專利名稱:碘制劑組成的制造方法
碘是鹵素族中之一非金屬元素，也是鹵族中唯一在室溫下為固態(tài)。碘的化合價數(shù)目是-1到+7，碘的所有氧化形態(tài)存在所組成的化合物在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的。
碘是發(fā)現(xiàn)于十九世紀(jì)初期，而其第一次使用在治療上是救治甲狀腺腫(goiter)不久以后，又被應(yīng)用在傷口的殺菌，那是在美國戰(zhàn)爭(American war)時，普遍把碘用于戰(zhàn)爭時傷口的消毒及殺菌的治療。從那時起，碘被公認(rèn)為一種較優(yōu)的殺菌劑(germicide)，但是因?yàn)樗哂杏心承┕逃械幕瘜W(xué)、物理及生物性能，因此，碘的消毒殺菌作用對于人類及動物便有了限制。
元素碘(elemental iodine)的高蒸氣壓使得藥劑成份的殺菌效力不同，由于準(zhǔn)備消毒的碘成份隨著時間而揮發(fā)。此外，在一封閉間隔內(nèi)其高蒸氣壓限制了碘之用途，例如體腔或在包扎下方，那是因腐蝕的損壞和皮膚、粘膜及其它重要之組織的刺激，這都是由碘引起的。雖然碘的毒性低，但是曾經(jīng)發(fā)生過意外地注入碘液而造成死亡。根據(jù)病理惡化的記錄，此碘中毒死亡的例子大部分是因組織調(diào)節(jié)減退(tissuehypataxia)及局部損壞的結(jié)果，這比碘中毒要嚴(yán)重。
另一限制碘殺菌的用途是其高非水溶性(于25℃時為0.034%)如利用酒精(例如溶解在酒精中的碘)或者利用無機(jī)金屬鹽作為溶解劑可以增加碘的水溶性(例如在魯戈溶液的制備中，碘化鈉或碘化鉀，碘化鈉和碘化鉀之利用于魯戈(Lugols′)溶液〕，這碘液也含有相同的毒害組織顯示(toxic tissue manifestation)，因此，通常也限制了碘殺菌液的用途。
當(dāng)酒精被用作為碘的溶劑時，而施用于磨損或受傷的皮膚或粘膜是是非常疼痛及有害的，另外，當(dāng)酒精揮發(fā)時，碘的濃度增加因而使灼傷漫延腐蝕損壞及組織的污染也增加。
金屬碘化合物(metallic iodides)被用來使元素碘溶于水中，是經(jīng)過含二原子碘(I2)及碘離子(I-)直接形成水溶性碘絡(luò)合物(complex)來生成I，-離子。此水溶液碘，并沒變更元素碘的毒害組織反應(yīng)，因此灼傷及組織污染照舊發(fā)生。事實(shí)上，這種不希望的反應(yīng)更頻繁地發(fā)生，那是因?yàn)檩^濃的元素碘被應(yīng)用于制造水溶液碘殺菌成份。
在水中，碘解離成下列平衡
平衡常數(shù)K1，大約是4×10-46，隨溫度而變化。在水媒界中，此解離現(xiàn)象對于雙原子碘(diatomic iodine)更進(jìn)一步復(fù)雜化而形成各種各樣的碘離子，而最重要的為I，-離子，下列反應(yīng)方程式之平衡常數(shù)K2大約為7.5×102
最好，把此兩平衡反應(yīng)合并以解釋雙原子碘在水溶液中解離
其中平衡常數(shù)K，值大約3×10-4，在酸性溶液中，碘為一種緩和性氧化劑，其氧化還原平衡電勢為0.534V(在25℃時，I-I電偶)，碘會把亞硫酸鹽(sulfite)容易地氧化成硫酸鹽(Sulfate)，和把硫代硫酸鹽(thiosulfate)容易地氧化成連四硫酸鹽(tetrathion-ate)，但是三價鐵及二價銅(cupric)鹽在酸性溶液中被碘離子還原，而生成游離碘。在稀溶液中，碘可完全氧化SO2成H2SO4，然后碘化物把H2SO4還原成SO2、S和H2S而游離碘釋放出來。由中性或者稀堿溶液中，碘會呈現(xiàn)稍微更強(qiáng)的氧化作用，這是因?yàn)閬喌馑猁}離子的形成，根據(jù)下列反應(yīng)式
此水溶液為強(qiáng)碘化劑，它作用于身體蛋白質(zhì)及另一些生物物質(zhì)，在堿性生理PH范圍內(nèi)產(chǎn)生氧化還原變化，在蛋白質(zhì)組織中，碘造成非飽和連接，而造成變性作用，干擾必要生理反應(yīng)。
為了克服水溶液碘及水酒精溶液碘毒害組織性，同時保留其殺菌作用及殺微生物作用，所以要制備具有有機(jī)聚合體的碘的水溶性有機(jī)絡(luò)合物。也就是，把元素碘與某些有機(jī)聚合體化合，例如與聚乙稀吡咯烷酮和去垢劑聚合體的化合，可使元素碘的水溶性增加，而此種聚合體-碘絡(luò)合物稱之為碘制劑。
過去常使用生成碘制劑的有機(jī)聚合體是一個范圍很廣長鏈高分子組成，而也可能為離子性或非離子性的性質(zhì)，同時也有界面劑或非界面劑性質(zhì)。在碘和有機(jī)聚合體之間有一種松鏈連結(jié)形成絡(luò)合物或碘制劑和以重量比計等于30%的碘含量水溶液是可以制備的(除另有注釋外，在此文中百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù))。
一般有機(jī)碘制劑化合物包含兩組不同的聚和體。聚乙烯吡咯烷酮，這是一種非去垢劑、非離子性及非界面活性聚合體;各種類型的去垢劑/界面活性聚合體，它包括非離子性、陰離子及陽離子性界面活性聚合體。兩組聚合體與元素碘絡(luò)合而形成碘制劑、陰離子界面活性劑通常無法提供穩(wěn)定碘的絡(luò)合物。但是某些陽離子界面活性劑如U.S.3，039，916被認(rèn)為可適用于制備殺菌用途的碘絡(luò)合物。
非去垢劑，非離子有機(jī)聚合體通常在殺菌使用中不能用作碘的載體。只有一種聚合體聚乙烯吡咯烷酮現(xiàn)在已經(jīng)滿意地證實(shí)能與碘絡(luò)合而形成有用的碘制劑的殺菌成份，聚乙烯吡咯烷酮為一種非離子性、非去垢劑，水溶性合成有機(jī)聚合體;其特征在于它具有不尋常絡(luò)合能力及包含其生理惰性的膠態(tài)性質(zhì)，雖然聚合體碘絡(luò)合物已知帶有或多或少量的碘，但是通常使用的聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)絡(luò)合物含有大約9至12%的滴定碘。聚乙稀吡咯烷酮-碘(PVP-I)是一種高效能的殺菌劑，提供了各種各樣的對抗全部微生物殺微生物的作用。
聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)顯示其低的毒害神經(jīng)性，它基本上不刺激哺乳動物的組織，另外它是非敏化的，當(dāng)用于傷口或者粘膜不造成疼痛。
因此，聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)極廣泛地被用作為一種人體、動物和環(huán)境的重要的殺菌劑。聚乙烯吡咯烷酮碘及其制造方法于美國專利No.2，739，922所記載，但是，沒有別類的非去垢劑，非離子性的有機(jī)聚合體的組成證實(shí)是可適用于此消毒目的。
通常制造碘制劑絡(luò)合物的方法是把元素雙質(zhì)原子碘與所選用的聚合體在乾燥情況下或粉狀情況下，或者在一適合溶劑存在下進(jìn)行接觸可以加熱來加速絡(luò)合物生成。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后就可獲得相對應(yīng)聚合性的載體的碘制劑絡(luò)合物與碘的可再制比率。
許多研究已經(jīng)指出盡管碘制劑改善了組織神經(jīng)毒害性，碘制劑殺菌配制成的殺微生物的能力，基本上和已知元素碘的水溶液或酒精溶液的殺微生物能力是相同的。已經(jīng)顯示出碘制劑殺菌配制品比無機(jī)元素碘的水溶液或酒精溶液的優(yōu)越性和固有結(jié)構(gòu)，對于殘留物基本上神經(jīng)毒害性減低，刺激組織減少，降低了碘的蒸氣壓，尤其是不污染皮膚的特征。
碘制劑配制品是按照有效碘或滴定碘來說的，這可以認(rèn)為是從絡(luò)合物中釋放出來到它起殺菌作用的碘。但是如此得到的碘無法反映碘制劑所含總碘量或其殺菌能力。
從上述得知碘制劑的生成最適合的聚合體是聚乙烯吡咯烷酮，它是唯一非去垢劑，非離子性有機(jī)聚合體適合于防腐碘制劑的制造。
本發(fā)明主要目的是提供一種非去垢性、非離子性聚合體，它可與元素碘形成絡(luò)合物而提供高效率含碘的殺菌制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供非離子性，非去垢性有機(jī)碳水化合物聚合體，它可與元素碘絡(luò)合作用而產(chǎn)生有效的碘制劑。
本發(fā)明的再一目的是提供新非離子性，非去垢性碘制劑及其殺菌及防腐的成份。
本發(fā)明的另一目的是提供一種生產(chǎn)新碘制劑的方法。
本發(fā)明的其它目的及優(yōu)點(diǎn)可于閱讀下列的說明書及權(quán)利要求
部份后將會明白。
從上述目的得知，本發(fā)明主要包括碘與多葡萄糖絡(luò)合物，或者碘與碳水化合物聚合體的絡(luò)合物，其碳水化合物聚合體是由蔗糖與環(huán)氧氯丙烷共聚合反應(yīng)生成的。
多葡萄糖是一種非營養(yǎng)性、多糖類、碳水化合物聚合體，它是由糖類在多羧酸與觸媒下和在降壓下進(jìn)行縮聚合反應(yīng)所生成的。多葡萄糖在美國專利No.3，766，105及No.3，786，794及輝瑞公司(Pfizer，Inc)紐約，可得之。
多葡萄糖是一種白色至黃褐色粉末，它有可溶于水和非水溶性形態(tài)，其平均分子量是大約1，500到36，000，可溶于水的多葡萄糖平均分子量大約2，500到18，000而非水溶性多葡萄糖的平均分子量是介于6，000至36，000之間，當(dāng)多葡萄糖之平均分子量由“修正還原和(Isbel)組合方法”(J.Res.Nat′l.Bur.Standards 24，241(1940)〕測量時，多葡萄糖平均分子量正常范圍大約在1，000至24，000之間，而多數(shù)的分子量介于4，000至12，000之內(nèi)。當(dāng)使用“修正還原和組合方法”來測量多葡萄糖平均分子量時，其平均分子量顯示為由“修正還原和以斯貝爾組合方法”所測得平均分子量的1.5倍。但是，任何所知的測量聚合體的平均分子量方法其特點(diǎn)是可測量多葡萄糖的平均分子量。
從多葡萄糖示意的分子式〔由輝瑞(Pfizer)所提供〕很明顯地看出基本上1-6鏈占優(yōu)勢，那是因第一級氫氧基團(tuán)反應(yīng)性，盡管另一些葡萄糖鏈也可能生成。在可溶性的多葡萄糖中，每份存在酸酯化成多葡萄糖，當(dāng)酸的部份酯化成超過多葡萄糖部份，支聯(lián)(cross linking)將發(fā)生。合成的多葡萄糖是不受淀粉酶(amylolytic)觸媒所影響，動物營養(yǎng)及放射示蹤物(radioactive tracer)研究顯示多葡萄糖為非毒性。
在商業(yè)上，通常所能獲得的多葡萄聚合體是低分子量水溶性的，不規(guī)則葡萄糖的鍵合聚體其中含有少許由單一及二酯鍵連接在聚合體上的花楸醇的尾基及檸檬酸(citric acid)殘馀，不規(guī)則連鍵和有時二酯(di-ester)交鍵在多葡萄中所產(chǎn)生的效果是結(jié)合成較強(qiáng)的抗酸或催化劑水解聚合體，這比起其它碳?xì)浠衔锞酆象w如糖類(starch)為強(qiáng)。
通常就商業(yè)上所能獲得的多葡萄糖平均分子量是1，500，范圍介于162到近似20，000此分子量范圍確保一種高度水溶解性及較低粘度，具有的主要性質(zhì)與蔗糖相同，但并沒有味覺上甜度，商業(yè)上可獲得的多葡萄糖分子量為分子量范圍 百分比(%)162～5，000 88.75，000～10，000 10.010，000～16，000 1.216，000～18，000 0.1多葡萄糖含有微量的5-羥甲基呋喃糖(5-hydroxymethylfururfural)及少許左旋糖(levoglucosan)(1-6無水葡萄糖)，另外還有更少量的未反應(yīng)的原始成份如葡萄糖、花楸醇及檸檬酸。
當(dāng)多葡萄糖聚合體與元素碘結(jié)合時，其產(chǎn)物為多葡萄糖-碘絡(luò)合物(PDI)，此多葡萄糖碘絡(luò)合物為一種黃褐色至琥珀色粉末，它在大約93℃時開始熔化，在127℃時，完全熔成為一種液體，多葡萄糖碘粉末為一種高水溶性，在高溫下成為一紅褐色的水溶液，多葡萄糖碘含量多達(dá)80%，甚至可制造更高濃度溶液，這種增加的水溶解性與碘的非水溶性，大約為0.034%成強(qiáng)烈對比。此水溶解度的增加表示多葡萄糖與碘的反應(yīng)期間絡(luò)合反應(yīng)發(fā)生了而生成新化合物，它具有了新優(yōu)良性質(zhì)。多葡萄糖-碘水溶液(PDI)在自然形態(tài)下為酸性，但可在整個生理性酸PH值范圍可起緩沖作用而不干擾絡(luò)合物的生成或殺菌作用。
利用溴化鉀(KBr)丸多葡萄糖碘之紅外線譜，范圍系由4，000cm至200cm顯示有一個非常小的扁形凸出部分“肩”(shoulder)而于800cm至300cm顯示出一個增強(qiáng)峰值(peak)，當(dāng)多葡萄糖碘溶于水中，其滴定碘含量可由熟知的碘與硫代硫酸鈉溶液(Na2S2O3)的滴定方法來測量。
本測試法表明多葡萄糖碘能提供用于殺菌目的充足平衡碘，以致此物質(zhì)為有效的殺菌劑。
進(jìn)行多葡萄糖碘電導(dǎo)測試，來確定多葡萄糖與I-3或I-進(jìn)行絡(luò)合，是因?yàn)樵诹銤舛鹊漠?dāng)量電導(dǎo)比碘液(魯戈(Lugol s)溶液)時的當(dāng)量電導(dǎo)(equivalence)顯著較小，另外，再測得自由離子與結(jié)合離子之比率，當(dāng)濃度下降時系為一常數(shù)，多葡萄糖碘顯示出自由離子濃度比碘溶液來的低。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，制備碘與聚合體的絡(luò)合物，而此聚合體是由蔗糖與環(huán)氧氯丙烷共聚反應(yīng)而生成的。此聚合體分子含有一分岐結(jié)構(gòu)和含量高的氫氧基(hydroxyl)團(tuán)，其氫氧基團(tuán)在聚合體水溶液媒介中造成聚合體的高溶解度。
由蔗糖與環(huán)氧氯丙烷共聚合反應(yīng)形成的聚合體是由Pharmacia Fina Chemicals AB of Uppsala瑞典，銷售其名為菲克爾(Ficoll)，為了在本發(fā)明里討論的方便，由蔗糖(sucrose)與環(huán)氧氯丙烷(epichiorohydiin)所制成的聚合體以菲克爾(Ficoll)來代替它。
菲克爾(Ficoll)的分子有分岐結(jié)構(gòu)，有在水溶液介質(zhì)中導(dǎo)致良好溶解度的高含量的氫氧基團(tuán)。在菲克爾(Ficoll)中，并沒有離子化基團(tuán)存在，它如多葡萄糖一樣又是非離子性、非去后性、非界面有機(jī)碳水化合物聚合體，菲克爾(Ficoll)其制造方法與性質(zhì)可由在(Pharmacia)Fine Chemicals所出版的“菲克爾(Ficoll)對細(xì)胞的研究(Ficoll For Cell Research)”中獲得，菲克爾(Ficoll)-碘絡(luò)合物顯示與PD I絡(luò)合物相同的性質(zhì)，此處是指殺菌功效及碘的釋放，其平衡的測量和釋放方法與PDI絡(luò)合物相同。
PDI(多葡萄糖)與菲克爾(Ficoll)碘(FI)絡(luò)合物兩者皆提供平穩(wěn)、均勻的防腐碘的釋放，當(dāng)用于有生命或無生命表面經(jīng)過一段時間后，并無刺激性或毒性產(chǎn)生。這是一個巨大的進(jìn)步，比起以上所得知的含無機(jī)碘殺菌制劑不但產(chǎn)生高毒性、皮膚或表面的刺激，而且無法控制消毒碘在經(jīng)過一段時間后的釋放。
從以上可得知，完全無法意料任何非去垢性、非離子性、非界面有機(jī)聚合體除聚乙烯吡咯酮之外，可適合于碘制劑絡(luò)合物的制造。但是，目前已知多葡萄糖及菲克爾(Ficoll)聚合體是兩個適合于所需絡(luò)合物的制造，產(chǎn)生足夠而有效的殺菌作用。另外，在制造與PVP-I相似的絡(luò)合物時，多萄菲糖聚合體及菲克爾(Ficoll)聚合體兩者皆比聚乙烯吡咯烷酮和溶解度很小的元素碘更有較大的水溶性效果，因此，實(shí)際上，當(dāng)利用正庚烷(n-heptane)來提取時，PDI及FI的聚合體碘絡(luò)合物，在固態(tài)下并沒有游離出來碘，那是為在PDI的碘絡(luò)合物或FI絡(luò)合物與IO3-陰離子達(dá)成平衡而正庚烷和其它有機(jī)的溶劑是不溶解的。
下列為本發(fā)明詳細(xì)說明，它只打算作為范例說明而非限制本發(fā)明的范圍。
從上述得知，多葡萄糖是水溶性，不規(guī)則鍵聚合體的D-葡萄糖(D-glucose)含有微量的花楸醇為尾基及檸檬酸殘余由單一或二酯鏈連結(jié)于聚合體。多葡萄糖含有各種可能類型的葡萄糖鏈，因?yàn)榈谝患墯溲趸姆磻?yīng)性，1-6鍵合在多葡萄糖裹較顯著。由于所產(chǎn)生的不規(guī)則鍵合及偶爾二酯交聯(lián)結(jié)合使此聚合體較其它聚合體如淀粉對抗酸或抗酶水介能力強(qiáng)。
多葡萄糖聚合體的合成，由上述得知，于美國專利NO.3，766，165及NO.3，876，794中揭露，而聚合體本身可由輝瑞(Pfizer)獲得，先前所知的用途包括食物添加劑的多種用途，如減少卡路里充劑，這些用途包含烘烤食物的添加劑，口香糖、糖果類、沙拉調(diào)味(salad dressings)、奶制品、硬糖果等等及其它可食用產(chǎn)品，總之，多葡萄放置一段時間后還是穩(wěn)定的，但是，在高溫中長久存放可使它稍為退色。
在130℃以上，多葡萄熔化成為一種清澈液體，此與蔗糖相同。N型的多葡萄糖可由輝瑞獲得，系為一清澈、淡黃色70%的溶液，是由多葡萄糖與氫氧化鉀部份中和。此種N類多葡萄糖的粘度是比同樣濃度的糖或花楸醇來的高。
多葡萄糖也可有保濕劑(humectant)的功效，在正常大氣壓力下有吸收水份能力直到達(dá)到平衡點(diǎn)。10%(W/V)水溶液的多葡萄糖其PH值為大約2.5至3.5。
多葡萄糖應(yīng)用的安全性是由32個不同的研究，在5種動物及做8個人體研究中確定。經(jīng)過人體大部分多葡萄糖不被吸收。另一小部份最主要為腸道所利用即由腸道微生物的新陣代謝而形成二氧化碳及揮發(fā)性脂肪酸，它可被人體吸收和利用作為一種能源。多葡萄糖的應(yīng)用為FDA許可的。并規(guī)定與由D-葡萄與小部份花楸醇及檸檬酸所制成，部份新陳代謝水溶解聚合體是相同的，多葡萄糖可與氫氧化鉀部份中和。
當(dāng)以0.10克的多葡萄糖溶于25ml的水中，并分析其紫外線特征時，獲得吸收光譜為800-190nm。在190-300nm區(qū)域，產(chǎn)生兩個高峰，其最高點(diǎn)是在193nm和281nm，吸收的強(qiáng)度分別為2.87和0.144，紫外線光譜于圖5表示之。
關(guān)于紅外光譜多葡萄糖-KBr丸的透光率百分率測得為400～200cm-1，可觀察到有四處紅外線吸收也就是3，450～2，500cm-1、1，800～1，200cm-1、1，200～800cm-1和800～300cm-1。在2970cm-1處有帶有一個窄的弱“肩”(shoulder)的一個(強(qiáng)密度)廣闊高峰，在1，600cm-1處有一中等相當(dāng)廣闊高峰，和在1，000cm-1處一種強(qiáng)的相當(dāng)廣的高峰可被觀察到，此紅外線光譜分析于圖6中表示。
以濃度為函數(shù)的多葡萄糖粘度，可以通過制備含多葡萄糖由1%W/V到60%W/V的各種溶液方法測得。這些溶液的粘度在25℃已測得并以濃度為函數(shù)而標(biāo)出，另外，多葡萄糖的粘度與花楸醇及蔗糖的粘度比較也表示在下列表1中。
表一粘度(CP毫泊)%聚合體W/V 花楸醇(sorbitol) 蔗糖 多葡萄糖10% - - 1030% - - 1540% - - 2450% 10 24 4660% 24 40 10070% 120 300 800上述所測的粘度系由輝瑞(Pfizer)所提供。
菲克爾(Ficoll)的平均分子量是400，000±100，000，特性粘度(intrinsic viscosity)大約0.7dl/g，和比旋光度〔∞〕20D為+56.5°。在多糖類菲克爾(Ficoll)聚合體中可滲析物質(zhì)少于1%，包括氯化鈉。菲克爾之反應(yīng)性與穩(wěn)定性是由其中的蔗糖殘余里的氫氧基與葡萄糖基存在來確定，菲克爾(Ficoll)在堿性中或中性液體中皆是穩(wěn)定的，在低于PH值3時，菲克爾可很快被水解，尤其是在高溫中可很快被水解，但是，菲克爾(Ficoll)在中性液體中在110℃進(jìn)行熱壓(autoclaving)30分鐘的消毒而無裂構(gòu)產(chǎn)生(degradation)。on)。
由Pharmacia Fine Chemicals獲得，菲克爾(Ficoll)以干燥的粉劑供應(yīng)的，因此在水媒介中很容易溶解(慢慢加入同時攪拌)在溶液中，等于50%W/V濃度的菲克爾(Ficoll)可以獲得，其菲克爾(Ficoll)溶液之相對粘度(relative visc-osity)在不同濃度下表示下列表二Ficoll 百分比(W/V) 10 20. 30 40 50于20.℃時 5 20. 60 80 600不同于蔗糖本身，菲克爾(Ficoll)溶液的滲透壓(Osmotic Pressure)低，但其密度可與蔗糖相比的。因?yàn)楦叻肿恿亢偷蜐B析能力，所以菲克爾對于細(xì)胞膜穿透能力比蔗糖低的多，以前菲克爾主要被應(yīng)用于稠密介質(zhì)的構(gòu)成(canfiguration)，其中(Ficoll)ll)被利用來分離(separation)及隔離(isolation)細(xì)胞及副細(xì)胞粒子。在蛋白質(zhì)溶液中，菲克爾也可被應(yīng)用為穩(wěn)定劑和應(yīng)用于滲析法中。
由碘和多葡萄糖或菲克爾聚合體生成的碘制劑，并且還可以加入其它合適的成份，這一些適合之成份包括緩沖劑，附加之界面劑，和附加的非水溶劑，甘油(glycerin)就是這些溶劑的一個例子。
碘與本發(fā)明之新碘制劑結(jié)合的含量，亦就是多葡萄糖碘制劑或菲克爾聚合體是要與其他碘制劑如聚乙烯吡咯烷酮碘(polyvinyl-pyrrolidone iodine)一樣。一般，碘含量是介于1～20。%，可選為2～16%而最佳選擇為2～10%。
多葡萄糖絡(luò)合物或多糖類菲克爾聚合體與碘可由元素碘與多葡萄糖或固態(tài)菲克爾聚合體之間相互反應(yīng)制造而成，此反應(yīng)的速率(所需絡(luò)合物的形成)可由溫度控制而測得，此反應(yīng)在室溫中進(jìn)行得慢，但在增溫中反應(yīng)加快，最好，是先把所需的多葡萄糖量或菲克爾聚合體溶于一積性溶劑，如水里，然后再加入元素碘，用力攪拌至完全溶解。元素碘置入其本基為水溶液的極性溶劑，如魯戈(Lugols)溶液，或NaI-I水溶液。
另一些適合引入碘進(jìn)入極性溶劑而形成碘制劑的溶液，包括KI-I，和氫碘酸(hydriodic acid)液體。在本例子中，優(yōu)良的新碘制劑的產(chǎn)生，是由元素碘、堿金屬碘及多葡萄糖及/或菲克爾聚合體于極性溶劑，如水溶液中，相互反應(yīng)形成的，在此情況下，多葡萄糖與碘制劑可制造出以重量比計碘的含量大約多達(dá)20%，這是以所應(yīng)用的多葡萄糖聚合體重量為基礎(chǔ)的。
在PDI絡(luò)合物生成期間其它種類的輔助劑也可溶于極性溶劑中這些輔助劑如緩沖劑、界面劑、甘油等，直到所有需要之成份引入溶液中，而溶液充分?jǐn)嚢枳銐驎r間大約30分鐘，如必須時可以冷卻此溶液，有選擇地可以過濾和凍乾以制成結(jié)晶或者PDI碘制劑絡(luò)合物粉末。碘可以以任何方式引入多葡萄糖溶液中。如，同時加入堿金屬碘溶液，然后再加入少量的氫碘酸直到溶液已制妥及凍乾，接著可分析此絡(luò)合物的碘含量。此碘制劑也可在一段時間后(如好幾星期后)再分析其碘含量，為了確定此制劑的有效性而不在一段時間后消散，另一些用于制造碘制劑絡(luò)合物之適當(dāng)極性溶劑包括酒精還有水，和兩者的混合。
在室溫下，多葡萄糖碘粉末是非常易溶于水，此溶液呈一紅褐室，碘的有效值(于碘制劑溶劑中)可直接利用標(biāo)準(zhǔn)硫代硫酸鈉而測得。這是一種精典的氧化-還原反應(yīng)而習(xí)用于碘化學(xué)上。例如，含有7.45%有效的碘含量的多葡萄糖碘絡(luò)合物(PDI碘制劑)，顯示溶解度于水中大約81%。具有3.25%有效碘多葡萄糖絡(luò)合物，也展示在水中溶解度為81%。
已經(jīng)測定各種多葡萄糖-碘絡(luò)合物之熔點(diǎn)，這些試樣事先曾在P2O3的真空下乾燥16小時，再測得不同樣品的熔點(diǎn)列在下表樣品 熔點(diǎn)(℃) 觀察7.45%有效碘 97～127 溶成一種深紅色液體3.25%有效碘 93～127 溶成一種紅色液體單獨(dú)的多葡萄糖 115～130 溶成一種清澈液體多葡萄糖-碘絡(luò)合物顯示其熔點(diǎn)范圍增大，其熔點(diǎn)比單獨(dú)多葡萄糖來的低，此熔點(diǎn)之測試是在湯母士虎華毛玻璃熔點(diǎn)測試器上進(jìn)行的，(Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus)所測得元素碘的熔點(diǎn)為113.6℃。
一般，在制造碘制劑時，有很多因素影響制劑的有效性及質(zhì)量，例如，在溶液中所含碘離子的量嚴(yán)重地影響碘制劑總穩(wěn)定性。在溶液中元素碘介離率與碘離子濃度成反比，另外制劑中PH值之增加、減少碘制劑總穩(wěn)定性，但是碘離子含量的增加恰有其反效果，也就是說，增加碘制劑的穩(wěn)定性。此外，由元素碘與多葡萄糖或菲克爾(Fico Ficoll)聚合體或它們的結(jié)合體之間形成的鏈合之強(qiáng)度，在確定由聚合體儲存或者它們的本體所釋放出碘至接收處的速度起著一個關(guān)鍵性的作用。
多種碘制劑如，多葡萄糖碘絡(luò)合物(PDI)及聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)是由聚合體多葡萄糖及聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)與元素質(zhì)碘或魯戈(Lugol′s)溶液制成。聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)是一種相當(dāng)高的分子量聚合體，它至少有95%，具有平均分子量為40，000，此聚合體當(dāng)與碘反應(yīng)時，產(chǎn)生聚乙烯吡咯烷酮碘絡(luò)合物，可由上述得知，此絡(luò)合物可溶于水及施于一傷口時，作為一種抗菌劑。從聚合體儲存所釋放出碘的速率是由碘與聚合體間鍵的強(qiáng)度和配方的PH值所確定。
具有不同強(qiáng)度的有效幾種配方是由多葡萄糖碘(PDI)及聚乙烯吡咯烷碘酮絡(luò)合物所制成，在不同微生物上，具有抗菌作用。使用PDI、界面劑、甘油及緩沖劑的四種配方在PH值為5時制成。在此制劑中有效的碘含量為2.0%、1.0%、0.25%至0.1%。另外只利用緩沖劑制成四種樣品，其有效的碘強(qiáng)度，與原來在PH5時四種制劑所制的碘強(qiáng)度相同。
此外，利用PVP-I、界面劑、甘油、及緩沖劑，同樣的在PH為5時，四種配方由聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)絡(luò)合物所制成，在PVP-I制劑中有效的碘含量也是由2.0%、1.0%∶0.25%至0.1%變化。同樣的，另外四種樣品只利用緩沖劑制備，要求有效碘強(qiáng)度與在PH值大約為5時所制得有效碘強(qiáng)度相同。
使用下列微生物做抗菌，評價金黃葡萄球菌＃1(ATCC 6538)青霉素敏感金黃葡萄球菌＃4(GBL)抗青霉素金黃葡萄球菌＃30(GBL-CDC)毒性休克疲勞白色表皮葡萄球菌(GBL)正常皮膚植物B.Pumilus E601胞子碘制劑分別施用于相同細(xì)菌樣品，其成份在測試中被檢測如下
PDI絡(luò)合物2.0%有效I227.78g PDI 復(fù)合物30.0g 甘油0.25g 雅禮巴 (CO-436)(Alipal)1.119g CO-436緩沖劑加水至 100ccPDI復(fù)合物含1%有效I213.89g 多葡萄糖碘30.0g 甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)0.56g CO-436緩沖劑加水至 100ccPDI絡(luò)合物含0.25%有效I23.47g多葡萄糖碘30.0g甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)0.140g 緩沖劑加水至 100cc
PDI絡(luò)合物含0.1%有效I21.38g 多葡萄糖碘30.0g甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)0.056g 緩沖劑加水至 100ccPVPI絡(luò)合物含2.0%有效I220.0g PVPI30.0g 甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)4.18g 緩沖劑加水至 100ccPVPI絡(luò)合物含1%有效I210.31g PVPI30.0g 甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)2.09g 緩沖劑加水至 100cc
PVPI絡(luò)合物含0.25%有效I22.58g PVPI30.0g 甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)0.523g 緩沖劑加水至 100ccPVPI絡(luò)合物含0.1%有效I21.031g PVPI30.0g 甘油0.25g 雅禮巴 CO-436(Alipal)0.209g 緩沖劑加水至 100cc所測試之結(jié)果以下列各表格表示

實(shí)驗(yàn)報告表五注意當(dāng)小于15秒時，于10-1稀釋，15秒之暴露，指示沒有菌群(colonines)，因此，計＜10生存者/ml，此值低至1秒(亦就是＜15秒＝完全殺菌之敏感極限)(a)金黃葡萄球菌＃1為最敏感濾過(strain)僅有3/16顯示在15秒未完全殺菌，(b)5/6，(d)6/15，(c)金黃葡萄球菌(毒性休克)為最抗濾過(strain)于此事件中，在15秒時，有多至8/16生存者。
總結(jié)論1.相對比較分析顯示不同處及相同處，見表1-4。
2.PDI絡(luò)合物0.1%有效I2為最不活躍，PVPI2.0%有效I2。
由上述試驗(yàn)得知，含2%、1%、0.25%及0.1%有效碘的多葡萄糖碘絡(luò)合物(PDI)比雖含同樣百分比的有效碘的PVPI絡(luò)合物更為有效。只含緩沖劑，其有效碘含量為1%和0.25%的多葡萄糖碘絡(luò)合物是所有球菌(cocci)及胞子(spores)之最佳處方，然而含2%有效碘的PVPI處方為最不積極的，由此可見本發(fā)明的多葡萄糖碘碘制劑絡(luò)合物提供一明顯的抗菌及殺菌用途，比起皆用的PVPI碘制劑絡(luò)合物更具有進(jìn)步效果。
本發(fā)明的多葡萄糖-碘(PDI)碘制劑絡(luò)合物粘度也已經(jīng)被分析，使其與單獨(dú)的多葡萄糖溶液對比，PDI碘制劑溶液制造時分別含有50%W/V、40%W/V、30%W/V、20%W/V、8%W/V、5%W/V及1%W/V碘，這些各自的溶液是通過0.45μ的濾綱過濾，相對粘度是利用烏伯婁德玻璃毛細(xì)管粘度計(Ubbelohde glass capillary viscometers)測量，對于50～20%溶液利用OB量度范圍，對于10-1%溶液利用OC量度范圍，在25℃±0.05℃相對粘度是以樣品溶液流過時間與純水流過時間比率來測量的。
PDI絡(luò)合物的水份含量系利用卡費(fèi)歇爾(E-Fischer)滴定方式測得為11.28%。有換碘被測得為7.45%和碘化物濃定所測為6.745%Kl。因此，多葡萄糖及多葡萄糖碘絡(luò)合物總含量為74.52%重量。
多葡萄糖-碘絡(luò)合物和多葡萄糖核對標(biāo)準(zhǔn)粘度已被測量，從所測得多葡萄糖-碘絡(luò)合物含有比單獨(dú)的多葡萄糖溶液的粘度來的高，雖都在相等的多葡萄糖濃度下，由此測量結(jié)果可估計其固有粘度，多葡萄糖-碘絡(luò)合物的粘度比單獨(dú)多葡萄糖溶液的粘度大，這顯示多葡萄糖分子于PDI絡(luò)合物溶液中稍微擴(kuò)張，就如所料在碘仿中所需要的聚合體構(gòu)造上包含有碘或碘化物。
PDI的電阻率(Specific resistance)或當(dāng)量電導(dǎo)(equivalent conductanee)與PVP-I碘制劑做了比較，溶液電阻率被定義為在1cm裹，每一單位截面積的電導(dǎo)。
為了分析當(dāng)量電導(dǎo)、多葡萄糖碘及聚乙烯吡咯烷酮絡(luò)合物由下列制造，除了制造碘溶液之外，再制造碘的核對標(biāo)準(zhǔn)溶液。
此碘溶液的制造系溶解100g的KI于150-200cc的水中。50g的元素碘I2加入溶液中并攪拌，后再加入水至500ml。碘的核對標(biāo)準(zhǔn)溶液是用5cc的碘溶液于量瓶(rolumetric flask)裹稀釋而成，然后在室溫下攪拌一個小時讓它隔夜。
多葡萄糖-碘絡(luò)合物其制法系溶解10.0g之多葡萄糖于70cc的水中，后加入5cc的備置碘液，然后加以攪拌所得比溶液后再加入水至100cc量瓶的體積刻度，后在室溫下攪拌一小時及同樣的讓它隔夜。
PVP-I其制法系依10g的PVP-K30于60cc的水中，5cc的碘溶液溶于25cc的水中，然后，以此碘溶液慢慢地加入PVP溶液中并迅速攪拌。此形成的溶液在室溫中攪拌直到所有膠狀物全部溶解，本溶液攪拌1小時半，然后使溶液體積升至100cc(加水)，再攪拌小時，讓它隔夜。
上述的四種所制的每一種溶液在進(jìn)行分析其有效碘含量之前，利用0.02N硫代硫酸鹽，來進(jìn)行檢定和利用電位滴定法與0.1N硝酸鹽(Ag NO3)，分析其所有碘化物(I2+I-)。同樣的，PVP溶液及單獨(dú)多葡萄糖含8.0g/l聚合體的制造是把0.8g的聚合體溶于70cc水中，象制備其它溶液一樣使其它體積達(dá)到所需要體積的刻度。在同樣體積下，另一種0.5M的KCl溶液也被制造。
上述的七種所制的溶液的各電導(dǎo)及電容(capacitance)。在不同濃度下被分析，系利用一般收音機(jī)電容測試裝置就可進(jìn)行。碘的核對標(biāo)準(zhǔn)溶液的試驗(yàn)溶液，多葡萄糖-碘絡(luò)合物、PVP-I絡(luò)合物及單獨(dú)PVP溶液及單獨(dú)多葡萄糖，皆稀釋至其濃度為2ml/100、1ml/100、0.1ml/50、0.1ml/100含碘的溶液稀釋至濃度為20ml/100、100ml/100、1ml/100及1ml/100，對于多葡萄糖或單獨(dú)PVP溶液，平行的電導(dǎo)及電容利用一個CEL3-J-1型盒，可直接地由一般收音機(jī)電容測試儀器上讀得。氯化鉀(KCl)溶液分別在濃度于0.1M、0.00 0.005M、0.001M、0.00005M及0.0001M時測量。
此測試確定，當(dāng)PVP溶液濃度增加時，其當(dāng)量電導(dǎo)減少。但是，如PVP濃度減少，其當(dāng)量電導(dǎo)以指數(shù)式增加。在多葡萄糖情況下，其當(dāng)量電導(dǎo)為0.018ohm-1cm-1，當(dāng)葡葡萄糖濃度增加時，其當(dāng)量電導(dǎo)直線式下降。此證實(shí)了多葡萄糖較聚乙烯丙烷酮難解離，在碘溶液(魯戈(Lugol′s)溶液)情況下，隨其濃度增加，當(dāng)量電導(dǎo)減少。
關(guān)于多葡萄糖-碘碘制劑絡(luò)合物(PDI)，當(dāng)其濃度增加，電導(dǎo)減少。但是，如濃度下降，也就是稀釋時，電導(dǎo)直線式上升。這證實(shí)PDI絡(luò)合物被稀釋結(jié)合程度實(shí)際上保持為常數(shù)，那是因?yàn)槿饣锖偷饣锝Y(jié)合于多葡萄糖上。多葡萄糖當(dāng)量電導(dǎo)的基值在零濃度下為10%。PDI當(dāng)量電導(dǎo)為160.4ohm-1cm-1，這遠(yuǎn)比PVPI的當(dāng)量電導(dǎo)(216.8ohm-1cm-3)和碘溶液當(dāng)量電導(dǎo)(222.7ohm-1cm-1)來得低。這趨向證實(shí)了在PDI碘制劑中I-3及/或I-結(jié)合于多葡萄糖上。在PDI碘制劑中的當(dāng)量電導(dǎo)越大，其自由離子濃度越大而結(jié)合到多葡萄糖聚合體上越少。
在PVP碘制劑情況，資料證實(shí)，有一些I-3及/或I-結(jié)合到PVP但比PDI碘制劑為少。在碘溶液本身，并沒有結(jié)合發(fā)生，是因?yàn)榈庠谌芤褐?，完全被解離。在PVPI絡(luò)合物中，其當(dāng)量電導(dǎo)與其總離子濃度的平方根成直線關(guān)系，其當(dāng)量電導(dǎo)隨其濃度的增加而增加。
與碘溶液比較，多葡萄糖碘絡(luò)合物呈一較低之當(dāng)量電導(dǎo)值，而在零濃度范圍的此例中，相加性規(guī)律無法成立。忽視多葡萄糖對于電導(dǎo)率的影響，由于這種影響是可忽視的，所以在零濃度當(dāng)量電導(dǎo)的下降必定是由于自由離子濃度下降而引起的，這暗示著離子被多葡萄糖所絡(luò)合。但是，一個可逆平衡并不與總離子濃度的平方根成一直線關(guān)系，而當(dāng)其平衡轉(zhuǎn)向完全解離時在零濃度下的速率PDI的當(dāng)量電導(dǎo)應(yīng)接近于單獨(dú)碘溶液的當(dāng)量電導(dǎo)。這表示“非可逆”結(jié)合過程(無共價鍵反應(yīng)發(fā)生，因?yàn)榈味ǚ治稣故驹诨瘜W(xué)反應(yīng)里無離子損失)。
關(guān)于聚乙烯吡咯烷酮-碘絡(luò)合物，PVP本身顯示總離子有少許損失，但并沒有有效碘的損失，這表示與碘有少許程度的共價鍵相互作用的可能。但是，其零濃度當(dāng)量電導(dǎo)是比單獨(dú)碘溶液當(dāng)量電導(dǎo)稍低，這顯示PVP對I-或I-3很少或沒有結(jié)合力。
由此可見，基于上述之?dāng)?shù)據(jù)得知，多葡萄糖確實(shí)地與三碘化物(I-3)或其碘化物(I-)進(jìn)行了絡(luò)合，因?yàn)樵诹銤舛葧r的當(dāng)量電導(dǎo)較單獨(dú)碘溶液例如魯戈(Lugol′s)溶液的當(dāng)量電導(dǎo)顯著地少。在PDI里，自由離子與結(jié)合離子的比率為常數(shù)，甚至無論當(dāng)濃度下降時也是這樣。因此，PDI展示出自由離子濃度較碘溶液的自由離子濃度來的低。這很可能與氫鍵或滲透平衡有關(guān)系的，PDI的當(dāng)量電導(dǎo)為低時，趨于顯示I-3或I-與多葡萄糖的結(jié)合。
關(guān)于PVPI，有可能碘是包含于螺旋聚合體基體中，這數(shù)據(jù)似乎證實(shí)不多的I-3或I-與PVP結(jié)合，它顯示PVP對于聚乙烯吡咯烷酮-碘的當(dāng)量電導(dǎo)的影響大約比多葡萄糖對于PDI絡(luò)合物的影響大十倍。
吸收率測試表示多葡萄糖及聚乙烯吡咯烷酮對碘的絡(luò)合。從多葡萄糖碘制劑所釋放出碘之速率是介于從聚乙烯吡咯烷酮釋放出碘及單獨(dú)碘之間。換句話說，按降低順序，釋放碘速率為碘溶液，多葡萄糖碘，聚乙烯吡咯酮碘。
分別測定含7.45%和3.25%有效碘的多葡萄糖碘制劑絡(luò)合物的平衡碘濃度，用這些平衡碘測量值與具有有效碘9.6%的聚乙烯吡咯烷酮碘絡(luò)合物和單獨(dú)碘溶液平衡碘濃度相比較。對于這些溶液分別計算出含1.0g碘的溶液量，然后，把上述各溶液分別放入80ml水中，然后于100ml量并中再加水稀至體積為100ml，所得的各溶液被應(yīng)用來測其平衡碘濃度。對于每一個如此制成的四種樣品，使用水溶液與庚烷四種相比進(jìn)行萃取∶水溶液∶庚烷(heptane)為3∶1、2∶1、1∶1、0.5∶1。水溶液和庚烷吸入20ml的離心試管中，搖1分鐘，后在離心機(jī)2000rpm(轉(zhuǎn)/分)下離心分離2分鐘并記錄周圍的溫度。
然后，在522.6nm波長處測有機(jī)庚烷相中碘的吸收，利用下列公式轉(zhuǎn)換成碘在水相中的濃度(以ppm表示)，ppm I2(庚烷相)＝mg.·I2標(biāo)準(zhǔn)/I2的吸收(在樣品中的吸收)×10ppm I2(水相)＝ppm I2(庚烷)/KPKp(在23℃)＝45.0＝I2在庚烷里于23℃的溶解度/0.03g/ml碘于水中的溶解度。
本計算是用于于四種不同樣品及庚烷，其結(jié)果標(biāo)于圖上，從萃取所得之結(jié)果如下平衡碘PDI，7.45%有效碘 103.3ppm單獨(dú)碘溶液 141.7ppmPVP-I絡(luò)合物 1.01ppm此數(shù)據(jù)很明顯證實(shí)，平衡碘量從多葡萄糖碘制劑釋放比碘溶液釋放放少很多，是因?yàn)榈馀c多葡萄糖絡(luò)合，當(dāng)與已知的PVPI碘制劑比較時，由PDI釋放平衡碘比PVPI多很多，因此提供了較強(qiáng)的殺菌作用及消毒作用。
在一種水溶液多葡萄糖碘消毒碘制劑組成中有效碘的百分比由0.01%至20%之變化，它是隨其特殊的成份或溶液的總量而改變變的。
含有效碘7.45%多葡萄糖碘絡(luò)合物的紫外光/可見吸收掃描與單獨(dú)多葡萄糖溶液的掃描比較。上述多葡萄糖-碘絡(luò)合物水溶液制成含0.004%W/V有效碘，于600～190nm的紫外線/可見吸收掃描。類似地，制成一種多葡萄糖溶液近似含1當(dāng)量濃度的單獨(dú)多葡萄糖溶液(0.06%多葡萄糖W/V的溶液)。從600nm～190nm對這單獨(dú)多葡萄糖溶液進(jìn)行紫外線/可見吸收掃描。
其結(jié)果如下高峰PDI 351.5nm，287.5nm，223nm，209nm單獨(dú)多葡萄糖溶液 281nm，192nm，于221nm產(chǎn)生“肩”這些結(jié)果呈現(xiàn)PDI絡(luò)合物與單獨(dú)多葡萄糖溶液有一明顯的不同，尤其單獨(dú)多葡萄糖溶液于351nm及209nm處不出現(xiàn)被吸收高峰。
在PDI溶液，于351nm及209nm處曾有吸收高峰出現(xiàn)，而在相對應(yīng)的單獨(dú)多葡萄糖溶液里并沒有，同時PDI溶液在192nm處沒有吸收高峰，在287.5nm有一強(qiáng)烈吸收高峰和在223nm處也有一強(qiáng)吸收高峰，與單獨(dú)多葡萄糖溶液相對立，在281出現(xiàn)一弱吸收峰，在221nm外出現(xiàn)一弱“肩”。在PDI溶液發(fā)生于351.5nm及223nm的吸收高峰是分別與I-3及I-的吸收是相對應(yīng)的，這表示在PDI絡(luò)合物中含有三碘化物及碘化離子。
含7.45%及3.25%有效碘的多葡萄糖-碘絡(luò)合物的紅外線光譜利用溴化鉀(KBr)丸測定之，在4，000cm-1至200cm-1范圍內(nèi)作掃描，兩種掃描與單獨(dú)多葡萄糖溶液的紅外線掃描非常類似，只是在1，500cm-1至1，200cm-1處有點(diǎn)不一樣。在PDI掃描中有一非常小的“肩”出現(xiàn)，但是在800至300cm-1處可觀察到其強(qiáng)度的增加。
本發(fā)明在下列明確例子，再做更詳細(xì)說明，它并不被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
例1含有629.2mgI2/ml的25ml之碘溶液(在溶液中總碘重為15.73g)進(jìn)行凍乾，其凍乾樣品重量測得為10.3g。在樣品中總碘重為0.123g，其碘損失等于99.3%。當(dāng)此碘溶液與多葡萄糖聚合體溶液反應(yīng)后再凍乾，其碘損失低。這表示多葡萄糖聚合體與碘或三碘化物離子形成絡(luò)合物，因?yàn)槎嗥咸烟堑牟淮嬖跁r，從碘溶液損失之碘為99.3%。
例20.7g之粉狀，重升華(resublimed)碘，一部分一部分地加于70cc之5%多葡萄糖液，在35℃下，持續(xù)攪拌把所生產(chǎn)之溶液加熱至65℃，在此溫度下保持2小時，此溶液隔夜冷至室溫、過濾及凍乾至細(xì)粉末產(chǎn)生，由此所制出之有效碘含量分析出為0.01%。
例33.5g之粉狀，重升華(resublimed)碘加入于40℃之200cc的10%多葡萄糖溶液，后攪拌。這混合物慢慢加熱至75℃，保持此溫度4小時，后冷卻、過濾及凍乾。由此所制出之有效碘含量分析出為0.14%。
例45.25g之粉狀，重升華(resublimed)碘加入于40℃之200cc的15%多葡萄糖水溶液，后攪拌，這生成之混合物慢慢加熱至70℃，保持于此溫4小時，此反應(yīng)溶液在冰浴(icedath)上冷卻、過濾及凍乾至細(xì)粉末產(chǎn)生，此制造分析出有效碘為0.48%。
例56.5g之粉狀，重升華碘加入在200cc之60%多葡萄糖溶液后攪拌，此混合物升溫至75℃及攪拌4小時后產(chǎn)生之成份冷卻至室溫、過濾及凍乾，分析出其有效碘為0.93%。
例66.5g之重升華碘加入200cc之60%的多葡萄糖水溶液在40℃下攪拌，完成碘之加入后，10滴47-51%之氫碘酸(hydriodic acid)加入，此混合物升溫至75℃，保持于此溫度4小時，所生成之溶液冷卻及過濾，分析出其有效碘為1.026%。
例76.5g之重升華碘于室溫下加入在100cc之60%的多葡萄糖水溶液，加入10滴之氫碘酸于此溶液中，此混合物在室溫下攪拌1小時，過濾后凍乾，分析出其有效碘為0.22%。
例83.25g之重升華碘加入于100cc之60%多葡萄糖溶液，并攪拌，當(dāng)完成了碘之加入后，再加入10滴之氫酸酸(hydrio-dic acid)此混合物然后在室溫下攪拌1小時之后過濾及凍乾，分析出其有效碘為0.29%。
例93.25g之重升華碘及10滴氫碘酸(hydriodic acid)同時在室溫下加入于100cc之60%多葡萄糖水溶液，伴隨攪拌，此產(chǎn)生之混合物加熱至75℃，保持此溫度1小時，然后冷卻至室溫再過濾，分析出本成份之有效碘為0.7%。
例1020.g之多葡萄糖加入于100cc之水中，含有1.8g碘化物及3.2g碘的4.44cc之碘溶液加入于清澈之多葡萄糖溶液，加入碘溶液之后，此混合物在室溫中攪拌1小時，過后，過濾及凍乾至細(xì)粉末產(chǎn)生，分析出其有效碘為8.9%。
例1120.g多葡萄糖在室溫溶解于100cc之水中，攪拌，如例10之制造方法準(zhǔn)備2.55cc之碘溶液，加入于此攪拌過的溶液，形成之混合物隨后攪拌1小時，過濾分析其有效碘為5.2%。
例12于室溫，400g多葡萄糖溶解于2，000cc之水中，如例10之制造方法準(zhǔn)備83.63cc碘溶液，加入于此溶液中，攪拌生成之混合物加熱至65℃，保持在此溫度1小時，此溶液隨后冷卻及噴式乾燥(spray-dried)，所分析出之有效碘含量為0.05%。
例13在室溫下，20.g多葡萄糖溶解于100cc之水中，攪拌，如例10之制法準(zhǔn)備1.07cc之碘溶液，加入于此溶液中，隨后攪拌1小時，此溶液過濾，所分析出之有效碘含量為2.01%。
例14如例10之制法制備1.6cc碘溶液，一滴滴加入于100cc之20.%多葡萄糖水溶液一邊攪拌，此溶液在室溫下攪拌1小時，隨后過濾，所分析出之有效碘含量為3.2%。
例15如例10之制法制備2.01cc碘溶液加入于100cc之20.%多葡萄糖水溶液，一邊攪拌，在室溫下攪拌此溶液1小時，過后，過濾，所分析出有效碘為4.03%。
例16如例10之制法制備3.52cc碘溶液，一滴滴加入于100cc之20.%多葡萄糖水溶液，一邊攪拌，此溶液在室溫下攪拌1小時，過后，過濾，所分析出有效碘為7.01%。
例17如例9之制法制備2.69cc碘溶液，加入于100cc之20.%多葡萄糖水溶液，一邊攪拌，此溶液加溫至55℃，保留此溫度1小時，然后，冷卻及過濾，所分析出之有效碘為5.1%。
例18
20.g多葡萄糖在室溫下溶解于100cc之水中，如例19制備4.54cc之碘溶液，加入于此溶液中，一邊攪拌，此溶液加溫至55℃保留此溫度1小時，所分析出之有效碘為7.25%。
例19在室溫下，20.g之多葡萄糖溶解于100cc之水中，加入0.4cc之碘溶液，一邊攪拌，加熱至55℃及保持此溫度1小時，隨后冷卻及過濾，所分析出之有效碘為1.06%。
例20在室溫下，600g之多葡萄糖溶解于3，000cc之水中，然后133cc之碘溶液加入于多葡萄糖溶液，接著加熱至55℃，保持此溫度1小時，此溶液后冷卻，過濾及凍乾至細(xì)粉末產(chǎn)生，所分析出其有效碘為7.19%。
例21于室溫下，20.g之多溶液溶解于17cc之水中，后，加入4.28cc之碘溶液，后加熱至55℃，保持于此溫度下1小時，接著冷卻、過濾之后凍乾，所分析出其有效碘為5.34%。
例22在室溫下，溶解600g之多葡萄糖于3，000cc之水中，由43.55g之碘化鉀(KI)及112.37g之碘所制成之碘溶液，取155.0 cc之碘溶液，加入多葡萄糖溶液中，隨后，此溶液攪拌及加熱至55℃。保持此溫度1小時，此溶液冷卻及過濾，6星期后，于室溫下分析此濾液(Filtrate)，有效碘為8.39%。
由本例子所制之溶液整部份凍乾，其結(jié)果分析出有效碘為7.69%。
例23在室溫下，20.g之多葡萄糖溶解于4cc之水中，然后在油浴(cil bath)75℃下加熱，一邊攪拌，在油浴上攪拌時，2.0g之碘一部份一部份地加入。加熱及連續(xù)攪拌1小時半，接著冷卻，之后在五氧化二磷之真空中乾燥，此多葡萄糖碘合物為20.5g，其所得之有效碘為0.1%。
例2440g之多葡萄糖粉末溶解于100cc之水中，在60℃下邊攪拌邊加熱9.72g之重升華碘一部份一部份于15分鐘內(nèi)加入此清澈溶液，在70℃下邊攪拌邊加熱，然后加熱至90～95℃繼續(xù)攪拌30分鐘，后，此溶液冷至室溫，又在冰浴(icebath)上冷卻，之后過濾，此結(jié)晶在無水氯化鈣(calcium chlorode)之真空中乾燥，所分析出其有效碘為0.62%。
例251g之重升華碘溶解于20.cc之四氯化碳(CCl4)中，5.0g之多葡萄糖粉末加入于清澈的碘溶液，一邊攪拌，此懸浮體再攪拌15分鐘，過濾，再加入0.3cc之氫碘酸(47-51%的濃度)以一滴滴加入五分鐘加完，然后，再攪拌4小時，利用吸氣過濾，所生成半粉末狀，后在五氧二化磷下之真空乾燥所獲得之固態(tài)重量為2.9g，其有效碘為0.19%而其粘性固體產(chǎn)品為1.5g，其有碘含量為3.8%。
例2620.g之多葡萄糖粉末溶解于100cc之水中，攪拌，然后于多葡萄糖溶液加入10cc之碘溶液，此所加入之碘溶液系由8.2g之碘化鉀及13g之碘于25cc之水中，此碘一多葡萄糖溶液攪拌半小時，過濾及至凍乾至一細(xì)粉末為多葡萄糖一碘碘制劑絡(luò)合物，此成份分析出其有效碘為10.34%。
例2720.g之多糖類菲克爾(Ficoll)聚合體溶于200ml量瓶中，加水至200ml。4.0g之磨碎碘加入溶液，過后慢慢加熱至95℃，保持此溫度1小時半，此溶液冷卻至室溫，過濾及凍乾，此碘固態(tài)絡(luò)合物分析得其有效碘為1.6%。
例2850g之多糖類菲克爾(Ficoll)700”聚合體溶解于500ml之量瓶，然后加入水至500ml，10g之粉末碘加入于此溶液中，過后在95℃下加溫5.5小時，把此溶液隔夜、過濾及凍乾，所獲得之有效碘分析為2.1%。
例292g碘溶于75ml之1，2-二氯乙烷中，再把此溶液加入于20.g“菲克爾(Ficoll)700”聚合體溶于200ml的1，2-二氯乙烷中，一邊攪拌，此懸浮液加熱至79℃，于此溫度保持2小時，此產(chǎn)品放置冷卻隔夜、過濾及凍乾至一細(xì)粉末產(chǎn)生，分析出其有效碘為0.1%。
例3020.g之“菲克爾(Ficoll)”聚合體溶解在100ml之水中，后加入4.84ml之碘溶液，于室溫下攪拌2小時，所得之液體分析出其有效碘為9.62%。
例31如例10之制法制備7.45ml之碘溶液，加入于20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體溶液溶解于水的100ml溶液中，同時攪拌，在室溫下連續(xù)攪拌1小時，過后分析出其有效碘為14.5%。
例327.0ml之碘溶液加入于100ml的20.%“菲克爾(Ficoll)700”聚合體溶液水溶液中，一邊攪拌，過后，此溶液在室溫下再攪拌1小時，然后此溶液過濾并分析其有效碘為13.04%。
例330.42ml的碘溶液加入100ml的20%菲克爾700＃聚合體溶液的水溶液中，在室溫下攪拌1小時，然后分析這個溶液，測定其有效碘為1.25%。
例342.2ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)700”聚合體水溶液，此溶液在室溫下攪拌1小時及分析其有效碘，有效碘含量為4.95%。
例357.3ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體水溶液在室溫下攪拌1小時，此溶液之結(jié)果分析出其有效碘為15.29%。
例364.4ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體水溶液，攪拌及在55℃下加熱1小時，此溶液冷卻至室溫及過濾及分析碘含量，所分析出其有效碘為7.66%。
例374.4ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體水溶液攪拌在55℃下加熱1小時，此溶液冷卻，其結(jié)果之“菲克爾(Ficoll)-碘絡(luò)合物溶液分析出其有效碘為9.33%。
例387.26ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體水溶液攪拌及加熱至55℃，生成之“菲克爾(Ficoll)”-碘絡(luò)合物溶液分析出其有效碘為12.29%。
例39100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體水溶液加熱至45℃，加入7.3ml之碘溶液，攪拌，于此溫度保留1小時，后冷卻，此溶液過濾及分析出其有效碘為14.3%。
例404.6ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)聚合體水溶液，在45℃下溫度保持1小時，攪拌，然后后此溶液冷卻、過濾、分析出其有效碘為9.05%。
例417.6ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)700”聚合體水溶液，于65℃下攪拌，此溫度保持1小時之后冷卻及分析其碘成份，所測得出有效碘為15.1%。
例424.6ml之碘溶液加入于100ml之20.%“菲克爾(Ficoll)”聚合體水溶液，于65℃下攪拌，此溫度保持1小時，此溶液冷卻及分析其有效碘含量，測得出其有效碘為8.8%。
例4320.g之“菲克爾(Ficoll)700”“聚合體溶解于150cc之水中，如例10之制法制備20.cc之碘溶液，加入清澈的“菲克爾(Ficoll)”聚合體溶液，一邊攪拌，結(jié)果之溶液另攪拌1小時半，過濾，結(jié)果之“菲克爾(Ficoll)”碘碘制劑絡(luò)合物凍乾至形成一細(xì)粉末，所測出其有效碘為24%。
例441.39g之多葡萄糖-碘與7.0%有效碘絡(luò)合物而溶解于50cc之水中。30g之甘油，0.06g緩沖劑(系15g之磨碎磷酸-鈉及71g無水檸檬酸之混合而成)及0.25g之聚山梨酸酯80，加入于PDI溶液中，這些成份完全溶解在此溶液中，之后，定量轉(zhuǎn)入于100ml之量瓶，及加蒸餾水至100ml，此結(jié)果溶液測試其有效碘為0.1%W/V。
例45含有7.0%有效碘的1.39g之多葡萄糖碘絡(luò)合物(PDI)，溶解在50ml之水中，1g甘油，如例44所制0.06g緩沖劑，及0.25g之聚山梨酸酯80全加于PDI溶液中，這些成份完全被溶解，本溶液定量的移入于100ml之量瓶中，加入蒸餾水至100ml，其結(jié)果溶液測試其有效碘為0.1%W/V。
例46含有效碘7.07%27.78g之多葡萄糖碘絡(luò)合物，溶解于50ml之水中，30g之甘油，0.25g之雅禮巴(Alipal)CO-436，1.119g緩沖劑加入于此溶液中，所有成份徹底溶解，之后此溶液定量被移入100ml之量瓶，對此溶液再加水至100ml，測試其有效碘為2.0%。
例4713.89g之多葡萄糖碘絡(luò)合物溶解在50ml之水中，30g甘油，0.25g雅禮巴(Alipal)CO-436及0.56g緩沖劑，全加入于上述溶液中，然后定量的移入100ml之量瓶，加水至溶液體積為100ml，測試其有效碘為1.0%。
例48含7.07%有效碘3.47g之多葡萄糖碘絡(luò)合物，溶解于50ml之水中，30g之甘油，0.25g之雅禮巴(Alipal)CO-436及0.14g緩沖劑全部加入并溶解于PDI絡(luò)合物溶液中，此溶液定量移入至100ml之量瓶，加水使體積為100ml，化驗(yàn)得其有效碘為0.25%。
例491.39g之多葡萄糖碘絡(luò)合物溶于50ml之水中，30g之甘油，0.25g雅禮巴(Alipal)CO-436及0.14g之緩沖劑全部加入并溶解于PDI之溶液中，此溶液之后定量移入100ml之量瓶里，加水至溶液體積為100ml，其所分析之有效碘為0.1%。
例5013.95g之多葡萄糖碘絡(luò)合物溶解于50cc之水中，1g之甘油，0.25g雅禮巴(Alipal)CO-436及0.56g之緩沖劑全加入PDI溶液中，此溶液定量移入置100ml之量瓶，加水至溶液體積為100ml，其所分析之有效碘為1%。
例5113.95g之多葡萄糖碘絡(luò)合物溶解于50ml之水中，1g之甘油，0.25g雅禮巴(Alipal)CO-436及0.056g之緩沖劑全加入于PDI絡(luò)合物，生成之溶液定量移入于100ml之量瓶，其總體積加水至100ml，所分析出之有效碘為0.1%。
例52含7.0%之有效碘14.1g之多葡萄糖碘絡(luò)合物，1g甘油，及0.25g之漢甫西(Hamposyl)L-30(30%溶液)全加入于80ml之水中0.914g緩沖劑一部份一部份的加入于上述溶液中至PH值介于4.9～5.1，此溶液定量移入于100ml之量瓶，加水，使其體積至100ml，最后，所測得之PH-值為5.01，有效碘為1%。
例5314.1g之多葡萄糖絡(luò)合物，1g甘油及0.3g硫酸銨(ammonium myrth sultate)(60%之濃度)全溶解于80ml之水中，如例44所制制備檸檬酸/磷酸二鈉(diso-dium phosphate)緩沖劑，一部份一部份加入于上溶液中以降PH值至5.01。此溶液定量被移入100ml之量瓶，加入水使其體積升至100ml，其最后PH值為5.0，其有效碘為1%。
例54含有7.0%有效碘14.1g之多葡萄糖碘絡(luò)合物，1g甘油，及0.25g之米來點(diǎn)(Mirataine)CBS溶解于大約80ml之水中，一部份一部份加入緩沖劑，至其PH值為5.0，此溶液過后定量移入于100ml之量瓶，加水至體積為100ml，最后其PH值為5.0，有效碘為1%。
例5514.0g之多葡萄糖碘絡(luò)合物，1.0g甘油及0.25g漢甫西(Homposyl)TL-40，溶解于大約80ml之水，依例44制成的檸檬酸/磷酸二鈉(disodium phosphate)緩沖劑，一部份一部份加入于溶液中使其PH值為5.5，幾滴之10%，鹽酸滴入溶液使其PH值為5.0，此溶液定量移入于100ml量瓶，加水至其體積為100ml測其有效碘為1.0%，此溶液之PH值為5.0。
例56依例10之制法制備5cc之碘溶液，加入于20g多葡萄糖聚合體溶解于100cc之水中，攪拌，所生成之溶液加熱至55℃及此溫度保持1小時，此溶液在冰上冷卻，過濾，化驗(yàn)及凍乾，凍乾之后又再化驗(yàn)，后分析在未凍乾之前有效碘為8.69%，而凍乾后之有效碘為8.15%。
例57含6.21mgI2/cc，如例10所制得12cc之碘溶液加入于20g之多葡萄糖聚合體溶于100cc之水中，攪拌，所生成之溶液加熱至55℃，于此溫度保持1小時，此多葡萄糖碘液體(PDI)絡(luò)合物化驗(yàn)，及冷卻，過濾，及凍乾，凍乾后再化驗(yàn)，后化驗(yàn)測得此溶液含18.6%有效碘，凍乾之后有效碘為17.05%。
例58依例10之制法得之4cc之碘溶液，加入于20.g之“菲克爾Ficoll400”聚合體溶解于100cc之水中，攪拌。此溶液加熱至55℃，保持此溫度1小時，“菲克爾(Ficoll)”聚合體碘絡(luò)合物溶液后冷卻，過濾，凍乾，及化驗(yàn)得其有效碘為9.25%。
例59400ml之碘溶液，加入于20g，“菲克爾(Ficoll)70”聚合體溶于100cc之水中，，攪拌。此溶液加熱至55℃，保持在此溫度1小時，此溶液冷卻，過濾，凍乾及化驗(yàn)，其有效碘為8.91%。
例60600g之多葡萄糖溶解于3000cc之水，用力攪拌，至到一清澈之溶液產(chǎn)生。含63gI271cc的碘溶液，之后加入于上清澈之溶液，攪拌。過后加熱至55℃，保持此溫度1小時，此產(chǎn)品在室溫下冷卻及過濾，此液體產(chǎn)品凍乾，化驗(yàn)得其有效碘為3.25%。
例61600g之多葡萄糖溶解于3000cc之水中，用力攪拌，至到一清澈之溶液產(chǎn)生，由137gI2所制成的155cc之碘溶液，加入到多葡萄糖溶液中，攪拌。所產(chǎn)生成品加熱至55℃，保持在此溫度1小時。
此溶液冷卻至室溫及過濾，PDI絡(luò)合物在液態(tài)可以應(yīng)用，但PDI絡(luò)合物最好應(yīng)用固態(tài)，PDI絡(luò)總物凍乾，及化驗(yàn)，分析出其有效碘為7.45%。
例6282g之碘化鉀(KI)溶解在200cc之水中，加入碘(I2)在室溫下，攪拌1小時，過濾生成溶液及化驗(yàn)，得知其有效碘為888.44mg I2/cc。
此碘溶液系利用于制成上述之各種PDI絡(luò)合物和“菲克爾(Ficoll)”聚合體一碘絡(luò)合物的方法制成的，如前面提到的。
例6310g多葡萄糖及2g碘(粒子大小為40篩目孔)完全混合及置入于40Z。寬嘴瓶(Wide-mouth jar)。由注射器(syringe)加入0.12cc之中，把瓶蓋上，此混合物搖動24小時，多葡萄糖與碘結(jié)晶之間沒明顯反應(yīng)。
例6410g之多葡萄糖與2g之元素碘徹底混合，置于一個40Z，寬嘴瓶，由注射器加入0.63cc之水，把瓶蓋好，搖動此混合物24小時，無明顯反應(yīng)發(fā)生。
例6510g之多葡萄糖與2g之元素碘徹底混合，置于一40Z、寬嘴瓶，由注射器加入1.33cc之水，把瓶蓋上，搖動此混合物24小時，可觀察到多葡萄糖一水(polydextrose-water)凝膠體(gel)產(chǎn)生，此膠水略帶綠色，但，結(jié)晶碘在凝膠體(gel)中為可見，及無明顯反應(yīng)。
上述明上述所敘述之僅系意欲作為范例而并不限制本發(fā)明之范圍形式或形狀。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明是一種由碘(Iodine)與多葡萄糖(Poly dextro-se)或與蔗糖(sucrose)和環(huán)氧氯丙烷(epichlorohydrin)聚合體，生成新的絡(luò)合物方法，其特征在于多葡萄糖水溶液或者絡(luò)合物與(A)固態(tài)碘進(jìn)行絡(luò)合，或者與(B)碘化鉀(KI)中的碘進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，此反應(yīng)是在室溫與75℃之間發(fā)生，冷卻此反應(yīng)混合物使多葡萄糖-碘(plaly-dextrose-Iadine)絡(luò)合物沉淀，然后，分離此沉淀物。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其特征在于碘的殺菌絡(luò)合物是碘與多葡萄糖或蔗糖及環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行絡(luò)合。
3.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于碘的殺菌絡(luò)合物是碘與多葡萄糖絡(luò)合。
4.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于碘的殺菌絡(luò)合物是碘與蔗糖及環(huán)氧氯丙烷共聚絡(luò)合。
5.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于其中碘含量是多達(dá)20%。
6.如權(quán)利要求
3的方法，其特征在于其中碘含量是多達(dá)20%。
7.如權(quán)利要求
4的方法，其特征在于其中碘含量是多達(dá)20%。
8.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于其中碘含量是2-10%。
9.如權(quán)利要求
3的方法，其特征在于其中碘含量是2-10%。
10.如權(quán)利要求
4的方法，其特征在于其中碘含量是2-10%。
11.如權(quán)利要求
1的方法，其特征在于由上述新絡(luò)合物組成的殺菌和殺微生物的成份包括一種具有權(quán)利要求
2的絡(luò)合物分布作局部應(yīng)用的載體。
12.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于由上述新絡(luò)合物組成的殺菌和殺微生物的成份包括一種具有權(quán)利要求
3的絡(luò)合物分布作局部應(yīng)用的載體。
13.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于由上述新絡(luò)合物組成的殺菌和殺微生物的成份包括一種具有權(quán)利要求
4的絡(luò)合物分布作局部應(yīng)用的載體。
14.如權(quán)利要求
2的方法，其特征在于其中也包括一種界面劑。
15.如權(quán)利要求
14的方法，其特征在于其中也包括一種緩沖劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種制造新碘制劑的方法，它對于皮膚、動物粘膜及非動物性表面的消毒，顯示很大的效果，它也提供了廣泛殺微生物作用，而無毒性或刺激性。本發(fā)明的制碘劑是碘與多葡萄糖的絡(luò)合或是由蔗糖與環(huán)氧氯丙烷共聚合反應(yīng)生成的聚合體與碘的絡(luò)合。本發(fā)明又涉及含這些絡(luò)合物殺菌作用成分，及其制備這些絡(luò)合物的方法。
文檔編號A01N59/12GK85106262SQ85106262
公開日1987年2月25日 申請日期1985年8月10日
發(fā)明者保拿·力圖·赫地, 姆狄瑪·D·錫哥拉 申請人:歐陸斯迪公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan