。這種最優(yōu)利用可以以選擇性地施用碳水化合物的形式部分得以實現(xiàn)。由于葡萄糖可以被直接利用，它是碳水化合物的一種選擇，但在相同的方式下，木糖醇可以用來代替或部分代替葡萄糖。然而，現(xiàn)有技術(shù)也公開了其他碳水化合物的應用。施用電解質(zhì)是為了維持代謝和生理功能。這些電解質(zhì)保證了水溶液充足的腸胃外營養(yǎng)供給。在靜脈輸注之后，本發(fā)明溶液的成分立即提供于代謝作用中，這是因為這些成分的特定模式。因此，沒有必要對生物利用度進行進一步的研究。一部分氨基酸用于蛋白合成，其余的按如下分解通過氨基轉(zhuǎn)移作用分離氨基，而碳部分或者在檸檬酸鹽循環(huán)中被氧化成CO2、或者在肝臟中作為葡糖異生作用的底物。由肌肉組織中蛋白分解產(chǎn)生的氨基酸被輸送到肝臟中，在那里合成了尿素。按本發(fā)明水溶液的成分是天然物質(zhì)或者代謝的中間產(chǎn)物，適當輸注后，其濃度類似于生理水平。整個氨基酸的含量可以根據(jù)要施用患者的需要來變化。因此，在水溶液中氨基酸的整個含量可以在20到180g／l之間改變。盡管如此，還是要保證不脫離上述模式的范圍。因此，給定值不得不被據(jù)此分解或倍增成更高或更低的濃度。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方法中，溶液的pH已經(jīng)考慮生理酸－堿平衡而得以優(yōu)化。因此，該水溶液的pH值尤其優(yōu)選的是在4．8到6．5之間。使用至少20wt％的支鏈氨基酸是尤其優(yōu)選的。W．Hartig在ModerneInfusionstherapie，ParenteraleErnhrung，VEBJohannAmbrosiusBarth1989，第451－455頁中描述了按照Rose的較好的氨基酸選擇。在第451頁關(guān)于基本氨基酸的表中，僅指出了支鏈氨基酸異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸的量為40．9％。相應于優(yōu)選氨基酸溶液，其基本氨基酸的含量為42wt％。支鏈氨基酸的量相當于17．2wt％。另一方面，按照本發(fā)明，例舉了顯著放大的支鏈氨基酸用量來與上述的Rose模式進行比較(約18wt％)。這種改進導致接近所假設(shè)的完全生物利用度的卵蛋白的氨基酸模式。就這一方面來說，不僅支鏈氨基酸的量是重要的，而且，它與其他氨基酸在用量上的關(guān)系也是重要的。尤其是，支鏈氨基酸以其相對純?nèi)芙舛瓤刂?尤其是限制)了氨基酸的溶解性。根據(jù)發(fā)明人的知識，沒有其他已知的或可獲得的氨基酸溶液，其氨基酸濃度至少為15wt％，并含有基于總氨基酸重量的20wt％或更多的支鏈氨基酸。因此，支鏈氨基酸的量對于高優(yōu)選濃度，如16或18％(氨基酸重量)的氨基酸溶液來說是尤其重要的。通過采用氨基酸的最高推薦劑量2g蛋白／kg體重·天，已經(jīng)考慮了所使用的氨基酸溶液的潛在堿過量(potentialbaseexcess)不超過20mmol／天。通過選擇電解質(zhì)組成(在含電解質(zhì)溶液情況下的氯化物，醋酸鹽，蘋果酸鹽，檸檬酸鹽)以及通過單獨使用氨基酸(賴氨酸／賴氨酸醋酸鹽以及所提供的天冬氨酸，谷氨酸和焦谷氨酸)，已經(jīng)考慮了在最終的產(chǎn)品中，潛在堿過量應當優(yōu)選在-10到+10mmol／l。對于該水溶液的含電解質(zhì)的變化方式而言，應當使得潛在堿過量優(yōu)選接近于0(±5mmol／l)。對于按本發(fā)明溶液的不含電解質(zhì)的變化方式而言，其堿過量調(diào)整的可能性受到限制，因為該溶液必需是不含氯化物的，因此，在此溶液中其潛在堿過量優(yōu)選在-15到-8mmol／l的范圍內(nèi)變化。尤其當不含電解質(zhì)的氨基酸為該治療概念的一部分時，本發(fā)明溶液不含電解質(zhì)的變化方式中相對為負的堿過量不會產(chǎn)生問題。不含電解質(zhì)的氨基酸溶液在施用時必需與電解質(zhì)溶液混合來平衡患者的電解質(zhì)攝入。按本發(fā)明的組合物尤其基于已知的氨基酸溶液領(lǐng)域內(nèi)的實踐，這些已知的氨基酸溶液在市場上已經(jīng)供應了很多年。按照本發(fā)明的特定氨基酸模式是多年用市場上可獲得的溶液進行的臨床實踐、考慮了堿過量生理方面的新的進展、處方設(shè)計的蓋侖派醫(yī)學以及添加了這種氨基酸模式的產(chǎn)品的穩(wěn)定性的結(jié)果。在考慮到按上述模式的這些氨基酸的高穩(wěn)定性時，可以提供氨基酸和電解質(zhì)在用量方面的較大的變化。因此，相同的堿溶液可以是基于10％的溶液(相當于100g／l氨基酸到相當于其他3，5，8甚至16到18％的濃度)。在按本發(fā)明的水溶液在一個容器中含有氨基酸和如葡萄糖的碳水化合物時，通常在這些組分之間會發(fā)生反應，這主要依賴于溫度和混合物中氧的含量。所謂的Maillard反應導致黃色的最終產(chǎn)品。在市場上的全腸胃外溶液的情況尤為如此。因此，這些溶液要無菌生產(chǎn)，而不進行通常的在高于121℃溫度下的加熱滅菌。葡萄糖和氨基酸之間的反應在形成Maillard產(chǎn)物時終止(黃／棕色縮合產(chǎn)物)，由此導致溶液中的一些氨基酸的濃度損失。這種現(xiàn)象在一些文獻中有過詳細的記載。重要的是，要了解有關(guān)的生理鹽(磷酸鹽、甘油磷酸鹽、醋酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乳酸鹽和蘋果酸鹽)對上述Maillard反應的反應動力學的影響，以及后來的對溶液的穩(wěn)定性和最終的對藥物制劑的貨架期的影響。這些尚未或者幾乎沒有得以研究和報導。按照本發(fā)明的各種溶液在堿過量和上述Maillard反應動力學方面進行了優(yōu)化。堿過量可以按如下計算堿過量(BE)v-(TA+24)TA可滴酸度(mmol／lNaOH，達到pH值為7．4)血液中24mmol／1碳酸氫鈉潛在BE(Pot．BE)=(ME+BE)ME代謝效應(R-COOH＞CO2的代謝作用)例如ME=(醋酸鹽濃度)+(乳酸鹽濃度)+2(蘋果酸濃度)+3(檸檬酸濃度)在進一步優(yōu)選的實施方案中，按照本發(fā)明水溶液的特征在于按照100g／l氨基酸計的氨基酸模式是異亮氨酸4．7-5．3g／l亮氨酸8．5-9．5g／l賴氨酸6．5-7．5g／l蛋氨酸4．0-5．0g／l苯丙氨酸4．5-5．5g／l蘇氨酸4．0-5．0g／l色氨酸1．5-1．7g／l纈氨酸6．0-7．0g／l精氨酸11．0-12．0g／l組氨酸2．5-3．5g／l丙氨酸10．0-11．0g／1氨基乙酸(甘氨酸)11．0-12．0g／l天冬酰胺0-0．5g／l天冬氨酸5．5-6．0g／l乙酰半胱氨酸0．2-1．0g／l**谷氨酸6．0-8．0g／l鳥氨酸0-0．5g／l脯氨酸5．0-6．0g／l絲氨酸2．0-3．0g／l酪氨酸*0．3-0．5g／l*作為乙?；野彼?-2．0g／l牛磺酸0-2．5g／l**易被氧化，因此，劑量可基于生產(chǎn)工藝和容器。以相同的方式，本發(fā)明的另一個實施方案的特征在于電解質(zhì)的模式是鈉25．0-75．0mmol／l鉀20．0-30．0mmol／l鎂20．0-30．0mmol／l鈣0-4．0mmol／l鋅0-0．04mmol／l磷酸鹽5．0-15．0mmol／l氯化物*25．0-75．0mmol／l醋酸鹽*25．0-75．0mmol／l檸檬酸1．0-3．0mmol／l蘋果酸鹽0-40．0mmol／l乳酸鹽0-5．0mmol／l和／或甘油磷酸鹽5-30．0mmol／l葡糖酸鹽25-120．0mmol／l按照本發(fā)明的術(shù)語“哺乳動物”包括所有種類的哺乳動物，尤其是人類。實施方案<tablesid="table1"num="001"><table>氨基酸％100[g／l]異亮氨酸亮氨酸賴氨酸蛋氨酸苯丙氨酸蘇氨酸色氨酸纈氨酸精氨酸組氨酸丙氨酸氨基乙酸(甘氨酸)天冬酰胺天冬氨酸乙酰半胱氨酸谷氨酸鳥氨酸脯氨酸絲氨酸酪氨酸5．008．906．814．404．704．201．606．2011．503．0010．5012．005．600．217．205．502．300．40</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>電解質(zhì)10[mol／l]鈉鉀鎂鈣磷酸鹽鋅氯化物醋酸鹽檸檬酸蘋果酸鹽乳酸鹽甘油磷酸鹽葡糖酸鹽50．025．02．5-10．0-52．046．02．0----</table></tables>權(quán)利要求1.哺乳動物的腸胃外營養(yǎng)水溶液，由如下組成a)基于100g／l氨基酸計的氨基酸模式異亮氨酸4．0-5．5g／l亮氨酸8．0-10．0g／l賴氨酸6．0-8．0g／l蛋氨酸4．0-6．0g／l苯丙氨酸4．0-6．0g／l蘇氨酸4．0-6．0g／l色氨酸1．0-2．0g／l纈氨酸6．0-8．0g／l精氨酸10．0-12．0g／l組氨酸1．5-3．5g／l丙氨酸9．0-12．0g／l氨基乙酸(甘氨酸)11．0-16．0g／l天冬酰胺0-1．0g／l天冬氨酸5．5-8．0g／l乙酰半胱氨酸0-2．5g／l谷氨酸6．0-10．0g／l鳥氨酸0-1．0g／l脯氨酸4．0-6．0g／l絲氨酸1．0-3．0g／l酪氨酸*0．1-0．5g／1*作為乙?；野彼?-2．0g／l?；撬?-4．0g／lb)電解質(zhì)的模式鈉0-100．0mmol／l鉀0-80．0mmol／l鎂0-8．0mmol／l鈣0-8．0mmol／l和／或鋅0-0．08mmol／l磷酸鹽0-20．0mmol／l氯化物0-120．0mmol／l醋酸鹽0-120．0mmol／l檸檬酸0-10．0mmol／l蘋果酸鹽0-80．0mmol／l乳酸鹽0-10．0mmol／l甘油磷酸鹽0-30．0mmol／l和／或葡糖酸鹽0-120．0mmol／l以及c)選擇性的碳水化合物溶液和／或脂肪乳劑。2.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，氨基酸的含量在20至180g／l的范圍內(nèi)變化。3.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，pH值在4．8至6．5的范圍內(nèi)。4.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，支鏈氨基酸的量20wt％。5.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，基本氨基酸的量至少42wt％。6.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，選自Asp，Glu和／或Arg的前體的量至少為24％。7.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，潛在堿過量在-10至+10mmol／l的范圍內(nèi)。8.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，該溶液不含亞硫酸鹽。9.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于按照100g／l氨基酸計的氨基酸模式是異亮氨酸4．7-5．3g／l亮氨酸8．5-9．5g／l賴氨酸6．5-7．5g／l蛋氨酸4．0-5．0g／l苯丙氨酸4．5-5．5g／l蘇氨酸4．0-5．0g／l色氨酸1．5-1．7g／l纈氨酸6．0-7．0g／l精氨酸11．0-12．0g／l組氨酸2．5-3．5g／l丙氨酸10．0-11．0g／l氨基乙酸(甘氨酸)11．0-12．0g／l天冬酰胺0-0．5g/l天冬氨酸5．5-6．0g／l乙酰半胱氨酸0．2-1．0g／l谷氨酸6．0-8．0g／l鳥氨酸0-0．5g／l脯氨酸5．0-6．0g／l絲氨酸2．0-3．0g／l酪氨酸*0．1-0．5g／l*作為乙酰基酪氨酸0-2．0g／l?；撬?-2．5g／l10.如權(quán)利要求1的溶液，其特征在于電解質(zhì)的模式是鈉25．0-75．0mmol／l鉀20．0-30．0mmol／l鎂20．0-30．0mmol／l鈣0-4．0mmol／l和／或鋅0-0．04mmol／l磷酸鹽5．0-15．0mmol／l氯化物25．0-75．0mmol／l醋酸鹽25．0-75．0mmol／l檸檬酸1．0-3．0mmol／l蘋果酸鹽0-40．0mmol／l乳酸鹽0-5．0mmol／l甘油磷酸鹽5-30．0mmol／l和／或葡糖酸鹽25-120．0mmol／l。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于哺乳動物的腸胃外營養(yǎng)水溶液,該水溶液由一種氨基酸模式、一種電解質(zhì)模式和選擇性的碳水化合物和/或脂肪乳劑所組成。所述的腸胃外營養(yǎng)水溶液符合堿過量概念的要求。文檔編號A23L1/305GK1279068SQ00108050公開日2001年1月10日申請日期2000年6月6日優(yōu)先權(quán)日1999年6月26日發(fā)明者雅伊梅·瓜迪奧拉,馬丁·沃爾夫申請人:B·布勞恩梅爾松根股份公司