本發(fā)明涉及一種除蚊劑及制備方法。
背景技術(shù)：
蚊子，屬于昆蟲綱雙翅目蚊科，全球約有3000種。是一種具有刺吸式口器的纖小飛蟲。通常雌性以血液作為食物，而雄性則吸食植物的汁液。吸血的雌蚊是登革熱、瘧疾、黃熱病、絲蟲病、日本腦炎等其他病原體的中間寄主。大量的蚊蟲活動(dòng)，不但加大了傳播瘧疾、登革熱、流行性乙型腦炎等相關(guān)傳染病的風(fēng)險(xiǎn)；也因?yàn)槠涠４涛痧W與皮炎等不適癥狀，而嚴(yán)重影響居民的正常工作和生活。
近年來(lái)，滅蚊劑的復(fù)配應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注，合理復(fù)配能提高單一用藥的防制效果，能延緩蚊蟲的抗性的產(chǎn)生，對(duì)已產(chǎn)生抗性的蚊蟲亦有殺滅作用，還可以減少主藥的用量以降低成本和降低毒性。萜類化合物是最常被研究的植物提取產(chǎn)物，其驅(qū)蚊效果好，具有芳香性，毒性低，刺激性小，對(duì)人體和環(huán)境無(wú)害，使用安全。常用的萜類驅(qū)蚊劑一般是醇類、酯類、酰胺類，存在兩個(gè)極性官能團(tuán)。檸檬苦素是通過(guò)柑桔提取出的一種植物精油，屬于三萜類化合物，其在驅(qū)蚊驅(qū)蟲方面具有非常顯著的功效。本申請(qǐng)通過(guò)工業(yè)合成的方法合成出檸檬苦素，大大降低了植物提取方法存在的成本高，量化困難，浪費(fèi)原材料的問(wèn)題，可以更好的應(yīng)用于驅(qū)蚊領(lǐng)域的工業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化，提高工業(yè)產(chǎn)率和效率。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種除蚊劑及制備方法，不僅可以驅(qū)蚊，還可滅蚊。同時(shí)，采用人工合成的方式制備驅(qū)蚊成分檸檬苦素，降低了生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品的批量化。
一種除蚊劑，由以下重量百分比原料制得：
檸檬苦素2.8-3.5%、二氯菊酰氯0.5-0.9%、硅烴菊酯0.4-0.8%、馬來(lái)酸二丁酯0.08-0.12%、桂皮醛0.8-1.3%、蒎烯0.6-1.1%、偏亞硫酸酯1.2-1.4%、乙醇52-55%、余量為水。
其優(yōu)選方案，由以下重量百分比原料制得：檸檬苦素2.9-3.3%、二氯菊酰氯0.6-0.9%、硅烴菊酯0.5-0.7%、馬來(lái)酸二丁酯0.09-0.12%、桂皮醛0.9-1.1%、蒎烯0.7-1.1%、偏亞硫酸酯1.2-1.4%、乙醇52-55%、余量為水。
最佳方案，由以下重量百分比原料制得：檸檬苦素3.1%、二氯菊酰氯0.76%、硅烴菊酯0.684%、馬來(lái)酸二丁酯0.11%、桂皮醛1.06%、蒎烯0.92%、偏亞硫酸酯1.3%、乙醇54%、余量為水。
進(jìn)一步，所述的二氯菊酰氯、硅烴菊酯重量比為1：0.9。
一種除蚊劑的制備方法，將檸檬苦素、二氯菊酰氯、硅烴菊酯、馬來(lái)酸二丁酯、桂皮醛、蒎烯、偏亞硫酸酯放入反應(yīng)容器中，加入水，加熱到40℃～50℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，即得。
本發(fā)明中的檸檬苦素的合成方法包括以下步驟，
第一步，向醋酸酐中緩慢加入三氧化鉻，待反應(yīng)攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮，并升溫至60℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)，待反應(yīng)完全后反應(yīng)液濃縮，濃縮液萃取，干燥，獲得中間體2；
第二步；將中間體2溶劑中，緩慢加入硼氫化鈉，保持反應(yīng)內(nèi)溫不高于20℃，加畢，反應(yīng)在0℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮，濃縮液洗滌，有機(jī)相干燥，濃縮，通過(guò)快速硅膠柱純化得到中間體3；
第三步，將中間體3溶于溶劑中，加入氫氧化鋰，反應(yīng)在室溫下攪拌，萃取，有機(jī)相干燥，過(guò)濾，濃縮得到粗品中間體4；
第四步，將中間體4溶解于無(wú)水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯，三苯基膦，反應(yīng)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相干燥，濃縮，所得剩余物通過(guò)快速硅膠柱純化得到中間體5；
第五步，將中間體5溶于無(wú)水四氫呋喃中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液，反應(yīng)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌16小時(shí)后，向反應(yīng)液加入h2o2，飽和碳酸氫鈉溶液，反應(yīng)在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液分層，水相通過(guò)乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相后用干燥，過(guò)濾濃縮，所得剩余物通過(guò)快速硅膠柱純化得到產(chǎn)品中間體6；
第六步，將中間體6溶解于無(wú)水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯，三苯基膦反應(yīng)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相干燥，過(guò)濾濃縮，所得剩余物通過(guò)乙醇重結(jié)晶得到最終產(chǎn)品檸檬苦素有益的技術(shù)效果
本發(fā)明除蚊劑的藥效成份中以檸檬苦素為主，搭配二氯菊酰和硅烴菊酯，嚴(yán)格控制二氯菊酰和硅烴菊酯比例，可有效殺除蚊子。馬來(lái)酸二丁酯的加入可增加藥效，偏亞硫酸酯可保證除蚊劑的長(zhǎng)期有效。
八氯二丙醚因其價(jià)廉被長(zhǎng)期用作蚊香增效劑，但在生產(chǎn)和使用過(guò)程中對(duì)人畜安全具有較大風(fēng)險(xiǎn)和危害，國(guó)家已明令禁止使用。我們發(fā)現(xiàn)，桂皮醛、蒎烯的配合可起增加活性的作用，與檸檬苦素、二氯菊酰和硅烴菊酯的配合，主要起到驅(qū)蚊的作用，同時(shí)，對(duì)有蚊子幼蟲也有一定的滅蚊效果；且桂皮醛、蒎烯為天然植物提取，安全環(huán)保。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1檸檬苦素的制備
0℃下向醋酸酐(100ml)緩慢加入三氧化鉻(11g,110mmol),待反應(yīng)攪拌至橙色，加入原料奧巴叩酮(obacunone)(45g,99.1mmol)，并升溫至60℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)，tlc(pe：ea=2：1)監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，待反應(yīng)完全后反應(yīng)液濃縮，濃縮液通過(guò)乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)分層，有機(jī)相用硫酸鎂干燥濃縮，將中間體2(46.0g,98.2mmol)溶于四氫呋喃(200ml)和甲醇(20ml)中，0℃下緩慢加入硼氫化鈉(6.0g,150mmol),保持反應(yīng)內(nèi)溫不高于20℃，加畢，反應(yīng)在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應(yīng)結(jié)束,反應(yīng)液濃縮，濃縮液用乙酸乙酯(200ml)溶解,依次用飽和碳酸氫鈉(100ml),水(100ml),和飽和食鹽水(100ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥過(guò)濾濃縮，剩余粗品通過(guò)快速硅膠柱純化得到中間體3產(chǎn)品(33.0g,收率70%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=1:1；將中間體3(33.0g,70.2mmol)溶于四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(2.4g,100mmol),反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)，tlc(pe:ea=1:1)顯示反應(yīng)原料消失，反應(yīng)產(chǎn)物調(diào)節(jié)ph=5～6,乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得到粗品中間體4(24.0g,收率71%)；將中間體4(24.0g,49.2mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(300ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(10.5g,60.0mmol)，三苯基膦(15.7g,60.0mmol)，反應(yīng)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌16小時(shí)，tlc(pe:ea=1:1)監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥過(guò)濾濃縮，所得剩余物通過(guò)快速硅膠柱純化得到中間體5(18.0g,收率為78%),洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=2:1；將中間體5(18.0g,38.3mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(200ml)中，緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(50ml,1minthf,50mmol),反應(yīng)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌16小時(shí)后，向反應(yīng)液加入h2o2(50ml),飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，反應(yīng)在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液分層，水相通過(guò)乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機(jī)相后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮。所得剩余物通過(guò)快速硅膠柱純化得到產(chǎn)品中間體6(11.0g,收率為58%)，,洗脫劑為石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=4:1；將中間體6(11.0g,22.5mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(300ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(5.9g,33.8mmol)，三苯基膦(8.9g,33.8mmol)，反應(yīng)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌16小時(shí)，tlc(pe:ea=1:1)監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后用飽和食鹽水(3×50ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥過(guò)濾濃縮，所得剩余物通過(guò)乙醇重結(jié)晶得到最終產(chǎn)品檸檬苦素(8.0g,收率76%)。
反應(yīng)過(guò)程如下：
中間體5的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.20(s,1h),7.13(s,1h),6.20-6.05(m,3h)5.39(s,1h),4.33-4.16(m,2h),3.21(s,1h),2.40-2.31(m,2h),1.81-1.43(m,6h),1.30(s,6h),1.21(s,3h),0.93(s,3h)。
產(chǎn)物檸檬苦素的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.23(s,1h),7.11(s,1h),6.13(s,1h)5.52(s,1h),4.28-4.18(m,3h),3.35(s,1h),2.48-2.26(m,5h),1.62-1.40(m,5h),1.26(s,9h),0.98(s,3h);es-lcmsm/z471.2(m+h)。
實(shí)施例2
將檸檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.52g、硅烴菊酯1.368g、馬來(lái)酸二丁酯0.22g、桂皮醛2.12g、蒎烯1.84g、偏亞硫酸酯2.6g放入反應(yīng)容器中，加入水約76g，加熱到48℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇108g，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，即得。
實(shí)施例3
將檸檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.54g、硅烴菊酯1.2g、馬來(lái)酸二丁酯0.18g、偏亞硫酸酯2.6g放入反應(yīng)容器中，加入水約78.5g，加熱到49℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇106g，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，即得。
對(duì)比例1
將檸檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.52g、硅烴菊酯1.368g、馬來(lái)酸二丁酯0.22g、偏亞硫酸酯放入反應(yīng)容器中，加入水約76g，加熱到48℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇108g，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，即得。
對(duì)比例2
將二氯菊酰氯1.52g、硅烴菊酯1.368g、馬來(lái)酸二丁酯0.22g、桂皮醛2.12g、蒎烯1.84g、偏亞硫酸酯放入反應(yīng)容器中，加入水約76g，加熱到48℃攪拌至完全溶解，降至室溫，隨后加入乙醇108g，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，即得。
效果實(shí)驗(yàn)
試蟲
選取安徽醫(yī)科大學(xué)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所媒介生物研究室飼養(yǎng)的敏感品系雌性白紋伊蚊(羽化后第3～5d未吸血)。
設(shè)備
模擬現(xiàn)場(chǎng)(近似正方形房間，容積28m3)，吸蚊管，秒表，計(jì)數(shù)器。
實(shí)驗(yàn)條件
溫度為(26±1)℃，相對(duì)濕度為70%±10%。
模擬現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)
每次吸取試蚊約50只，由投蚊孔放入模擬現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)。待試蚊恢復(fù)正?；顒?dòng)后，實(shí)驗(yàn)人員穿戴好防護(hù)服裝，將除蚊劑噴涂在房間內(nèi)，然后離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)，開(kāi)始計(jì)時(shí)。記錄1h被擊倒的試蟲數(shù)和24h死亡的試蟲數(shù)。未被擊倒的試蟲計(jì)入總數(shù)內(nèi)。待測(cè)除蚊劑分別為實(shí)施例2、實(shí)施例3、對(duì)比例1、對(duì)比例2的除蚊劑。
判定標(biāo)準(zhǔn)
擊倒率=擊倒試蚊數(shù)/試蚊總數(shù)；
死亡率=死亡試蚊數(shù)/試蚊總數(shù)；
試蚊死亡標(biāo)準(zhǔn)判定:針觸試蚊無(wú)反應(yīng)。
擊倒率情況分析，見(jiàn)表1。
表1
從表1可以看出，當(dāng)僅使用檸檬苦素、二氯菊酰氯、硅烴菊酯為有效除蚊成份時(shí)，其效果明顯不如添加桂皮醛、蒎烯后的效果。當(dāng)僅使用二氯菊酰氯、硅烴菊酯、桂皮醛、蒎烯為有效除蚊成份時(shí)，其效果明顯不如添加檸檬苦素后的
死亡率情況分析，表2。
表2
從表2可以看出，添加檸檬苦素、二氯菊酰氯、硅烴菊酯、桂皮醛、蒎烯時(shí)，蚊死亡率最高。
所有上述的首要實(shí)施這一知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并沒(méi)有設(shè)定限制其他形式的實(shí)施這種新產(chǎn)品和/或新方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將利用這一重要信息，上述內(nèi)容修改，以實(shí)現(xiàn)類似的執(zhí)行情況。但是，所有修改或改造基于本發(fā)明新產(chǎn)品屬于保留的權(quán)利。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。