專利名稱：防治跳蚤的虱螨脲和烯淀蟲胺口服組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及根據(jù)下列式(Ⅰ)的被稱為硝基烯胺衍生物與下列式(Ⅱ)類似名稱的苯甲酰脲衍生物組合為基礎的獸藥，和在全身防治家畜身上的跳蚤中的應用，以及這種制劑和組合物的生產(chǎn)與應用。
本發(fā)明也涉及防治跳蚤的獸用制劑，所述制劑包括防治跳蚤有效劑量的式(Ⅰ)化合物與式(Ⅱ)化合物的組合以及生理上可接受的制劑賦形劑。 其中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C7-環(huán)烷基；R2是氫、C1-C6烷基或C3-C7-環(huán)烷基；R3是氫或C1-烷基；和A是未取代或被相同或不同鹵原子取代一次或多次的雜環(huán)基； 其中X是鹵素；X1是氫或鹵素；X2是氫或鹵素；Y是部分或完全鹵代的C1-C6烷基、或插有一個氧原子的完全鹵代C1-C6烷基、或者部分或完全鹵代的C2-C6鏈烯基；Y1是氫或鹵素；Y2是氫或鹵素；
Y3是氫或鹵素；Z1是氫或C1-C3-烷基；和Z2是氫或C1-C3-烷基式(Ⅰ)的硝基烯胺衍生物和式(Ⅱ)的苯甲酰脲衍生物是已知的殺蟲劑。
式(Ⅰ)的硝基烯胺類的杰出代表品種是式Ⅲ的烯啶蟲胺 IUPAC名稱(E)-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-乙基-N′-甲基-2-硝基亞乙烯基二胺烯啶蟲胺及其制劑描述在專利EP-0.302.389第63頁實施例41中。該公開申請披露了相當一大類的硝基烯胺類化合物，烯啶蟲胺只是從中挑選的代表品種之一。這些硝基烯胺類在其中被描述為觸殺性殺蟲劑和觸殺性殺螨劑。更多的硝基烯胺類公開在專利EP-0.302.833中。在專利EP-0.616.494中公開了烯啶蟲胺也可以對寄主動物口服給藥。在專利WO 95/33380中建議虱螨脲與很多其他農(nóng)藥混配，其中也包括烯啶蟲胺。然而，其中被建議的混配是作為植物殺蟲組合物，用于植物葉面處理控制害蟲侵害。
歸入式(Ⅱ)的一大類苯甲酰脲，以及它們的制劑和應用描述在專利US-5.420.163和在其中作為引用的文獻中。
在專利WO 98/19542中描述了這樣的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF2CHFCF3；Y1是2-F；Y2是3-Cl；Y3是5-Cl；Z1是H、甲基或乙基；和Z2是H、甲基或乙基，以及其中至少Z1或Z2是甲基或乙基。
在專利WO 98/19543中描述了這樣的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF2CHFCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是5-Cl；Z1是H、甲基或乙基；和Z2是H、甲基或乙基，以及其中至少Z1或Z2是甲基或乙基。
在專利WO 98/19995中描述了這樣的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CH(CH3)CF2R；R是CF3或CF2CF3；Y1是2-H或F；Y2是3-Cl；Y3是5-Cl；Z1是H；以及Z2是H。
在WO 98/19994中描述了這樣的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF=CFCF3或CF2CF2=CFCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是5-Cl；Z1是H；以及Z2是H。
在WO 98/25466中描述了這樣的式(Ⅱ)苯甲酰脲衍生物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF2CFHOCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是H；Z1是H；以及Z2是H。
式(Ⅱ)的一種已知代表品種是來自專利EP-0.179.021中的虱螨脲(lufenuron)。也就是在此所討論的化合物(R,R)-1-[2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2,6-二氟苯甲?；?脲。
式(Ⅱ)的另一種已知代表品種是專利EP-0.271.923中的氟酰脲(novaluron)。也就是在此所討論的化合物(±)-1-[3-氯-4-(1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基)-苯基]-3-(2,6-二氟苯甲?；?脲。
出現(xiàn)在取代基定義中的烷基根據(jù)碳原子的數(shù)目可以是直鏈或支鏈，他們可以是如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，以及它們的支鏈異構體，如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異己基。C3-C7-環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。典型基團Y表示部分或完全鹵代的C1-C6-烷基、或插有一個氧原子的部分或完全鹵代C1-C6烷基、或部分或完全鹵代的C2-C6鏈烯基，它們是部分或完全被相同或不同鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C6-烷基，其碳鏈上不被或被氧原子插入，或具有雙鍵的直鏈或支鏈C2-C6-鏈烯基，如OCF3、OC2F5、OC3F7、OC4F9、OC5F11、OC6F13、OCF(CF3)2、OCF(C2F5)(CF3)、OCF(C2F5)(C2F5)、OCF2OCF3、OCF2OCF(C2F5)2、OCF2CHFCF3、OCH(CF3)CF2CF3、OCH(CF3)CF2C2F5、OCF=CFCF3、OCF2CF2=CFCF3、OCF2(CF3)-O-CF2=CFCF3、OCF2CFHOCF3、OCF2(CF3)CF2=CFCF3、OCF2CCl3、OCF2CHCl2、OCF2CHF2、OCF2CFCl2、OCF2CHBr2、OCF2CHClF、OCH2CHBrCH2Br、OCF2CHBrF、OCClFCHClF等。烷氧基源于上述的烷基。halo表示鹵素，通常指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯，特別指氯，部分或完全鹵代的取代基可含有一個或多個相同或不同鹵原子。在各種情況下，適當考慮相應基團中含有的碳原子數(shù)目，鏈烯基是直鏈的如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或者是支鏈的如異丙烯基。
本發(fā)明的上下文中，雜環(huán)基應理解為是指脂族和芳族環(huán)狀基團，其中至少含有一個氧、硫或氮原子。優(yōu)選五元和六元雜環(huán)基。典型的雜環(huán)基包括取代基如二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、吡咯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基和二噁烷基。優(yōu)選的特別是那些未取代或具有一個或兩個鹵原子的那些，鹵素在這里指氟、氯或溴，但特別是氯。這些雜環(huán)基團中，吡啶基、噻唑基和四氫呋喃基是特別重要的。然而，特別優(yōu)選的是6,5-二氯吡啶-3-基，特別是6-氯吡啶-3-基，也包括5-氯噻唑-3-基和四氫呋喃-3-基，特別是6-氯吡啶-3-基。
在本發(fā)明中，具體命名的基團被認為是優(yōu)選的實施方案。
通過兩類物質(zhì)，即式(Ⅰ)硝基烯胺衍生物和式(Ⅱ)苯甲酰脲衍生物的動力學研究，在動物服用后，發(fā)現(xiàn)苯甲酰脲類藥效突出是由于它們在血液中的濃度增加緩慢，并在血液中維持高濃度水平的時間比較長久。這意味著雖然藥效增加非常緩慢，但它高效水平持續(xù)時間很長。一般來說，苯甲酰脲衍生物只有給在藥后的幾天或幾周才充分發(fā)揮藥效。然而，上述的藥效可持續(xù)幾周甚至幾個月。與此形成對照，硝基烯胺類的充分藥效幾乎給藥后就直接發(fā)揮出來，但它僅持續(xù)幾小時，或者至多1-2天。
雖然兩類物質(zhì)都是殺蟲劑，但他們表現(xiàn)出完全不同的作用方式。事實上兩類物質(zhì)均可破壞昆蟲的生命周期，但是每一類物質(zhì)都具有它們自己獨特的作用方式。依據(jù)濃縮速率不同，硝基烯胺衍生物被歸類為所謂的具有觸殺毒性的殺成蟲劑，而苯甲酰脲衍生物則歸類于殺卵劑或殺幼蟲劑。這意味著硝基烯胺衍生物主要起觸殺作用，殺死寄生在寄主動物身上成蟲，而苯甲酰脲衍生物對跳蚤成蟲無直接殺死作用，而是阻止成蟲產(chǎn)卵，或者致使卵不育，或者阻止從一個蟲態(tài)向另一個幼齡蟲態(tài)的變態(tài)。
如果式(Ⅰ)的硝基烯胺類作為觸殺殺蟲劑給藥，如體表用藥，即對受侵擾的寄主動物的皮毛上局部給藥是非常有效的。它們也表現(xiàn)出一些全身活性，即如果對受侵擾的寄主動物口服給藥、腸胃外給藥或通過注射給藥。專利EP-0.616.494中已知的例子是，烯啶蟲胺在體外試驗中，給藥后僅30分鐘就馬上表現(xiàn)出顯著的藥效，即用受藥劑污染的血液飼喂跳蚤。24小時后可獲得100％的藥效。也描述了，烯啶蟲胺對貓口服給藥后6小時，對貓身上的跳蚤具有60％的藥效，第二天重新受跳蚤侵擾后，它還具有55％的藥效。由此，可以推斷出為了充分發(fā)揮烯啶蟲胺的藥效，間隔一天或兩天必須再次口服給藥，這對于飼養(yǎng)者來說幾乎不可能做到。
對于獸醫(yī)和飼養(yǎng)者來說控制跳蚤對家畜的侵擾尚無萬全之策。
跳蚤有一個非常復雜的生命周期。這也是為什么沒有一種已知的令人滿意的方法防治它們的原因。已知防治方法或者只防治在寄主動物皮毛上的成蟲跳蚤，而完全不能防治不同的幼齡跳蚤，而齡跳蚤不但在動物的皮毛上存活，而且也能在地板上、地毯上、動物的寢具上、椅子上、花園中和受侵染動物能接觸到的所有其他地方存活，或者只能防治幼蟲。
成年的貓蚤和狗蚤(貓櫛首蚤和犬櫛首蚤)以吸血為生，通常寄生在寄主貓或寄主狗的皮毛上。它們吸吮寄主動物的血液，并且在皮毛上產(chǎn)卵。然而，由于它們的卵不具有自身附著能力，一般很容易脫落，所以在地板上、地毯上、養(yǎng)狗或貓的籃中、動物用過的椅子上、花園中、住宅院子以及受侵擾動物能光顧到的所有地方均能發(fā)現(xiàn)跳蚤的卵。
這意味著在受侵擾的寄主動物的整個活動區(qū)域，正常條件下兩天之內(nèi)卵就可孵化為幼蟲。幼蟲成長的三個齡期可以明顯區(qū)分，每一齡期持續(xù)3天。在最后一個齡期，幼蟲結(jié)繭，變態(tài)成蛹。在適宜條件下，即溫度33℃和相對濕度65％，從卵變?yōu)橛夹枰s8-10天的時間。再在大約8天以后，幼蚤在仍留在地板上、地毯上、寢具上、椅子上等的繭中發(fā)育。年幼成蟲呆在繭中直到它們感覺到有合意的寄主動物存在，然后它們從繭中孵化，跳到寄主動物身上。在此可以看出，從卵發(fā)育到能夠再侵擾寄主動物的幼年成蟲至少需要3周時間。
然而，依據(jù)環(huán)境條件不同，幼年成蟲也可能在繭中停留幾個月，也可能多達1年。另一方面，在缺乏最適宜條件下，從卵到幼年成蟲的發(fā)育時間可能需要4至5個月。為了達到性成熟以便有能力繁殖后代，跳蚤需要血液作為營養(yǎng)，而且這種血液必須來自適宜的寄主動物。
這種長的生命周期，其中包括經(jīng)過不同的蟲態(tài)，并且還可部分獨立于寄主動物之外而存活，所以需要專門的跳蚤防治藥劑和方法，而該藥劑和方法直到現(xiàn)在還沒有被發(fā)明。
即使寄主動物皮毛上的跳蚤成功地得到控制，即所有的成蟲被適用的觸殺毒劑全部殺死，而以后連續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，貓或狗還得面臨來自動物環(huán)境中新孵化的幼年成蟲不斷再侵擾的危險。即使寄主動物不接觸受侵擾的同類動物，但置身于惡性循環(huán)中，仍可導致不斷地被再侵擾。動物飼養(yǎng)者常?？床灰姶诉^程的盡頭，因為他發(fā)現(xiàn)明顯被成功處理的動物身上在一段時間之后又有了跳蚤。這經(jīng)常導致它們對這種顯然無效的處理不滿并取消這種明顯無效的處理。
狗蚤和貓蚤的侵擾不但對動物，而且對動物飼養(yǎng)者都具有令人不快的副作用。跳蚤叮咬可引起如局部皮膚刺激或惱人的搔癢并經(jīng)常轉(zhuǎn)變?yōu)閲乐氐钠つw抓痕和損傷，因此導致嚴重的感染。多數(shù)經(jīng)常被叮咬的動物遲早會變得對跳蚤的排泄物過敏，致使動物身體被叮咬部位周圍的皮膚變得非常刺癢并產(chǎn)生硬皮。這些皮膚變化通常有約3mm的直徑或更大，經(jīng)常使動物惡心并引起它抓撓，結(jié)果部分毛發(fā)脫落。此外，受跳蚤侵擾的動物經(jīng)常面臨可能被復孔絳蟲感染的危險，復孔絳蟲是通過被感染的跳蚤傳播的，其防治起來更加困難。
跳蚤侵擾不但對于被侵擾的動物是非常討厭的，而且對飼養(yǎng)者來說也是令人不快的。因為一旦發(fā)現(xiàn)寵物行為異常，一定是得病了，并且正受到痛苦的煎熬，必須幫助它。另外，如果與寵物隔離，或者寵物死亡或者寵物暫時離開生活的環(huán)境對飼養(yǎng)者來說都可能具有令人不快的后果，因為地板上新孵化的跳蚤如果長時間沒有找到可寄生的合適寄主動物，就會攻擊人。盡管如果人類血液只是唯一的食物來源它們將不能繁殖后代。但即使貓或狗存在，飼養(yǎng)者也可能被跳蚤叮咬。
此外，狗蚤和貓蚤或它們的排泄物可能引起很多人的皮膚過敏，在多數(shù)情況下迫使主人遠離寵物。因此總是對有效防治狗和貓身上的跳蚤的方法寄予厚望。
一系列常規(guī)防治方法是已知的，只不過它們各有缺點。如飼養(yǎng)者使用蚤梳，唯一可選擇的就是需要十分徹底和經(jīng)常梳理動物毛發(fā)，這樣梳理可能非常耗時，這取決于動物的大小，而且不是每一只動物都能耐心接受。再者，也不是每一個飼養(yǎng)者都有或能抽出足夠的時間為動物梳理。在某些情況下，由于特別是貓和多數(shù)的狗全然不讓飼養(yǎng)者為它們洗澡或只有采取強迫措施才能為它們洗澡，因而不能成功地使用適宜的對跳蚤有活性的香波。再者，如此洗澡處理的效果持續(xù)最多達約1周時間，因而整個煩人的步驟將不得不一再重復。使用藥浴或沖洗的方法會出現(xiàn)同樣的或十分類似的問題。使用噴粉的方法也普遍不能被沒有耐心的動物接受，因為均勻地處理整個動物皮膚表面需要花費幾分鐘的時間，粉塵會不可避免地散落到動物的嘴、鼻子和眼中。即使操作十分小心，也存在粉塵被動物吸入的可能性，而且人也不能幸免。實際上，人或多或少與藥劑密切接觸將不可避免。
噴霧的使用，會產(chǎn)生許多令人不快、出人意料的情況，因為多數(shù)動物特別是貓，一旦它們聽到噴霧的噪音，會跳躍選竄并作出攻擊性的反應。此外，噴霧也具有噴粉提到的所有缺點，再者，細霧散布在空氣中，因此易被人和動物吸入。常常采用所謂的跳蚤項圈防治跳蚤，該方法保證的優(yōu)異效果只能持續(xù)短暫時間。該處理的一些弱點特別是只能在非常有限的局部使用。通常在頸部和胸部區(qū)域殺滅效果達100％；然而，遠離處理部位的身體其他部分幾乎不受影響。另外，這些項圈的藥效有時間限制。除此之外，這些項圈中的多數(shù)缺乏吸引力且可能干擾動物?，F(xiàn)在也有人購買圓盤(disc)，習慣掛在動物的頸部，應該對跳蚤也有效。這些圓盤外觀引人注目，但由于和皮膚接觸不夠，效果不能令人滿意。一些對跳蚤有效的有機磷化合物制成點滴制劑，在動物皮毛的局部有限部位施藥也有效。一般來說，它們表現(xiàn)出對跳蚤成蟲的短期藥效，但是經(jīng)常使用該類藥劑存在著毒性評價問題。有機磷化合物中的一部分也可以口服給藥，但是對這些有嚴格安全限制，無論如何不能在同時使用其他的有機磷化合物。
應該說過去很多處理方法達到了殺滅跳蚤成蟲的目的，而且部分達到優(yōu)異的短期控制效果。然而，以前沒有被充分評價的一個事實是，即，由于跳蚤特殊的生命周期，狗和貓總是被重復侵擾，一方面是因為動物接觸在地板上或動物親近的環(huán)境中的跳蚤卵、幼蟲和幼年成蟲是不可避免的，而另一方面多數(shù)家畜總是多次接觸同類已受侵擾的動物。
當認識到防止經(jīng)常性的再侵擾的必要性時，開發(fā)出專用的組合物，用于狗和貓睡眠區(qū)域的消毒。然而，只有當寄主動物本身已被藥劑同時處理時，消毒才是有用的。
此外，使用某些如虱螨脲的苯甲酰脲類，這是特定作用于跳蚤幼蟲期的一類物質(zhì)。它們的使用非常有效地阻斷了跳蚤的生命周期，但是不能直接用于開始的處理。
總而言之，控制家畜的跳蚤侵擾尚無萬全之策。如上文所述，跳蚤的生命周期非常復雜，其中經(jīng)歷了不同的幼年蟲態(tài)，不但在寄主動物身上存活，而且有時還在周圍環(huán)境中存活，如此造成了防治更加困難。這也是為什么長期沒有已知的令人滿意的方法來防治它們的原因?，F(xiàn)在全面的跳蚤處理還必須是平行的、具有時間強度和勞動強度的幾種方法的長期使用?？刂铺橐〉贸晒νǔ２坏Q于處理受侵擾的動物如狗和貓，而且應另外消毒受侵擾動物頻繁常去的所有場所。動物飼養(yǎng)者不但要操作各種方法，而且要顧及被活性物質(zhì)污染的周圍環(huán)境。
直到現(xiàn)在，如果家畜要得到全面的和長久的保護，以免受跳蚤幼蟲和成蟲的侵擾，必須分別進行幾種處理方法。為了消滅寄主動物身上的成蟲，通常要在很短的間隔局部給藥迅速起作用的觸殺性殺成蟲劑，同時通常要用長效制劑口服給藥防治幼蟲。寄主動物周圍環(huán)境中的所有不同齡期的蟲的消除通過重復消毒寄主動物頻繁光顧的所有場所來進行。故獸醫(yī)和飼養(yǎng)者長期以來對發(fā)明一種既簡單又有效的處理方法寄予厚望。
殺成蟲劑如硝基烯胺類，與殺卵劑或殺幼蟲劑如苯甲酰脲相比，它們不同的藥效過程，尤其是完全不同的持效，迄今為止完全阻止了本領域的技術人員使用兩類物質(zhì)的組合。
除此之外，為了改善在全身給藥中硝基烯胺類的短暫的持效(實際使用效果相當令人不滿意)，也進行了無數(shù)次的嘗試，均以失敗而告終，試驗表明通過提高給藥濃度延長全身給藥作用只能達到一定的程度，因為活性物質(zhì)非常快地排出體外。另一方面，如果想在皮下或肌肉中嵌入貯存形式，這種給藥方式有效成分的釋放將可超過幾周，但被注射或被植入的劑量如此之大，將致使寄主動物不能忍受，由此導致動物的顯著刺激。因此，這種方法因為倫理道德和實用理由而得不到認可。同樣可以確認的是通過增加口服給藥的方法也不可能達到長期藥效，因為大劑量給藥事實上不可能對持效產(chǎn)生影響。當口服給藥如片劑時，硝基烯胺類經(jīng)由胃腸道很快被吸收且在血液中快速擴散，但是同樣快速地以尿的形式排出體外。在血液中的半衰期貓約為7-9小時，狗約為3-5小時，由于半衰期太短而不能通過提高劑量來改善藥效。給藥后觀察到在血液中的藥劑濃度急劇上升，以及藥劑濃度曲線也同樣快速地變平緩，因此對延長生物利用度沒有明顯影響。這對于全身性給藥的制劑如片劑或注射劑有嚴重影響。由于持效短暫，片劑或注射劑必須在短暫的時間間隔再次給藥，優(yōu)選隔天一次，這意味著飼養(yǎng)者不得不重復處理或頻繁地造訪獸醫(yī)診所。這種高強度的處理方法需要大量的訓練，經(jīng)驗表明僅僅較短的時間后就會對動物和飼養(yǎng)者產(chǎn)生壓力。這常常表現(xiàn)出動物本身對處理的厭惡且導致處理的中斷。因此，被長期寄予期望的目標是延長這種極有效的活性類物質(zhì)的全身作用，但顯然不能如愿以償。
雖然式(Ⅰ)硝基烯胺衍生物對寄主動物口服給藥時，顯示出可接受的抗跳蚤的活性只有幾個小時至最多達2天。我們現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過將它們與式(Ⅱ)苯甲酰脲衍生物組合可將效藥成功地延長到至少2周。我們期望當虱螨脲給藥時，烯啶蟲胺則必須在整個處理期間以周為間隔給藥，以便維持對跳蚤各個發(fā)育蟲態(tài)的完全廣譜藥效。然而，情況并不是這樣，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了用烯啶蟲胺處理6周就完全足夠。完全出人意料之外，后來沒有發(fā)生任何的再侵擾。更令人驚訝的是烯啶蟲胺甚至可以間隔2周給藥一次。
總之，我們發(fā)現(xiàn)采用可有效防治跳蚤量的組合物、式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物通過全身給藥如口服、胃腸外或植入，家畜被跳蚤侵擾可在處理的第二周、以及整個處理的持續(xù)期間完全得到控制，甚至寄主動物生活環(huán)境也可長時間不被跳蚤侵擾。在處理期間單獨用烯啶蟲胺處理或者單獨用虱螨脲處理都不可能有如此的藥效。
因此期望的藥效不但在注射或植入后獲得，而且甚至在口服給藥后獲得，口服給藥是走迂回路線，即通過從腸胃穿過然后通過被感染的血液。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物兩者均明顯具有優(yōu)異的抗跳蚤活性，通過(Ⅰ)和(Ⅱ)的組合，不但迅速殺死成蟲，而且對所有幼齡跳蚤均有效。從卵孵化出來的跳蚤幼蟲主要以成蟲的排泄物為食。由于本發(fā)明的組合物同樣快速地殺死成蟲，幼蟲賴以為食的必需排泄物也就短缺?，F(xiàn)在主要食物短缺，結(jié)果導致幼齡跳蚤發(fā)育到成蟲之前就已經(jīng)死亡。事實上，如果有一些年幼跳蚤可以發(fā)育，它們也被起觸殺作用的藥劑殺滅。
因此，本發(fā)明涉及系統(tǒng)的、無問題的、特別是全面、長期地控制跳蚤，即，處理后立即生效以及持續(xù)長期的控制。
本發(fā)明組合物全身給藥是本發(fā)明的實質(zhì)。優(yōu)選是口服給藥，然而，特別是以片劑或懸浮劑給藥。采用其他不同的給藥方式也可以獲得優(yōu)異的活性，如通過注射制劑化合物或與食物混合。本發(fā)明的上下文中，制劑是指如粉劑、片劑、粒劑、膠囊劑、乳油、懸浮劑、泡騰劑、微膠囊劑等的形式，因此，就象已經(jīng)提到的那樣，制劑不一定需要直接給動物服用，也可以便利地與食物混合。當然，所有的口服給藥組合物除了常規(guī)劑型賦形劑之外，還可含有其它的添加劑。這些添加劑可促進寄主動物樂意取食，如適宜的香味物質(zhì)、矯味料和/或味覺物質(zhì)。
由于簡單實用，口服使用是本發(fā)明優(yōu)選的主題之一。其它的方式是腸胃外的使用，如皮下注射或靜脈注射或植入物形式的長效制劑(貯存形式)。
口服使用也包括如通過狗和貓的食物給藥，其中將本發(fā)明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的組合物和食物混合，如做成餅干或美味食品、咀嚼食品、水溶性膠囊劑或片劑，可以是滴加到食物上的水溶性形式，或做成可以與動物飼料混合的其他形式。植入體也包括可以嵌入動物體內(nèi)以便釋放藥劑的各種裝置，如所謂的微型泵(mini-pumps)。
經(jīng)皮使用形式包括例如可注射形式的皮下、皮膚、肌內(nèi)和甚至靜脈給藥。除了通常的針頭注射器外，無針的槍型裝置也可以使用。
通過選擇適宜的劑型，能夠增強本發(fā)明的組合物透過動物活組織的滲透力，或維持其生物利用度。這很重要，例如當使用低溶解度的組合物時，則需要增強溶解性的措施，因為動物的體液每次只能夠溶解少量的藥劑。
因此，本發(fā)明的組合物也可存在于基質(zhì)劑中以便實現(xiàn)更好地延遲有效成分的釋放，該基質(zhì)劑在物理上阻止藥劑釋放以及過早的分泌，維持有效成分的生物藥效率。該基質(zhì)劑注射，如肌肉注射或皮下注射進體內(nèi)，持留在那里作為一種貯存，不斷地釋放有效成分。這樣的基質(zhì)劑對于本領域的技術人員來說是已知的。這些基質(zhì)劑通常是蠟狀的、半固體的物質(zhì)，如植物蠟和高分子量的聚乙二醇。本發(fā)明兩種有效成分的組分均可用于相同的基質(zhì)劑中或者不同的基質(zhì)劑中，如果需要，可用于動物體的不同部分中。
有效成分組合物的長期有效性也可通過將活性物質(zhì)的植入體嵌入動物體內(nèi)來實現(xiàn)。這樣的植入體廣泛應用在獸藥上，通常由含硅酮橡膠組成。在此，活性物質(zhì)分散在固體橡膠中，或者存在于中空的橡膠部件的里面。因為本發(fā)明組合物首先溶入橡膠中，然后不斷地從橡膠材料中滲出到被處理動物的體液中，故必須小心選擇可溶于橡膠植入體的組合物。本發(fā)明兩類有效成分均可以用于相同的植入體中或者不同的植入體中以及用于動物體的不同部分中。
在植入體中有效成分的釋放速率，以及植入體顯示活性的時間跨度，一般取決于植入體的量的精確性(植入體中有效成分的量)、植入體的外界環(huán)境和制造植入體的聚合物組成。
本發(fā)明組合物以植入體方式給藥構成了本發(fā)明另一優(yōu)選的方面。該給藥方式是經(jīng)濟的和有效的，因為恰當尺寸的植入體可保證在寄主動物組織中活性物質(zhì)保持穩(wěn)定的濃度?，F(xiàn)在，植入體可被設計并以簡單的方式植入，結(jié)果它們能夠釋放有效成分達幾個月。嵌入植入體后，無需再次打擾動物，也不再需要為與任何有關劑量的問題擔憂。
獸藥以添加到動物飼料中的方式給藥在動物健康領域是眾所周知的。通常首先生產(chǎn)所謂的預混合料，即活性物質(zhì)分散于液體，或細微分散的固體載體中。預混合料通常每千克含有大約1至X克的式(Ⅰ)硝基烯胺類和大約1至Y克的式(Ⅱ)苯甲酰脲類，其含量取決于最終在飼料中需要的濃度，其中X和Y的數(shù)值為10-15，并取決于寄主動物的體重。
因為本發(fā)明的組合物可能受飼料組分影響，所以在加入預混合料之前，它們更適宜被制成保護的基質(zhì)，如凝膠。
本發(fā)明也涉及跳蚤防治方面，其特征在于將本發(fā)明有效成分組合物與飼料的混合對寄主動物給藥。
本發(fā)明組合物通常適合使用下列劑量式(Ⅰ)硝基烯胺從0.01至800mg/kg體重，優(yōu)選0.1至200mg/kg體重，特別是0.5至30mg/kg體重，基于寄主動物的體重；式(Ⅱ)苯甲酰脲從0.01至800mg/kg體重，優(yōu)選0.1至200mg/kg體重，特別是0.5至30mg/kg體重，基于寄主動物的體重；在所有其他給藥方式中口服給藥是優(yōu)選的。
可對寄主動物有規(guī)律地給藥，其合適劑量為式(Ⅰ)硝基烯胺是0.5至100mg/kg體重，每周2次或優(yōu)選1次，平行給藥的式(Ⅱ)苯甲酰脲是0.5至100mg/kg體重，每個月或3個月1次。在隨后的處理階段，如果家畜很少受外界環(huán)境侵擾，式(Ⅱ)苯甲酰脲的給藥間隔甚至可以延長到半年，而式(Ⅰ)硝基烯胺的添加甚至可以免除。
式(Ⅰ)硝基烯胺和式(Ⅱ)苯甲酰脲的組合制劑給藥安排可以有多種不同的方式。使用者，不管是治療動物的獸醫(yī)還是飼養(yǎng)者，可自由掌握，可特別地設計包裝，其中或者是含有各自有效成分的單獨的單位劑量包裝，如含有特定單劑量的有效成分的片劑并按照一定的給藥方案使用，或者是特征單位劑量，如在同一藥片中含有兩種有效成分及并以相應濃度存在的片劑，必須在給定的間隔給藥。
對于相同有效成分的總劑量，從一種動物到另一種動物之間不等，甚至在同一物種內(nèi)也不相同，因為它取決于寄主動物的體重、年齡和體質(zhì)，尤其是體重。
采用本發(fā)明的組合物，有效成分通常不以純品形式使用，而是優(yōu)選以組合物或制劑形式使用，該組合物或制劑除了有效成分以外，還包括促進使用的組分或制劑賦形劑，該組分對寄主動物有益。
本發(fā)明使用的這種組合物或制劑通常含有按重量計0.1至99％，特別是0.5至95％的式(Ⅰ)硝基烯胺或式(Ⅱ)苯甲酰脲或兩種有效成分；以及按重量計99.9至1％，特別是99.9至5％的固體或液體的、生理學上可相容的載體；還包括按重量計0至25％，特別是0.1至25％的無毒表面活性劑。
然而商業(yè)產(chǎn)品加工成濃縮劑是優(yōu)選的，而最終的使用者通常將使用稀釋制劑。
這種組合物可能也含有其它的添加劑，如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或粘著劑，此外也含有其他有效成分，以便獲得特殊的效果。
對于口服、腸胃外給藥和植入體給藥，可以使用的制劑賦形劑是生理學上可相容的、獸醫(yī)藥學上已知的載體。一些例子將在下文提到。
合適的載體特別是填料，像糖類，如乳糖、蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素和/或磷酸鈣類，如磷酸鈣或磷酸氫鈣，廣義上還包括粘合劑，像使用的淀粉糊，如玉米、小麥、水稻或馬鈴薯淀粉，凝膠，黃芪膠，甲基纖維素和/或如果需要還有崩解劑，像上文提到的淀粉、廣義上還包括羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑特別是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。片劑的藥芯可具有適當?shù)?、抗胃腸液的包衣，使用的包衣尤其是濃縮糖溶液，其中可包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在合適的有機溶液或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對于抗胃腸液包衣制劑，可使用合適纖維素的制備物，如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。如為了辨認目的或指示有效成分的不同劑量，染料、香味劑或色素可以添加到片劑或片劑包衣中。
其它可口服給藥的制劑是由凝膠組成的硬膠囊劑，以及由凝膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇組成的軟壁密封膠囊劑。硬膠囊劑可含有顆粒形式的有效成分，例如與填料混合，填料如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或滑動劑如滑石或硬脂酸鎂，以及如果合適的話還有穩(wěn)定劑。在軟膠囊劑中，有效成分優(yōu)選的是溶解或懸浮于合適的液體如脂肪油、石蠟油、或液體的聚乙二醇中，還可同樣地添加穩(wěn)定劑。在各種制劑形式中，易于咀嚼同時易于完整吞咽的膠囊劑是優(yōu)選的。
適合腸胃外給藥的制劑特別是可溶性有效成分的水溶液，如水溶性鹽，在廣義上來說還包括有效成分的懸浮劑，如適宜的油可注射懸浮劑，使用合適的親脂性溶劑或媒介物如油，所用的油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、或甘油三酸酯，或含有增粘劑的可注射水懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或右旋糖，如果合適的話還有穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的組合物本身可以已知的方式制備，如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或冷凍干燥加工?？诜o藥的藥用組合物可以通過以下方法得到，如通過有效成分與固體載體混合，如果合適的話造粒所得的混合，以及如果期望或者必需，加入合適的賦形劑后，加工混合物或粒劑，形成片劑或片劑的藥芯。
本發(fā)明組合物的給藥可通過以下方式進行組合兩種有效成分以真正的混合物形成單劑量包裝形式，然后給寄主動物用藥，或分別以單獨劑量形式給寄主動物用藥，結(jié)果有效物質(zhì)只是在體液內(nèi)一起混合，特別是在血液中混合。后一方法的優(yōu)點在于有效物質(zhì)可以不同時間間隔使用。例如，長效的苯甲酰脲可間隔較長時間使用，而藥效較短的硝基烯胺衍生物可間隔較短的時間使用。該施藥程序可以降低所用的有效物質(zhì)的量。
飼養(yǎng)者還可以采用這樣的施用形式，即其中單劑量形式含有不同量的苯甲酰脲和硝基烯胺衍生物，使用者遵循給藥方案進行使用。
因此，在本發(fā)明的組合物或本發(fā)明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的使用中，在劑量形式中有效成分可以是以真正的混合物形式存在；也可以單獨給藥，而只是在寄主生物體內(nèi)形成混合。關鍵是它們最晚在寄主生物體內(nèi)同時存在一定時間，以便表現(xiàn)出期望的效果。
本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物示于下面的表1和表2中。
表1式(Ⅰ)化合物，其中A是 No. S T R1R2R31.01 6-ClH C2H5H CH31.02 6-Cl5-ClC2H5H CH31.03 6-Cl5-F C2H5H CH31.04 6-Cl4-F C2H5H CH31.05 6-ClH CH3H CH31.06 6-Cl5-ClCH3H CH31.07 6-Cl2-F CH3H CH31.08 6-Cl4-F CH3H CH31.096-ClH H H CH31.106-Cl5-ClH H CH31.116-Cl5-F H H CH31.126-Cl4-F H H CH31.136-ClH nC3H7H CH31.146-Cl5-ClnC3H7H CH31.156-Cl5-F nC3H7H CH31.166-Cl4-F nC3H7H CH31.176-ClH iC3H7H CH31.186-ClH C2H5CH3CH31.196-Cl5-ClC2H5CH3CH31.206-Cl5-F C2H5CH3CH31.216-Cl4-F C2H5CH3CH3表2優(yōu)選的式(Ⅱ)苯甲酰脲類No. XX1X2Z1Z2Y Y1Y2Y32.01F6-FHH HCF2CHFCF32-Cl 5-Cl H2.02F6-FHH HCF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.03F6-FHH CH3CF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.04F6-FHH C2H5CF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.05F6-FHCH3HCF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.06F6-FHCH3CH3CF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.07F6-FHCH3C2H5CF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.08F6-FHC2H5HCF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.09F6-FHC2H5CH3CF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.10F6-FHC2H5C2H5CF2CHFCF32-F3-Cl 5-Cl2.11F6-FHHHCF2CHFCF33-Cl H 5-Cl2.12F6-FHHCH3CF2CHFCF33-Cl H 5-Cl2.13F6-FHHC2H5CF2CHFCF33-Cl H 5-Cl2.14 F6-F HCH3H CF2CHFCF33-ClH5-Cl2.15 F6-F HCH3CH3CF2CHFCF33-ClH5-Cl2.16 F6-F HCH3C2H5CF2CHFCF33-ClH5-Cl2.17 F6-F HC2H5H CF2CHFCF33-ClH5-Cl2.18 F6-F HC2H5CH3CF2CHFCF33-ClH5-Cl2.19 F6-F HC2H5C2H5CF2CHFCF33-ClH5-Cl2.20 F6-F HH H CH(CH3)C2F53-ClH5-Cl2.21 F6-F HH H CH(CH3)C2F53-Cl2-F 5-Cl2.22 F6-F HH H CH(CH3)C2F4CF33-ClH5-Cl2.23 F6-F HH H CH(CH3)C2F4CF33-Cl2-F 5-Cl2.24 F6-F HH H CF=CFCF33-ClH5-Cl2.25 F6-F HH H CF2CF2=CFCF33-ClH5-Cl2.26 F6-F HH H CF2CFHOCF33-ClHH2.27 F6-F HH H CF2CFHOCF32-ClHH2.28 F6-F HH H CF32-Cl5-Cl H2.29 F6-F HH H CF2CHClF 2-Cl5-Cl H2.30 F6-F HH H CF2CHCHCl22-Cl5-Cl H2.31 F6-F HH H CF2CHCFBr 2-Cl5-Cl H2.32 FH HH H CF2CHFCF32-Cl5-Cl H2.33 Cl H HH H CF2CHFCF32-Cl5-Cl H2.34 F6-Cl HH H CF2CHFCF32-Cl5-Cl H式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的下述組合是特別優(yōu)選的1.01&2.01；1.01&2.02；1.01&2.03；1.01&2.04；1.01&2.05；1.01&2.06；1.01&2.07；1.01&2.08；1.01&2.09；1.01&210；1.01&211；1.01&2.12；1.01&2.13；1.01&2.14；1.01&2.15；1.01&2.16；1.01&2.17；1.01&2.18；1.01&2.19；1.01&2.20；1.01&2.21；1.01&2.22；1.01&2.23；1.01&2.24；1.01&2.25；1.01&2.26；1.01&2.27；1.01&2.28；1.01&2.29；1.01&2.30；1.01&2.31；1.01&2.32；1.01&2.33；1.01&2.34；1.02&2.01；1.02&2.02；1.02&2.03；1.02&2.04；1.02&2.05；1.02&2.06；1.02&2.07；1.02&2.08；1.02&2.09；1.02&210；1.02&211；1.02&2.12；1.02&2.13；1.02&2.14；1.02&2.15；1.02&2.16；1.02&2.17；1.02&2.18；1.02&2.19；1.02&2.20；1.02&2.21；1.02&2.22；1.02&2.23；1.02&2.24；1.02&2.25；1.02&2.26；1.02&2.27；1.02&2.28；1.02&2.29；1.02&2.30；1.02&2.31；1.02&2.32；1.02&2.33；1.02&2.34；1.03&2.01；1.03&2.02；1.03&2.03；1.03&2.04；1.03&2.05；1.03&2.06；1.03&2.07；1.03&2.08；1.03&2.09；1.03&210；1.03&211；1.03&2.12；1.03&2.13；1.03&2.14；1.03&2.15；1.03&2.16；1.03&2.17；1.03&2.18；1.03&2.19；1.03&2.20；1.03&2.21；1.03&2.22；1.03&2.23；1.03&2.24；1.03&2.25；1.03&2.26；1.03&2.27；1.03&2.28；1.03&2.29；1.03&2.30；1.03&2.31；1.03&2.32；1.03&2.33；1.03&2.34；1.04&2.01；1.04&2.02；1.04&2.03；1.04&2.04；1.04&2.05；1.04&2.06；1.04&2.07；1.04&2.08；1.04&2.09；1.04&210；1.04&211；1.04&2.12；1.04&2.13；1.04&2.14；1.04&2.15；1.04&2.16；1.04&2.17；1.04&2.18；1.04&2.19；1.04&2.20；1.04&2.21；1.04&2.22；1.04&2.23；1.04&2.24；1.04&2.25；1.04&2.26；1.04&2.27；1.04&2.28；1.04&2.29；1.04&2.30；1.04&2.31；1.04&2.32；1.04&2.33；1.04&2.34；1.05&2.01；1.05&2.02；1.05&2.03；1.05&2.04；1.05&2.05；1.05&2.06；1.05&2.07；1.05&2.08；1.05&2.09；1.05&210；1.05&211；1.05&2.12；1.05&2.13；1.05&2.14；1.05&2.15；1.05&2.16；1.05&2.17；1.05&2.18；1.05&2.19；1.05&2.20；1.05&2.21；1.05&2.22；1.05&2.23；1.05&2.24；1.05&2.25；1.05&2.26；1.05&2.27；1.05&2.28；1.05&2.29；1.05&2.30；1.05&2.31；1.05&2.32；1.05&2.33；1.05&2.34；1.06&2.01；1.06&2.02；1.06&2.03；1.06&2.04；1.06&2.05；1.06&2.06；1.06&2.07；1.06&2.08；1.06&2.09；1.06&210；1.06&211；1.06&2.12；1.06&2.13；1.06&2.14；1.06&2.15；1.06&2.16；1.06&2.17；1.06&2.18；1.06&2.19；1.06&2.20；1.06&2.21；1.06&2.22；1.06&2.23；1.06&2.24；1.06&2.25；1.06&2.26；1.06&2.27；1.06&2.28；1.06&2.29；1.06&2.30；1.06&2.31；1.06&2.32；1.06&2.33；1.06&2.34；1.07&2.01；1.07&2.02；1.07&2.03；1.07&2.04；1.07&2.05；1.07&2.06；1.07&2.07；1.07&2.08；1.07&2.09；1.07&210；1.07&211；1.07&2.12；1.07&2.13；1.07&2.14；1.07&2.15；1.07&2.16；1.07&2.17；1.07&2.18；1.07&2.19；1.07&2.20；1.07&2.21；1.07&2.22；1.07&2.23；1.07&2.24；1.07&2.25；1.07&2.26；1.07&2.27；1.07&2.28；1.07&2.29；1.07&2.30；1.07&2.31；1.07&2.32；1.07&2.33；1.07&2.34；1.08&2.01；1.08&2.02；1.08&2.03；1.08&2.04；1.08&2.05；1.08&2.06；1.08&2.07；1.08&2.08；1.08&2.09；1.08&210；1.08&211；1.08&2.12；1.08&2.13；1.08&2.14；1.08&2.15；1.08&2.16；1.08&2.17；1.08&2.18；1.08&2.19；1.08&2.20；1.08&2.21；1.08&2.22；1.08&2.23；1.08&2.24；1.08&2.25；1.08&2.26；1.08&2.27；1.08&2.28；1.08&2.29；1.08&2.30；1.08&2.31；1.08&2.32；1.08&2.33；1.08&2.34；1.09&2.01；1.09&2.02；1.09&2.03；1.09&2.04；1.09&2.05；1.09&2.06；1.09&2.07；1.09&2.08；1.09&2.09；1.09&210；1.09&211；1.09&2.12；1.09&2.13；1.09&2.14；1.09&2.15；1.09&2.16；1.09&2.17；1.09&2.18；1.09&2.19；1.09&2.20；1.09&2.21；1.09&2.22；1.09&2.23；1.09&2.24；1.09&2.25；1.09&2.26；1.09&2.27；1.09&2.28；1.09&2.29；1.09&2.30；1.09&2.31；1.09&2.32；1.09&2.33；1.09&2.34；1.10&2.01；1.10&2.02；1.10&2.03；1.10&2.04；1.10&2.05；1.10&2.06；1.10&2.07；1.10&2.08；1.10&2.09；1.10&210；1.10&211；1.10&2.12；1.10&2.13；1.10&2.14；1.10&2.15；1.10&2.16；1.10&2.17；1.10&2.18；1.10&2.19；1.10&2.20；1.10&2.21；1.10&2.22；1.10&2.23；1.10&2.24；1.10&2.25；1.10&2.26；1.10&2.27；1.10&2.28；1.10&2.29；1.10&2.30；1.10&2.31；1.10&2.32；1.10&2.33；1.10&2.34；1.11&2.01；1.11&2.02；1.11&2.03；1.11&2.04；1.11&2.05；1.11&2.06；1.11&2.07；1.11&2.08；1.11&2.09；1.11&210；1.11&211；1.11&2.12；1.11&2.13；1.11&2.14；1.11&2.15；1.11&2.16；1.11&2.17；1.11&2.18；1.11&2.19；1.11&2.20；1.11&2.21；1.11&2.22；1.11&2.23；1.11&2.24；1.11&2.25；1.11&2.26；1.11&2.27；1.11&2.28；1.11&2.29；1.11&2.30；1.11&2.31；1.11&2.32；1.11&2.33；1.11&2.34；1.12&2.01；1.12&2.02；1.12&2.03；1.12&2.04；1.12&2.05；1.12&2.06；1.12&2.07；1.12&2.08；1.12&2.09；1.12&210；1.12&211；1.12&2.12； 1.12&2.13；1.12&2.14；1.12&2.15；1.12&2.16；1.12&2.17；1.12&2.18；1.12&2.19；1.12&2.20；1.12&2.21；1.12&2.22；1.12&2.23；1.12&2.24；1.12&2.25；1.12&2.26；1.12&2.27；1.12&2.28；1.12&2.29；1.12&2.30；1.12&2.31；1.12&2.32；1.12&2.33；1.12&2.34；1.13&2.01；1.13&2.02；1.13&2.03；1.13&2.04；1.13&2.05；1.13&2.06；1.13&2.07；1.13&2.08；1.13&2.09；1.13&210；1.13&211；1.13&2.12；1.13&2.13；1.13&2.14；1.13&2.15；1.13&2.16；1.13&2.17；1.13&2.18；1.13&2.19；1.13&2.20；1.13&2.21；1.13&2.22；1.13&2.23；1.13&2.24；1.13&2.25；1.13&2.26；1.13&2.27；1.13&2.28；1.13&2.29；1.13&2.30；1.13&2.31；1.13&2.32；1.13&2.33；1.13&2.34；1.14&2.01；1.14&2.02；1.14&2.03；1.14&2.04；1.14&2.05；1.14&2.06；1.14&2.07；1.14&2.08；1.14&2.09；1.14&210；1.14&211；1.14&2.12；1.14&2.13；1.14&2.14；1.14&2.15；1.14&2.16；1.14&2.17；1.14&2.18；1.14&2.19；1.14&2.20；1.14&2.21；1.14&2.22；1.14&2.23；1.14&2.24；1.14&2.25；1.14&2.26；1.14&2.27；1.14&2.28；1.14&2.29；1.14&2.30；1.14&2.31；1.14&2.32；1.14&2.33；1.14&2.34；1.15&2.01；1.15&2.02；1.15&2.03；1.15&2.04；1.15&2.05；1.15&2.06；1.15&2.07；1.15&2.08；1.15&2.09；1.15&210； 1.15&211； 1.15&2.12；1.15&2.13；1.15&2.14；1.15&2.15；1.15&2.16；1.15&2.17；1.15&2.18；1.15&2.19；1.15&2.20；1.15&2.21；1.15&2.22；1.15&2.23；1.15&2.24；1.15&2.25；1.15&2.26；1.15&2.27；1.15&2.28；1.15&2.29；1.15&2.30；1.15&2.31；1.15&2.32；1.15&2.33；1.15&2.34；1.16&2.01；1.16&2.02；1.16&2.03；1.16&2.04；1.16&2.05；1.16&2.06；1.16&2.07；1.16&2.08；1.16&2.09；1.16&210；1.16&211；1.16&2.12；1.16&2.13；1.16&2.14；1.16&2.15；1.16&2.16；1.16&2.17；1.16&2.18；1.16&2.19；1.16&2.20；1.16&2.21；1.16&2.22；1.16&2.23；1.16&2.24；1.16&2.25；1.16&2.26；1.16&2.27；1.16&2.28；1.16&2.29；1.16&2.30；1.16&2.31；1.16&2.32；1.16&2.33；1.16&2.34；1.17&2.01；1.17&2.02；1.17&2.03；1.17&2.04；1.17&2.05；1.17&2.06；1.17&2.07；1.17&2.08；1.17&2.09；1.17&210；1.17&211；1.17&2.12；1.17&2.13；1.17&2.14；1.17&2.15；1.17&2.16；1.17&2.17；1.17&2.18；1.17&2.19；1.17&2.20；1.17&2.21；1.17&2.22；1.17&2.23；1.17&2.24；1.17&2.25；1.17&2.26；1.17&2.27；1.17&2.28；1.17&2.29；1.17&2.30；1.17&2.31；1.17&2.32；1.17&2.33；1.17&2.34；1.18&2.01；1.18&2.02；1.18&2.03；1.18&2.04；1.18&2.05；1.18&2.06；1.18&2.07；1.18&2.08；1.18&2.09；1.18&210；1.18&211；1.18&2.12；1.18&2.13；1.18&2.14；1.18&2.15；1.18&2.16；1.18&2.17；1.18&2.18；1.18&2.19；1.18&2.20；1.18&2.21；1.18&2.22；1.18&2.23；1.18&2.24；1.18&2.25；1.18&2.26；1.18&2.27；1.18&2.28；1.18&2.29；1.18&2.30；1.18&2.31；1.18&2.32；1.18&2.33；1.18&2.34；1.19&2.01；1.19&2.02；1.19&2.03；1.19&2.04；1.19&2.05；1.19&2.06；1.19&2.07；1.19&2.08；1.19&2.09；1.19&210；1.19&211；1.19&2.12； 1.19&2.13；1.19&2.14；1.19&2.15；1.19&2.16；1.19&2.17；1.19&2.18；1.19&2.19；1.19&2.20；1.19&2.21；1.19&2.22；1.19&2.23；1.19&2.24；1.19&2.25；1.19&2.26；1.19&2.27；1.19&2.28；1.19&2.29；1.19&2.30；1.19&2.31；1.19&2.32；1.19&2.33；1.19&2.34；1.20&2.01；1.20&2.02；1.20&2.03；1.20&2.04；1.20&2.05；1.20&2.06；1.20&2.07；1.20&2.08；1.20&2.09；1.20&210；1.20&211；1.20&2.12；1.20&2.13；1.20&2.14；1.20&2.15；1.20&2.16；1.20&2.17；1.20&2.18；1.20&2.19；1.20&2.20；1.20&2.21；1.20&2.22；1.20&2.23；1.20&2.24；1.20&2.25；1.20&2.26；1.20&2.27；1.20&2.28；1.20&2.29；1.20&2.30；1.20&2.31；1.20&2.32；1.20&2.33；1.20&2.34；1.21&2.01；1.21&2.02；1.21&2.03；1.21&2.04；1.21&2.05；1.21&2.06；1.21&2.07；1.21&2.08；1.21&2.09；1.21&210；1.21&211；1.21&2.12；1.21&2.13；1.21&2.14；1.21&2.15；1.21&2.16；1.21&2.17；1.21&2.18；1.21&2.19；1.21&2.20；1.21&2.21；1.21&2.22；1.21&2.23；1.21&2.24；1.21&2.25；1.21&2.26；1.21&2.27；1.21&2.28；1.21&2.29；1.21&2.30；1.21&2.31；1.21&2.32；1.21&2.33；和1.21&2.34.
下面的實施例和專利權利要求說明本發(fā)明，但決不限制其范圍。給出的溫度是攝氏度。
在下面的劑型實施例中，術語式(Ⅰ)化合物代表(E)-N-(6-氯-3-吡啶甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基亞乙烯基二胺或(R,S)-1-[2,5-二氯-4-(1,1,2,2,3,3,3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2,6-二氟苯甲?；?脲。
實施例1含有25mg的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或兩種有效物質(zhì)的片劑可以如下制備組分(制備1000片)活性成分 25.0g乳糖 100.7g小麥淀粉 7.5g聚乙二醇6000 5.0g滑石 5.0g硬脂酸鎂 1.8g去礦質(zhì)水 適量制備首先，將所有固體成分通過網(wǎng)孔大小是0.6mm的網(wǎng)篩。然后，將有效成分、乳糖、滑石和一半的淀粉混合。另一半淀粉懸浮于40ml水中，而后將該懸浮液加入到沸騰的聚醇乙二醇的100ml水溶液中。得到的淀粉糊加入上述的成分中，得到成粒的混合物造粒(若有必要加入水)。粒劑在35℃下干燥過夜，通過網(wǎng)孔大小是1.2mm的網(wǎng)篩，與硬脂酸鎂混合，壓成直徑大約為6mm的雙凸形的片劑。
實施例2含有0.02g的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或兩種有效物質(zhì)的片劑可以如下制備組分(制備10000片)有效成分 200.00g乳糖 290.80g
馬鈴薯淀粉 274.70g硬脂酸 10.00g滑 200.00g硬脂酸鎂2.50g膠體二氧化硅32.00g乙醇適量將式(Ⅰ)化合物、乳糖和194.70g馬鈴薯淀粉的混合物用硬脂酸的乙醇溶液潤濕，過篩成粒。干燥后，混入余下的馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂和膠體二氧化硅，混合物壓片，每片重0.1g，可以用分度刻痕精細地調(diào)整劑量。
實施例3含有0.025g的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或兩種有效物質(zhì)膠囊劑可以如下制備組分(制備1000粒膠囊)有效成分 25.00g乳糖 249.80g明膠 2.00g玉米淀粉 10.00g滑石 15.00g水 適量將一種或兩種有效成分與乳糖混合，將混合物用明膠的水溶液均勻潤濕，然后通過具有網(wǎng)孔大小1.2-1.5mm的網(wǎng)篩成粒。該顆粒與干燥的玉米淀粉和滑石混合，然后以300mg的劑量填充到硬明膠膠囊中(尺寸1)。
實施例4預混合料(飼料添加劑)0.25 重量份的有效成分和4.75 重量份的二代磷酸鈣、氧化鋁、氣相法二氧化硅(aerosil)、碳酸鹽或石灰與
95重量份的動物飼料均勻混合。
實施例5預混合料(飼料添加劑)0.40 重量份的有效成分和5.00 重量份的氣相法二氧化硅/石灰(1∶1)與94.6 重量份的商品干飼料均勻混合。
實施例6乳油20重量份的有效成分與20重量份的乳化劑，如烷基芳基聚乙二醇醚與烷基芳基多磺酸鹽的混合物混合，及與60重量份的溶劑混合直到溶液變成完全均勻。通過加水稀釋，得到所需濃度的乳液。
實施例7溶液(例如作為飲料添加劑使用)15％ 重量的有效成分，10％ 重量的于二乙二醇單乙醚中的有效成分，10％ 重量的聚乙二醇300，和5％ 重量的甘油。
實施例8可溶性粉劑25 重量份的有效成分，1 重量份十二烷基硫酸鈉3 重量份的膠體二氧化硅凝膠，和71 重量份尿素?；旌细鹘M分，一起研磨直至均一。對所述活性成份呈中性并且對欲處理的寄主動無不利影響的其它生物學活性物質(zhì)或添加劑以及礦物鹽或維生素也可以添加到所述的組合物中。
其它含有式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的活性物質(zhì)的制劑也可以按照上述實施例1至8的劑型類似地制備。
生物學實施例實施例B1在與實際條件相當?shù)谋晃廴经h(huán)境中，單獨的虱螨脲和烯啶蟲胺與虱螨脲的組合兩者防治狗蚤的藥效對比。
試驗地點圖盧茲(Toulouse)獸醫(yī)學院寄生物學和皮膚病學系，圖盧茲，法國。
研究目的對跳蚤的藥效試驗時間1997年春天至秋天供試動物20只狗，健康的同種長耳短褪小獵犬(Beagles)寄生物 貓蚤(貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis))處理程序安慰劑-作為對照；盲試；模擬自然環(huán)境(家庭)處理方法以下面的片劑口服給藥后測定在被污染環(huán)境中的藥效供試藥劑烯啶蟲胺做成可口的、圓形的、兩面凸的和具香味的片劑，對于體重1.0至11.0kg的狗給予100mg的片劑(含有11.4mg活性物質(zhì))，對于體重11.1至57kg的狗給予500mg的片劑(含有57mg活性物質(zhì))。虱螨脲以市售的PROGRAMM片劑的形式給藥，該片劑含有204.9mg虱螨脲，用于體重7至29kg的狗。
安慰劑 可口的、圓形的、兩面凸的并具香味的100和500mg如上所述的片劑，但不含有效成分在本研究中，模擬實際家庭的條件。為此，使用4間隔離的和臨床上清潔的房間。它們包括用稻草鋪成的睡覺場所和通向外界的小型場所。房間以自然光條件照射。每個房間安置5只狗，每只狗用50只新孵化的跳蚤每周侵染3次，直到狗身體上具有穩(wěn)定的跳蚤種群。隨后每一組的狗經(jīng)受不同的處理。
對照組1沒有施用有效成分，而只有安慰劑，作為對比組。組2按照包裝上的指示每個月給一次虱螨脲和一周給一次安慰劑。組3按照包裝上的指示每個月給1次虱螨脲和連續(xù)6周內(nèi)一周給一次烯啶蟲胺。組4按照包裝上的指示每個月給一次虱螨脲和連續(xù)6周內(nèi)一周給二次烯啶蟲胺。
本實驗是盲試，其中處理和評價是由對試驗方案一無所知的不同的人來進行的。
在所有的4個組中，跳蚤種群在第一次處理前每周計數(shù)二次，在處理期間每周計數(shù)一次。
供試物質(zhì)的藥效在模擬的家庭條件下按照下式計算
烯啶蟲胺第一次給藥后，在16-24天內(nèi)，除一只外，所有的跳蚤均死亡，但在整個處理期間有明顯差異。結(jié)果總結(jié)于表1。
表1第一次處理后，1-4組的藥效(％相對對照)
從表中可見，單用虱螨脲處理的組2的藥效，與組3和組4相比較，直到28天，藥效還一直很低，只有到大約84天后，才達到實際使用滿意的水平。與此相反，組3和組4在開始試驗時藥效就很好，最遲28天后達到完全的效果。組3和組4間相互差異不顯著，即烯啶蟲胺每周給藥1次或2次沒有實質(zhì)性差異。
權利要求
1．獸用抗跳蚤制劑，所述制劑包含防治跳蚤有效量的式(Ⅰ)化合物與式(Ⅱ)化合物的組合以及生理可接受的賦形劑 式(Ⅰ)化合物中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C7-環(huán)烷基；R2是氫、C1-C6烷基或C3-C7-環(huán)烷基；R3是氫或C1-C6烷基；和A是未取代或被相同或不同鹵原子取代一次或多次的雜環(huán)基； 式(Ⅱ)化合物中X是鹵素；X1是氫或鹵素；X2是氫或鹵素；Y是部分或完全鹵代的C1-C6-烷氧基、或插有一個氧原子的部分或完全鹵代C1-C6烷氧基、或者部分或完全鹵代的C2-C6鏈烯基；Y1是氫或鹵素；Y2是氫或鹵素；Y3是氫或鹵素；Z1是氫或C1-C3-烷基；和Z2是氫或C1-C3-烷基。
2．一種防治家畜上的跳蚤的方法，該方法包括將根據(jù)權利要求1的組合是以防治跳蚤有效的量對家畜全身給藥。
3．根據(jù)權利要求2的方法，其中所述組合物以口服給藥。
4．根據(jù)權利要求2的方法，其中式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物以單獨劑量的形式但平行地給藥。
5．根據(jù)權利要求2的方法，其中首選使用式(Ⅰ)化合物，然后用式(Ⅱ)化合物處理。
6．式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的聯(lián)合用于生產(chǎn)防治家畜上跳蚤的獸用制劑， 式(Ⅰ)化合物中R1是氫、C1-C6烷基或C3-C7-環(huán)烷基；R2是氫、C1-C6烷基或C3-C7-環(huán)烷基；R3是氫或C1-C6烷基；和A是未取代或被相同或不同鹵原子取代一次或多次的雜環(huán)基； 式(Ⅱ)化合物中X是鹵素；X1是氫或鹵素；X2是氫或鹵素；Y是部分或完全鹵代的C1-C6烷氧基、或插有一個氧原子的部分或完全鹵代C1-C6烷氧基、或者部分或完全鹵代的C2-C6鏈烯基；Y1是氫或鹵素；Y2是氫或鹵素；Y3是氫或鹵素；Z1是氫或C1-C3-烷基；和Z2是氫或C1-C3-烷基。
7．根據(jù)權利要求1的獸藥制劑或其中含有的有效成分組合在防治家畜上的跳蚤中的用途。
全文摘要
描述了用于防治跳蚤的獸藥制劑,它包含防治跳蚤有效量的式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的組合以及在生理上可接受的制劑賦形劑。式(Ⅰ)化合物中R
文檔編號A01N47/34GK1323161SQ99811951
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月7日 優(yōu)先權日1998年10月9日
發(fā)明者O·廷姆巴特, M·弗蘭克, J·斯蒂芬 申請人:諾瓦提斯公司