專(zhuān)利名稱(chēng)：聚合物控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及用于控釋生物活性化合物的組合物。本發(fā)明特別涉及某些羥基苯乙烯聚合物用于控釋生物活性化合物的用途。
在生物活性化合物領(lǐng)域中向要保護(hù)的部位控釋生物活性化合物地能力是重要的。通常，當(dāng)將生物活性化合物加入要保護(hù)的部位時(shí)，該化合物無(wú)論是否需要都快速釋放?？蒯尳M合物按更接近于與對(duì)化合物的需要相符合的方式釋放。按照這種方式，僅所需量的生物活性化合物被釋放入要保護(hù)的部位?？蒯屘峁┑膬?yōu)點(diǎn)是降低成本、降低毒性和提高效率。
已知有各種控釋方法。這些方法包括包膠生物活性化合物、將生物活性化合物吸附于惰性載體如硅膠上，并包合生物活性化合物。
所有這些方法對(duì)于工業(yè)上廣泛使用存在缺點(diǎn)，如昂貴的起始材料，控釋方法與要釋放的化合物或要保護(hù)的部位的有限相容性，和有限的生物活性化合物控釋。例如，籠形包合物形式是溶劑依賴(lài)性的，這就限制了合適溶劑的選擇性。與籠形包合物有關(guān)的另一問(wèn)題是有時(shí)是溶劑而非所需的生物活性化合物被包含于配合物中。
例如，EP709 358 A(Suzuki等人)公開(kāi)了使用四苯酚化合物的異噻唑酮的籠形包合物。盡管這些組合物提供了異噻唑酮的一些控釋?zhuān)刂频牧坑邢耷矣糜谥苽浠\形物的四苯酚化合物非常昂貴。Suzuki等人未討論羥基苯乙烯聚合物。
Ghosh等人(US No.60 047966)公開(kāi)了某些多苯酚化合物和生物活性化合物的控釋組合物。Ghosh等人未討論羥基苯乙烯聚合物。
因此，仍然需要低廉、與各種要保護(hù)的部位相容，比目前市購(gòu)的組合物控釋生物活性化合物更有效的控釋生物活性組合物。
本發(fā)明涉及一種包括生物活性化合物和羥基苯乙烯聚合物的控釋組合物。
本發(fā)明還涉及控制或抑制微生物在某一部位生長(zhǎng)的方法，包括將有效量的上述組合物加入要保護(hù)的部位內(nèi)或部位上。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及消除或抑制海洋生物在結(jié)構(gòu)上生長(zhǎng)的方法，包括將有效量的上述組合物加入要保護(hù)的結(jié)構(gòu)之內(nèi)或之上。
本發(fā)明還涉及消除或抑制真菌、植物和昆蟲(chóng)生長(zhǎng)的方法，包括將有效量的上述組合物加入要保護(hù)的部位內(nèi)或部位上。
除非另有詳細(xì)說(shuō)明，整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有如下含義。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“羥基苯乙烯聚合物”是指羥基苯乙烯均聚物和羥基苯乙烯共聚物。術(shù)語(yǔ)“(甲基)丙烯酸烷基酯”是指相應(yīng)的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。術(shù)語(yǔ)“(甲基)丙烯酸系”是指相應(yīng)的丙烯酸或甲基丙烯酸和其衍生物?！巴榛笔侵?C1-C30)烷基。“共聚物”或“共聚物材料”是指含羥基苯乙烯和一種或多種其它單體或單體類(lèi)型單元的聚合物?！皢误w類(lèi)型”是指代表各非常相關(guān)的單體的混合物，例如LMA(甲基丙烯酸的月桂基酯和肉豆蔻基酯的混合物)、DPMA(甲基丙烯酸十二烷基酯、十三烷基酯、十四烷基酯和十五烷基酯的混合物)、SMA(甲基丙烯酸十六烷基酯和十八烷基酯的混合物)、CEMA(甲基丙烯酸十六烷基酯、十八烷基酯和二十烷基酯的混合物)的那些單體。對(duì)于本發(fā)明，當(dāng)描述單體比例和共聚物組成時(shí)，這些混合物中的每一種表示單一單體或“單體類(lèi)型”。術(shù)語(yǔ)“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“生物活性化合物”是指殺微生物劑、海用防污劑和農(nóng)藥。“殺微生物劑”是指能夠抑制或控制微生物在某一部位生長(zhǎng)的化合物。術(shù)語(yǔ)“微生物”包括但不限于真菌、細(xì)菌和藻類(lèi)。
“海用防污劑”包括除藻劑和殺軟體動(dòng)物劑(molluscicide)?！昂Ｓ梅牢刍钚浴睌M包括消除并抑制海洋生物生長(zhǎng)。通過(guò)適用于本發(fā)明的海用防污劑控制的海洋生物包括硬和軟體污垢生物。概而言之，術(shù)語(yǔ)“軟體污垢微生物”是指植物和無(wú)脊椎動(dòng)物，如粘液物、海藻、海草、軟體珊瑚、被囊動(dòng)物、水螅蟲(chóng)、海綿動(dòng)物和?？g(shù)語(yǔ)“硬污垢生物”是指某些具有硬外殼的無(wú)脊椎動(dòng)物，如貝屬動(dòng)物、管蟲(chóng)和軟體動(dòng)物。
“農(nóng)藥”包括農(nóng)用殺菌劑、除草劑和殺蟲(chóng)劑?！稗r(nóng)用殺菌劑”是指能夠在農(nóng)用中抑制或控制真菌(如處理植物和土壤)生長(zhǎng)的化合物；“除草劑”是指能夠抑制或控制某些植物生長(zhǎng)的化合物；“殺蟲(chóng)劑”是指能夠控制昆蟲(chóng)的化合物。
除非另有說(shuō)明，所有量都為基于涉及的聚合物或組合物的總重量的重量百分比(wt％)，并包括所有wt％范圍。除非另有說(shuō)明，羥基苯乙烯聚合物的分子量是指重均分子量。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，使用如下簡(jiǎn)稱(chēng)mg=毫克；mL=毫升；L=升；HPLC=高效液相色譜；Mw=重均分子量；Mn=數(shù)均分子量；和ppm=百萬(wàn)分之一份。
本發(fā)明中所用的生物活性化合物是為氫鍵受體的那些化合物，換言之，這些化合物是具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、氟的原子的那些化合物或其混合物。氮或氧可具有單或多重鍵，如羰基、亞胺、腈、羥基、酰胺、烷氧基、酯、醚或胺基。
本發(fā)明的合適殺微生物劑包括但不限于5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮、2-甲基-3-異噻唑酮、2-正辛基-3-異噻唑酮、4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮、氨基甲酸3-碘-2-丙炔基丁基酯、1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷、亞甲基-雙-硫氰酸酯、2-硫氰酸基甲硫基苯并噻唑、四氯間苯二腈、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、2-溴-2-硝基丙二醇、2,2-二溴-3-次氮基丙酰胺、N,N′-二甲基羥基-5,5′-二甲基乙內(nèi)酰脲、溴氯二甲基乙內(nèi)酰脲、1,2-苯并異噻唑啉-3-酮、4,5-三亞甲基-2-甲基-3-異噻唑酮、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚和3,4,4′-三氯N-碳酰苯胺。
本發(fā)明的合適海用防污劑包括但不限于；亞乙基雙二硫代氨基甲酸錳、二甲基二硫代氨基甲酸鋅、2-甲基-4-叔丁氨基-6-環(huán)丙氨基-均-三嗪、2,4,5,6-四氯間苯二腈、N,N-二甲基二氯苯基脲、亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅、硫氰酸銅、4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮、N-(氟二氯甲硫基)-鄰苯二甲酰亞胺、N,N-二甲基-N′-苯基-N′-氟二氯甲硫基-硫酰胺、2-吡啶硫醇鋅-1-氧化物、四甲基秋蘭姆二硫化物、2,4,6-三氯苯基馬來(lái)酰亞胺、2,3,5,6-四氯-4-(甲基磺?；?-吡啶、氨基甲酸3-碘代-2-丙炔基丁基酯、二碘代甲基對(duì)甲苯基砜、亞乙基雙二硫代氨基甲酸雙二甲基二硫代氨基甲?；\、苯基(雙吡啶(bispyridil))二氯化鉍、2-(4-噻唑基)-苯并咪唑、吡啶三苯基硼烷、苯酰胺類(lèi)、鹵代炔丙基化合物、或2-鹵代烷氧基芳基-3-異噻唑酮。合適的2-鹵代烷氧基芳基-3-異噻唑酮包括但不限于2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-異噻唑酮、2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-氯-3-異噻唑酮和2-(4-三氟甲氧基苯基)-4,5-二氯-3-異噻唑酮。
本發(fā)明合適的農(nóng)用殺真菌劑包括但不限于二硫代氨基甲酸酯和其衍生物如福美鐵、氟美鋅、代森錳、代森錳鋅、代森鋅、甲基代森鋅、威百畝、福美雙、代森鋅和聚亞乙基秋蘭姆二硫化物的復(fù)合物、棉隆、這些化合物與銅鹽的混合物；硝基苯酚衍生物如二硝巴豆酸酯、樂(lè)殺螨和碳酸2-仲丁基-4,6-二硝基苯基異丙基酯、雜環(huán)結(jié)構(gòu)如克菌丹、滅菌丹、果綠定、二噻農(nóng)、克殺螨、苯菌靈、噻苯達(dá)唑、vinolozolin、異菌脲、腐霉利、三唑醇、三唑酮、雙苯三唑醇、氟酰亞胺、嘧菌醇、放線(xiàn)菌酮、乙嘧酚、十二環(huán)嗎啉、dimethomorph、thifluzamide和滅螨猛，各種鹵代殺真菌劑如四氯對(duì)醌、二氯萘醌、地茂散、殺草畏、氯硝胺和多氯硝基苯；殺真菌抗生素如灰黃霉素、春雷霉素和鏈霉素，各種殺真菌劑如二苯基砜、多果定、甲氧基(methoxyl)，1-硫氰基-2,4-二硝基苯、1-苯基氨基硫脲、甲基硫菌靈和霜脲氰，以及?；彼崛邕凰`、酯菌胺、甲呋酰胺、苯霜靈和噁霜唑，氟啶胺、flumetover，苯基苯甲酰胺衍生物如EP578586A1中公開(kāi)的，氨基酸衍生物如EP550788A1中公開(kāi)的α-氨基異戊酸衍生物，甲氧基丙烯酸酯如(E)-2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯、苯并(1,2,3)噻二唑-7-硫代羧酸S-甲基酯、propamocarb、抑霉唑、多菌靈、腈菌唑、fenbuconazole、十三嗎啉、吡嘧磷、氯苯嘧啶醇、拌種咯和pyrimethanil。
本發(fā)明合適的除草劑包括但不限于羧酸衍生物，包括苯甲酸類(lèi)和其鹽，苯氧基和苯基取代羧酸及其鹽，三氯乙酸和其鹽，氨基甲酸衍生物，包括N,N-二(正丙基)硫代氨基甲酸乙酯和戊炔草胺，取代脲，取代三嗪、二苯基醚衍生物如乙氧氟草醚和乙羧氟草醚，N-酰苯胺如敵稗、氧基苯氧基除草劑、尿嘧啶、腈和其它有機(jī)除草劑如dithiopy和thiazopyr。
本發(fā)明合適的殺蟲(chóng)劑包括但不限于乙酰甲胺磷、涕滅威、甲體氯氰菊酯、保棉磷、氟氯菊酯、樂(lè)殺螨、噻嗪酮、甲萘威、克百威、殺螟丹、毒死蜱、甲基毒死蜱、四螨嗪、cyfluthrin、三環(huán)錫、氯氰菊酯、苯醚氰菊酯、溴氰菊酯、內(nèi)吸磷、甲基內(nèi)吸磷、demeton-O-甲基、內(nèi)吸磷、亞砜吸磷、demephion-O、demephion-S、氯亞胺硫磷、二嗪磷、三氯殺螨醇、百治磷、除蟲(chóng)脲、樂(lè)果、二硝巴豆酸酯、硫丹、因毒磷、高氰戊菊酯、乙硫苯威、乙硫磷、益果、滅線(xiàn)磷、etrimfos、蟲(chóng)胺磷、抗螨唑、苯丁錫、殺螟硫磷、雙氧威、線(xiàn)蟲(chóng)磷、倍硫磷、氰戊菊酯、氟螨脲、氟蟲(chóng)脲、氟胺氰菊酯、地蟲(chóng)硫磷、丁苯硫磷、呋線(xiàn)威、噻螨酮、isazophos、異丙胺磷、噁唑磷、甲胺磷、殺撲磷、滅梭威、天多威、甲基對(duì)硫磷、速滅磷、茲克威、久效磷、煙堿、氧樂(lè)果、殺線(xiàn)威、稻豐散、氯菊酯、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、嘧啶磷、profenofos、猛殺威、克螨特、
螨酮、芐呋菊酯、魚(yú)藤酮、tebufenozide、雙硫磷、TEPP、特丁磷、硫雙威、甲基立枯磷、triazamate、三唑磷和蚜滅多。
生物活性化合物優(yōu)選為殺微生物劑或海用防污劑。特別優(yōu)選的是2-甲基-3-異噻唑酮、5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮、2-正辛基-3-異噻唑酮、4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮、苯并異噻唑酮、4,5-三亞甲基-3-異噻唑酮、氨基甲酸3-碘代-2-丙炔基丁基酯、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚和3,4,4′-三氯N-碳酰苯胺。
任何羥基苯乙烯均聚物或共聚物都適合用于本發(fā)明中。合適的羥基苯乙烯均聚物包括但不限于羥基苯乙烯均聚物、羥基甲基苯乙烯均聚物和鹵代羥基苯乙烯均聚物，如溴羥基苯乙烯均聚物和氯羥基苯乙烯均聚物。羥基苯乙烯均聚物的分子量?jī)?yōu)選為1,000至100,000，更優(yōu)選2,000至50,000，最優(yōu)選4,000至25,000。
用于本發(fā)明的羥基苯乙烯共聚物為羥基苯乙烯與一種或多種共聚單體的共聚物?？膳c羥基苯乙烯共聚的任何共聚單體都可用于制備適合本發(fā)明的共聚物。用于本發(fā)明的共聚單體可為單烯屬或多烯屬不飽和的。共聚單體優(yōu)選為單烯屬不飽和單體。在聚合期間導(dǎo)致交聯(lián)的多烯屬不飽和共聚單體適用于要求更進(jìn)一步控制生物活性分子釋放的組合物。不導(dǎo)致交聯(lián)或僅很小程度交聯(lián)的多烯屬不飽和單體(如丁二烯)也是令人滿(mǎn)意的共聚單體
合適的單烯屬不飽和單體包括(但不限于)乙烯基芳族單體、含氮的環(huán)化合物、乙烯和取代的乙烯單體。
合適的乙烯基芳族單體包括(但不限于)苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、鄰-、間-和對(duì)甲基苯乙烯、乙基乙烯基苯、乙烯基萘和乙烯基二甲苯。乙烯基芳族單體還可包括其相應(yīng)的取代對(duì)應(yīng)物，如鹵代衍生物(含一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)，如氟、氯或溴)；和硝基、氰基、烷氧基、鹵烷基、烷酯基、羧基、氨基和烷氨基衍生物。苯乙烯和鹵代苯乙烯單體是優(yōu)選的。
合適的含氮環(huán)化合物包括但不限于乙烯基吡啶、2-甲基-5-乙烯基吡啶、2-乙基-5-乙烯基吡啶、3-甲基-5-乙烯基吡啶、2,3-二甲基-5-乙烯基吡啶、2-甲基-3-乙基-5-乙烯基吡啶、甲基取代的喹啉和異喹啉、1-乙烯基咪唑、2-甲基-1-乙烯基咪唑、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮。
合適的乙烯和取代乙烯單體包括(但不限于)例如α-烯烴，如丙烯、異丁烯和長(zhǎng)鏈烷基α-烯烴(如(C10-C20)烷基α-烯烴)；乙烯醇酯如乙酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯；乙烯基鹵化物如氯乙烯、氟乙烯、溴乙烯、1,1-二氯乙烯、1,1-二氟乙烯和1,1-二溴乙烯，乙烯基腈如丙烯腈和甲基丙烯腈；(甲基)丙烯酸和其衍生物如相應(yīng)的酰胺和酯；馬來(lái)酸和其衍生物如相應(yīng)的酸酐、酰胺和酯；富馬酸和衍生物如相應(yīng)的酰胺和酯；衣康酸、檸康酸和衍生物如相應(yīng)的酸酐，酰胺和酯。
優(yōu)選的一類(lèi)(甲基)丙烯酸衍生物以(甲基)丙烯酸烷基酯、取代(甲基)丙烯酸酯和取代(甲基)丙烯酰胺單體為代表。各單體可為單一單體或在烷基部分具有不同碳原子數(shù)的混合物。單體優(yōu)選選自(甲基)丙烯酸(C1-C24)烷基酯、(甲基)丙烯酸羥基(C2-C6)烷基酯、(甲基)丙烯酸二烷氨基(C2-C6)烷基酯和二烷氨基(C2-C6)烷基(甲基)丙烯酰胺。各單體的烷基部分可為直鏈或支化的。(甲基)丙烯酸羥基(C2-C6)烷基酯優(yōu)選為甲基丙烯酸羥乙基酯(HEMA)。
用于本發(fā)明共聚物的特別優(yōu)選的單體是(甲基)丙烯酸烷基酯。其中烷基含1至6個(gè)碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯(又稱(chēng)為(甲基)丙烯酸“低級(jí)”烷基酯)的例子為甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯(BMA)和丙烯酸丁酯(BA)、甲基丙烯酸異丁酯(IBMA)、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸環(huán)己酯和其混合物。優(yōu)選的甲基丙烯酸低級(jí)烷基酯是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯、
其中烷基含7至15個(gè)碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯單體(又稱(chēng)為(甲基)丙烯酸“中級(jí)”烷基酯)的例子為丙烯酸2-乙基己酯(EHA)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸異癸酯(IDMA，基于支化(C10)烷基異構(gòu)體混合物)、甲基丙烯酸十一烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯(又稱(chēng)為甲基丙烯酸月桂基酯)、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十四烷基酯(又稱(chēng)為甲基丙烯酸肉豆蔻酯)、甲基丙烯酸十五烷基酯和其混合物。同樣合適的是甲基丙烯酸十二-十五烷基酯(DPMA)、甲基丙烯酸十二烷基酯、十三烷基酯、十四烷基酯和十五烷基酯的直鏈和支化異構(gòu)體的混合物、和甲基丙烯酸月桂基-肉豆蔻基酯(LMA)。甲基丙烯酸十二烷基和十四烷基酯。優(yōu)選的甲基丙烯酸中級(jí)烷基酯是甲基丙烯酸月桂基-肉豆蔻基酯、甲基丙烯酸十二-十五烷基酯和甲基丙烯酸異癸基酯。
其中烷基含16至24個(gè)碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯單體(又稱(chēng)為(甲基)丙烯酸“高級(jí)”烷基酯)的例子為甲基丙烯酸十六烷基酯(又稱(chēng)為甲基丙烯酸鯨蠟基酯)、甲基丙烯酸十七烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯(又稱(chēng)為甲基丙烯酸硬脂基酯)、甲基丙烯酸十九烷基酯、甲基丙烯酸二十烷基酯、甲基丙烯酸二十二烷基酯和其混合物。同樣合適的是甲基丙烯酸鯨蠟基-二十烷基酯(CEMA)、甲基丙烯酸十六烷基酯、十八烷基酯和二十烷基酯的混合物；和甲基丙烯酸鯨蠟基-十八烷基酯(SMA)、甲基丙烯酸十六烷基酯和十八烷基酯的混合物。優(yōu)選的(甲基)丙烯酸高級(jí)烷基酯是甲基丙烯酸鯨蠟基-二十烷基酯和甲基丙烯酸鯨蠟基-十八烷基酯。
上述(甲基)丙烯酸中級(jí)和高級(jí)烷基酯單體通常通過(guò)采用工業(yè)級(jí)長(zhǎng)鏈脂肪醇的標(biāo)準(zhǔn)酯化方法制備，這些市購(gòu)醇為在烷基中含10至15個(gè)或16至20個(gè)碳原子的不同鏈長(zhǎng)的醇的混合物。因此，對(duì)于本發(fā)明，(甲基)丙烯酸烷基酯不僅包括所述(甲基)丙烯酸烷基酯的單一產(chǎn)品，還包括(甲基)丙烯酸烷基酯與預(yù)定量的特定(甲基)丙烯酸烷基酯的混合物。使用這些市購(gòu)醇混合物制備(甲基)丙烯酸酯得到上述LMA、DPMA、SMA和CEMA單體類(lèi)型。用于本發(fā)明的優(yōu)選(甲基)丙烯酸衍生物為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異癸基酯、甲基丙烯酸月桂基-肉豆蔻基酯、甲基丙烯酸十二烷基-十五烷基酯、甲基丙烯酸鯨蠟基-二十烷基酯和甲基丙烯酸鯨蠟基-十八烷基酯。
特別適用于本發(fā)明的是通過(guò)羥基苯乙烯聚合物與甲醛和多酚化合物聚合制備的羥基苯乙烯嵌段共聚物，如Ghosh等人公開(kāi)的那些多酚化合物(US流水號(hào)60 047966)，這里作為參考引入(涉及如何制備這些多酚化合物)。用于制備這些嵌段共聚合物的羥基苯乙烯聚合物優(yōu)選為均聚物。
在用于本發(fā)明的羥基苯乙烯共聚物中，羥基苯乙烯單體與共聚單體的重量比為99∶1至1∶99。重量比優(yōu)選為90∶10至10∶90，更優(yōu)選15∶85至70∶30。
用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的羥基苯乙烯聚合物為羥基苯乙烯均聚物、溴化羥基苯乙烯均聚物、羥基苯乙烯/苯乙烯共聚物、羥基苯乙烯/MMA共聚物、羥基苯乙烯/BA共聚物，和羥基苯乙烯/HEMA共聚物。
用于本發(fā)明的羥基苯乙烯均聚物和共聚物通?？墒匈?gòu)或可通過(guò)任何合適的方式，包括本體、溶液和乳液聚合制備。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)將生物活性化合物溶液與羥基苯乙烯聚合物溶液混合制備。此外，可將生物活性化合物或羥基苯乙烯聚合物以純物質(zhì)形式加入另一組分的溶液中。例如，可將純羥基苯乙烯聚合物加入生物活性化合物的溶液中。溶劑可通過(guò)任何方式如在減壓下除去，得到固體或液體組合物。用于溶解生物活性化合物的溶劑可與用于溶解羥基苯乙烯聚合物的溶劑相同或不同。當(dāng)用不同溶劑溶解生物活性化合物和羥基苯乙烯聚合物時(shí)，這些溶劑優(yōu)選可相互混溶。還可使用溶劑混合物。合適的溶劑包括醇，如甲醇、乙醇和丙醇；酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，如丙酮和甲基異丁基酮；腈，如乙腈，等等。此外，生物活性化合物或羥基苯乙烯聚合物或兩者都可以熔體形式共混。當(dāng)熔體用于制備本發(fā)明的組合物時(shí)，優(yōu)選將生物活性化合物熔化并將杯芳烴(calixarene)與熔體混合。當(dāng)本發(fā)明的組合物為油時(shí)，優(yōu)選將其吸入載體中。
本發(fā)明的羥基苯乙烯聚合物中通?？杉尤?.1至95wt％的生物活性化合物(按羥基苯乙烯聚合物的重量計(jì))。因此，組合物中生物活性化合物與羥基苯乙烯聚合物的重量比通常為0.1∶99.9至95∶5。重量比優(yōu)選為1∶10至9∶1，更優(yōu)選1∶3至4∶1。
在本發(fā)明的組合物中可使用一種以上的生物活性化合物，只要這些化合物不會(huì)相互進(jìn)行不可逆反應(yīng)或引起不穩(wěn)定并與羥基苯乙烯聚合物相容即可。如此帶來(lái)的優(yōu)點(diǎn)是，控制多種生物活性化合物的釋放(與僅一種化合物相比，提供廣譜控制)。同樣，當(dāng)必須使用多種生物活性化合物時(shí)還可降低處理成本。當(dāng)使用一種以上的生物活性化合物時(shí)，生物活性化合物的總量與羥基苯乙烯聚合物的比例通常為0.1∶99.9至95∶5。
本發(fā)明的組合物還可包括載體，如水、有機(jī)溶劑或其混合物。合適的有機(jī)溶劑載體包括，但不限于乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙二醇、二甘醇、丙二醇、一縮二丙二醇和二醇醚，當(dāng)本發(fā)明的組合物用于農(nóng)業(yè)中時(shí)，載體優(yōu)選為農(nóng)業(yè)上可接受的載體。
當(dāng)生物活性化合物有用時(shí)，本發(fā)明組合物就有用。當(dāng)生物活性化合物為殺微生物劑時(shí)，本發(fā)明的組合物適用于控制或抑制微生物如細(xì)菌和真菌在一定部位的生長(zhǎng)。本發(fā)明的組合物適用于適合要求防止微生物的任何部位。合適的部位包括但不限于冷卻塔、空氣洗滌器、礦物漿體、紙漿和紙加工流體、紙涂料、游泳池、溫泉浴場(chǎng)、粘合劑、睹縫、油灰、密封劑、農(nóng)用助劑防腐、建筑產(chǎn)品、化妝品、化妝用具、洗發(fā)劑、除蟲(chóng)劑和防腐劑；配制的工業(yè)和消費(fèi)產(chǎn)品、肥皂、洗衣漂洗水、皮革和皮革產(chǎn)品、木材(包括原木、木料、纖維板、三合板和木材復(fù)合物)、塑料、潤(rùn)滑劑、液壓油、醫(yī)用設(shè)備、金屬加工用液、乳液和分散液、漆(包括海用漆)、清漆(包括海用清漆)、膠乳、氣味控制流體、涂料(包括海用涂料)、石油加工流體、燃料、油田流體、照相化學(xué)品、印刷用油、衛(wèi)生消毒劑、洗滌劑、紡織品(如纖維)、和紡織產(chǎn)品(如布和地毯)。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包括殺微生物劑時(shí)，可將其直接加入要保護(hù)的部位，或以進(jìn)一步包括合適的載體的組合物形式加入。用于殺微生物應(yīng)用的合適載體包括但不限于水，有機(jī)溶劑如乙二醇、二甘醇、丙二醇、一縮二丙二醇、二甲苯、甲苯、丙酮、甲基異丁基酮或酯；或其混合物。該組合物還可配制為微乳液、可微乳化的濃縮物、乳液、可乳化的濃縮物、糊狀物，或可做成膠囊。特定配料取決于要保護(hù)的部位和使用的特定殺微生物劑。這些配料可通過(guò)公知的方法制備。
當(dāng)組合物包括殺微生物劑時(shí)，控制或抑制微生物生長(zhǎng)所需的組合物的量取決于要保護(hù)的部位，但通常對(duì)于要保護(hù)的部位提供0.5至2500ppm殺微生物劑就足夠了。殺微生物劑常常用于需要進(jìn)一步稀釋的地方。例如，本發(fā)明的組合物可加入金屬加工用液濃縮物中，然后進(jìn)一步稀釋。在最終金屬加工用液稀釋液中控制微生物生長(zhǎng)所需的本發(fā)明組合物若在最終稀釋液中提供5至50ppm的殺微生物劑，則組合物的用量足以。在諸如不再稀釋的漆中，控制微生物生長(zhǎng)的本發(fā)明組合物若通常提供500至2500ppm的殺微生物劑，則其用量足以。
當(dāng)本發(fā)明的生物活性化合物為海用防污劑時(shí)，本發(fā)明的組合物可通過(guò)應(yīng)用于海用結(jié)構(gòu)上或海用結(jié)構(gòu)內(nèi)抑制海洋生物生長(zhǎng)。根據(jù)要保護(hù)的特定海用結(jié)構(gòu)，可將本發(fā)明組合物直接加入海用結(jié)構(gòu)中，或直接涂于海用結(jié)構(gòu)上，或加入涂料中，然后將涂料施于海用結(jié)構(gòu)上。
合適的海用結(jié)構(gòu)包括(但不限于)船舶、石油平臺(tái)、碼頭、樁結(jié)構(gòu)、船塢、彈性體橡膠和漁網(wǎng)。本發(fā)明的組合物通常在結(jié)構(gòu)制造期間直接加入結(jié)構(gòu)如彈性體橡膠和漁網(wǎng)纖維中。本發(fā)明的組合物通常直接涂于結(jié)構(gòu)如漁網(wǎng)和木樁上。本發(fā)明的組合物還可加入海用涂料如海用漆或清漆中。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包括海用防污劑時(shí)，抑制或防止海洋生物生長(zhǎng)所需的本發(fā)明組合物若提供0.1至30wt％的海用防污劑(按要保護(hù)的結(jié)構(gòu)重量或要涂布的涂料重量計(jì))，則其用量足以。當(dāng)本發(fā)明的組合物直接加入或涂于結(jié)構(gòu)上時(shí)，抑制海洋生物生長(zhǎng)所需的本發(fā)明組合物若提供0.1至30wt％的海用防污劑(按要保護(hù)的結(jié)構(gòu)重量計(jì))，則其用量足以。本發(fā)明組合物的優(yōu)選用量為足以提供0.5至20wt％，更優(yōu)選1至15wt％的海用防污劑。當(dāng)加入涂料中時(shí)，適合抑制海洋生物生長(zhǎng)所需的本發(fā)明組合物若提供0.1至30wt％的海用防污劑(按所述涂料重量計(jì))，則其用量足以。本發(fā)明組合物的優(yōu)選用量為足以提供0.5至15wt％，更優(yōu)選1至10wt％的海用防污劑。
通常，將包括海用防污劑的本發(fā)明組合物加入載體如水，有機(jī)溶劑如二甲苯、甲基異丁基酮、和甲基異戊基酮；或其混合物。
直接涂布本發(fā)明組合物可通過(guò)常規(guī)方式如浸涂、噴涂或涂敷進(jìn)行。例如，可通過(guò)將漁網(wǎng)在包括本發(fā)明組合物和載體的組合物中浸涂或通過(guò)用所述組合物噴涂，對(duì)漁網(wǎng)進(jìn)行保護(hù)。
結(jié)構(gòu)如木樁和漁網(wǎng)可通過(guò)直接將本發(fā)明的組合物結(jié)合入結(jié)構(gòu)中進(jìn)行保護(hù)。例如，可將還包括載體的本發(fā)明組合物通過(guò)加壓處理或真空浸漬涂于用作木樁的木材上。這些組合物還可在漁網(wǎng)制造期間加入其中。
海用涂料包括粘合劑、溶劑和非必要的其它組分。該溶劑可為有機(jī)溶劑或水。本發(fā)明的組合物適用于溶劑基或水基海用涂料。溶劑基海用涂料是優(yōu)選的。
任何常規(guī)粘合劑都可用于包括本發(fā)明組合物的海用防污涂料中。合適的粘合劑包括但不限于在溶劑基體系中的聚氯乙烯、在溶劑基體系中的氯化橡膠、水基或溶劑基體系中的丙烯酸樹(shù)脂、水分散體或溶劑基體系形式的氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、丁二烯-苯乙烯橡膠、丁二烯-丙烯腈橡膠、丁二烯-苯乙烯-丙烯腈橡膠、干性油如亞麻子油、瀝青、環(huán)氧化物、硅氧烷等。
本發(fā)明的海用涂料可非必要地含有一種或多種如下物質(zhì)無(wú)機(jī)顏料、有機(jī)顏料、或染料，和控釋物質(zhì)如松香。水基涂料還可非必要地含有凝結(jié)劑、分散劑、表面活性劑、流變改性劑或粘結(jié)促進(jìn)劑。溶劑基涂料還可非必要地含有增量劑、增塑劑或流變改性劑。
典型的海用涂料包括2至20Wt％的粘合劑、至多15wt％的松香/改性松香、0.5至5wt％的增塑劑、0.1至2wt％的抗沉降劑、5至60wt％的溶劑/稀釋劑、至多70wt％的氧化亞銅、至多30wt％的顏料(除氧化亞銅外)和至多15wt％的海用防污劑。
含本發(fā)明組合物的海用涂料可通過(guò)任何常規(guī)方式涂于要保護(hù)的結(jié)構(gòu)上。合適的涂布方式包括但不限于噴涂、輥涂、刷涂或浸涂。
當(dāng)生物活性化合物為農(nóng)藥時(shí)，本發(fā)明的組合物可施于植物或土壤上或可用于處理種子，這些組合物可直接使用或配制為粉劑、粒料、流動(dòng)的、可乳化的濃縮物、可微乳化的濃縮物、乳液、微乳液、或可做成膠囊。
給出下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面，但不以任何方式限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例1
下面為按照如下通常方法制備的本發(fā)明組合物的實(shí)施例。
將羥基苯乙烯聚合物在甲醇或乙酸乙酯中的溶液置于燒瓶中。向該溶液中加入在與羥基苯乙烯聚合物相同的溶劑中的4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮。加入的4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮的量應(yīng)使最終產(chǎn)品含25-80wt％的4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮(按組合物的總重量計(jì))。充分混合后，在真空下在55℃下除去溶劑，得到油。最終產(chǎn)品的收率為95-100％。將樣品2-5吸收入甲基異丁基酮中得到溶液。羥基苯乙烯聚合物
A=羥基苯乙烯/苯乙烯嵌段共聚物，Mw(羥基苯乙烯嵌段)=10656；Mw(苯乙烯嵌段)=6156
B=羥基苯乙烯均聚物，Mw=5200,Mn=2700
C=羥基苯乙烯均聚物，Mw=28,300。
D=羥基苯乙烯/苯乙烯共聚物，Mw=2600,Mn=1700。
表1本發(fā)明的組合物實(shí)施例2
按照如下方法對(duì)實(shí)施例1的組合物評(píng)估其釋放生物活性化合物的速率。
將其用量足以提供20mg/L 4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮(若所有4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮都釋放)的樣品1稱(chēng)重加入100mL玻璃瓶中，向該溶液中加入100mL含0.3wt％作為表面活性劑的磺基丁二酸二辛基鈉的DI水。將該溶液輕微攪拌。在各時(shí)間點(diǎn)取出等分試樣(0.5mL)，放入微型離心管中并在14,000rpm下離心3分鐘。然后分析所得透明水層中的4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮。將離心管用0.5mL新配水/表面活性劑溶液洗滌，并將洗滌溶液倒回玻璃瓶中。如此確保在取樣時(shí)不損失取出的顆粒且體積保持恒定。用HPLC分析等分試樣以獲釋釋放的4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮的量。釋放的4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮的累積百分比在表2中給出。表2釋放的4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮的％
從這些數(shù)據(jù)可以清楚地看出，本發(fā)明的組合物在數(shù)天內(nèi)慢慢釋放4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮。實(shí)施例3
對(duì)實(shí)施例1的組合物評(píng)估在海用漆中控釋生物活性分子。
向空白涂料(即不含生物活性分子的漆)摻入樣品2-5。加入的樣品量應(yīng)使4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮在漆中的總量為5wt％(按干燥涂料薄膜的總重量計(jì))。通過(guò)僅加入4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮來(lái)制備對(duì)比漆。用處理過(guò)的漆和對(duì)比漆涂布玻璃滑板并將其在通風(fēng)櫥中干燥6天。然后將該滑板浸入合成海水槽內(nèi)。14天后取出滑板并萃取漆膜。用HPLC分析萃取物測(cè)定保留的4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮的量。從漆中釋放的4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮的量記載在表3中。表3釋放的4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮的％
上述數(shù)據(jù)清楚地說(shuō)明，與對(duì)比樣品相比，控釋的本發(fā)明組合物從干燥漆膜中更慢地釋放4,5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮。
權(quán)利要求
1．一種控釋組合物，包括生物活性化合物和羥基苯乙烯聚合物。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中羥基苯乙烯聚合物為羥基苯乙烯與一種或多種單烯屬不飽和單體的共聚物。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中單烯屬不飽和單體選自乙烯基芳族單體、含氮的環(huán)化合物、乙烯和取代的乙烯單體。
4．權(quán)利要求1的組合物，其中羥基苯乙烯聚合物選自羥基苯乙烯均聚物、羥甲基苯乙烯均聚物、鹵代羥基苯乙烯均聚物、羥基苯乙烯/苯乙烯共聚物、羥基苯乙烯/MMA共聚物、羥基苯乙烯/BA共聚物和羥基苯乙烯/HEMA共聚物。
5．權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性化合物選自5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮、2-甲基-3-異噻唑酮、2-正辛基-3-異噻唑酮、4,5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮、1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷、亞甲基-雙-硫氰酸酯、2-硫氰酸基甲硫基苯并噻唑、四氯間苯二腈、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、2-溴-2-硝基丙二醇、2,2-二溴-3-次氮基丙酰胺、N,N′-二甲基羥基-5,5′-二甲基乙內(nèi)酰脲、溴氯二甲基乙內(nèi)酰脲、1,2-苯并異噻唑啉-3-酮、4,5-三亞甲基-2-甲基-3-異噻唑酮、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚、3,4,4′-三氯N-碳酰苯胺、亞乙基雙二硫代氨基甲酸錳、二甲基二硫代氨基甲酸鋅、2-甲基-4-叔丁氨基-6-環(huán)丙氨基-均-三嗪、2,4,5,6-四氯間苯二腈、N,N-二甲基二氯苯基脲、亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅、硫氰酸銅、N-(氟二氯甲硫基)-鄰苯二甲酰亞胺、N,N-二甲基-N′-苯基-N'-氟二氯甲硫基-硫酰胺、2-吡啶硫醇鋅-1-氧化物、四甲基秋蘭姆二硫化物、2,4,6-三氯苯基馬來(lái)酰亞胺、2,3,5,6-四氯-4-(甲基磺?；?-吡啶、氨基甲酸3-碘代-2-丙炔基丁基酯、二碘代甲基對(duì)甲苯基砜、亞乙基雙二硫代氨基甲酸雙二甲基二硫代氨基甲酰基鋅、苯基(雙吡啶)二氯化鉍、2-(4-噻唑基)-苯并咪唑、吡啶三苯基硼烷、苯酰胺類(lèi)、鹵代炔丙基化合物和2-鹵代烷氧基芳基-3-異噻唑酮。
6．權(quán)利要求1的組合物，其中生物活性化合物與羥基苯乙烯聚合物的重量比為0.1∶99.9至95∶5。
7．權(quán)利要求6的組合物，其中重量比為1∶10至9∶1。
8．權(quán)利要求1的組合物，還包括選自水、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙二醇、二甘醇、丙二醇和一縮二丙二醇的一種載體。
9．一種控制或抑制真菌、細(xì)菌、藻類(lèi)、海洋污垢生物、植物和昆蟲(chóng)生長(zhǎng)的方法，包括將權(quán)利要求1的組合物加入要保護(hù)的部位。
10．權(quán)利要求9的方法，其中要保護(hù)的部位選自冷卻塔、空氣洗滌器、礦物漿體、紙漿和紙加工流體、紙涂料、粘合劑、睹縫、油灰、密封劑、農(nóng)用助劑防腐、建筑產(chǎn)品、化妝品和化妝用具、洗發(fā)劑、除蟲(chóng)劑和防腐劑；配制的工業(yè)和消費(fèi)產(chǎn)品、肥皂、洗衣漂洗水、皮革和皮革產(chǎn)品、木材、塑料、潤(rùn)滑劑、液壓油、醫(yī)用設(shè)備、金屬加工用液、乳液和分散液、漆、清漆、膠乳、氣味控制流體、涂料、石油加工流體、燃料、油田流體、照相化學(xué)品、印刷用油、衛(wèi)生消毒劑、洗滌劑、紡織物、紡織產(chǎn)品、海用結(jié)構(gòu)、植物、土壤和種子。
全文摘要
公開(kāi)了含生物活性化合物的組合物,該組合物可緩慢釋放生物活性化合物。這些組合物可直接摻入要保護(hù)的部位或可施于結(jié)構(gòu)涂層中。
文檔編號(hào)A01N43/80GK1234414SQ99105299
公開(kāi)日1999年11月10日 申請(qǐng)日期1999年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月5日
發(fā)明者T·格霍施 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司