交叉引用本申請要求于2014年10月19日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/065,716和于2015年6月5日提交的美國專利申請14/732,622的權(quán)益，這些申請通過引用而全文并入本文。
背景技術(shù)：
：瞼板腺功能障礙或mgd是干眼綜合征的主要病因，并且特征通常為瞼板腺末端導管的角質(zhì)化阻塞。技術(shù)實現(xiàn)要素：在本文所述的方法和制劑之前，還沒有藥物劑(pharmacologicalagent)可用于治療mgd，包括去除瞼板腺的角質(zhì)化阻塞，或防止瞼板腺進一步角質(zhì)化阻塞。用于去除瞼板腺的角質(zhì)化阻塞的當前技術(shù)局限于物理去除方法，其中一些對于患者來說是相當疼痛的。因此，本文描述了用于治療mgd的方法和制劑。在一個實施方案中，提供了用于治療有需要的患者的瞼板腺功能障礙的方法，該方法包括向所述患者局部施用到達所述患者的眼瞼邊緣的組合物，其中所述組合物包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑(keratolyticagent)。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑為過氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水楊酸、二硫化硒、α-羥基酸、尿素、乳酸、巰基乙酸鈉、吡硫鎓鋅(zincpyrithione)或l-吡咯烷酮羧酸鋅。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑為水楊酸或二硫化硒。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑為二硫化硒。在一些實施方案中，所述組合物中二硫化硒的濃度為約0.1％至約10％。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑為水楊酸。在一些實施方案中，將所述組合物局部施用于所述患者直到角質(zhì)化阻塞得以減輕。在一些實施方案中，在所述角質(zhì)化阻塞減輕后，將所述組合物周期性地局部施用于所述患者。在一些實施方案中，所述局部施用為單次施用。在一些實施方案中，所述局部施用為周期性施用。在一些實施方案中，所述周期性施用為每天一次。在一些實施方案中，周期性施用為每天兩次。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為半固體。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物是均質(zhì)的。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為分散體。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物是親水性的。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物具有油脂性基質(zhì)。在一些實施方案中，所述眼科上可接受的載體包含至少一種眼科上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述組合物的施用導致瞼脂(meibum)產(chǎn)生增強。在一個實施方案中，提供了用于治療有需要的患者的瞼板腺功能障礙的方法，該方法包括向所述患者局部施用到達所述患者的眼瞼邊緣的組合物，其中所述組合物由在眼科上可接受的載體中的治療有效量的角質(zhì)溶解劑組成。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑為水楊酸或二硫化硒。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑為二硫化硒。在一些實施方案中，所述組合物中二硫化硒的濃度為約0.1％至約10％。在一些實施方案中，所述組合物的施用導致瞼脂產(chǎn)生增強。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物是均質(zhì)的。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為分散體。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物是親水性的。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物具有油脂性基質(zhì)。在一些實施方案中，所述眼科上可接受的載體包含至少一種眼科上可接受的賦形劑。在一個實施方案中為通過施用瞼板腺疏通(opening)藥物劑治療mgd的方法，該瞼板腺疏通藥物劑允許(至少部分)疏通瞼板腺、(至少部分)打通角質(zhì)化阻塞和/或防止瞼板腺內(nèi)隨后的角蛋白阻塞(至少達到這樣的阻塞導致瞼板腺功能障礙的程度)。在一個實施方案中，所述制劑包含治療有效量的瞼板腺疏通藥物劑。在一個進一步或替代的實施方案中，所述制劑包含不是瞼板腺疏通藥物劑的附加治療劑。在一個進一步或替代的實施方案中，所述制劑包含附加的瞼板腺疏通藥物劑。在一個替代實施方案中，所述制劑不包含除附加的瞼板腺疏通藥物劑之外的任何附加治療劑。在一個替代實施方案中，所述制劑僅由單一瞼板腺疏通藥物劑組成而沒有其他治療劑。在上述實施方案的任一實施方案中，所述制劑任選地包含眼科上可接受的載體。在一個進一步的實施方案中，所述眼科上可接受的載體包含眼科上可接受的賦形劑。在一個方面，本文所述的方法和制劑包含對于治療有需要的受試者的mgd有用的藥物劑。在一些實施方案中，本文所述的制劑涂敷于有需要的患者的眼瞼邊緣。在一些實施方案中，需要所述制劑的多次涂敷。在一些實施方案中，眼睛至少部分地被防護，以防止所述藥物劑接觸有需要的受試者的眼睛。進一步描述了包含本文所述的制劑以及防止眼睛與所述制劑接觸的裝置的試劑盒。本文所述的方法和制劑包含治療水平的活性劑，該活性劑自身或與其他組分組合起作用以(至少部分)疏通阻塞的瞼板腺或(至少部分)防止瞼板腺的進一步阻塞。此外，配制或涂敷這樣的活性劑，以使其對于眼睛的表面而言是可接受的(即，不引起對眼睛的上皮表面不適當?shù)拇碳せ蚱茐?，并且不損害與所述制劑接觸的產(chǎn)生脂質(zhì)的細胞。在一些實施方案中，以對施用所述藥劑的醫(yī)師或患者而言可接受且實用的持續(xù)時間和頻率涂敷所述制劑。例如，醫(yī)師每周一次或每周兩次涂敷本文所述的制劑持續(xù)數(shù)周以誘導(至少部分)疏通所述阻塞，并且所述患者每天涂敷不同制劑，或所述患者每天使用更強力的制劑持續(xù)數(shù)周，并隨后，在之后每天使用較不強力的制劑。在一些實施方案中，涂敷方法根據(jù)所述活性劑的濃度和/或?qū)⒁委煹膍gd的嚴重性而變化，包括但不限于防護眼表面。在其他實施方案中，涂敷方法或制劑進行變化以增加在目標組織上的滲透或停留時間以增強治療效果。在其他實施方案中，涂敷方法或制劑進行變化以增加在目標組織上的滲透或停留時間以使必需的時間的量最小化。在其他實施方案中，調(diào)節(jié)涂敷方法或制劑(例如，粘度增強和/或皮膚粘附性)以增加與目標組織的接觸，同時使與非目標組織(包括眼睛)的接觸最小化，并因此限制或減少任何不期望的附帶活性。在本文所述的方法和制劑的某些方面，對所述活性劑的濃度和共制劑的組分進行優(yōu)化，以遞送最低有效濃度的活性劑以達到治療益處，同時使任何眼刺激或破壞或者對周圍眼組織的刺激或破壞最小化。本文所述的方法和制劑為用于(至少部分)去除瞼板腺的角質(zhì)化阻塞或(至少部分)防止瞼板腺的進一步角質(zhì)化阻塞的方式。所述制劑包含至少一種瞼板腺疏通藥物劑。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑(keratoplasticagent)。在一些實施方案中，所述制劑中的角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑為負責疏通瞼板腺管道或維持瞼板腺管道通暢的活性劑。在一些實施方案中，使用主要具有角質(zhì)溶解作用的藥劑。在一些實施方案中，使用主要具有角質(zhì)塑化作用的藥劑。在一些實施方案中，使用同時具有角質(zhì)軟化溶解和角質(zhì)塑化作用的藥劑。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑增強了瞼板腺中脂質(zhì)的產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為麻醉劑。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為抗炎劑。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為抗氧化劑。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為前列腺素合成酶的抑制劑。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為脂加氧酶或環(huán)加氧酶。在一個方面，本文描述了用于治療有需要的患者的瞼板腺功能障礙的方法，該方法包括向所述患者的眼瞼邊緣的至少非粘膜上皮側(cè)局部施用組合物，所述組合物包含以眼科上可接受的方式或制劑涂敷的治療有效量的至少一種瞼板腺阻塞疏通藥物劑。在本文所述的方法和制劑的一個方面，所述制劑包含藥物賦形劑。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為選自以下的角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑：過氧化苯甲酰，煤焦油，地蒽酚，水楊酸，二硫化硒，無機硒化合物如二硫化硒、secl4、na2seo3，有機硒化合物如依布硒(ebselen)(2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2h)-酮)或其類似物，α-羥基酸，尿素，乳酸或巰基乙酸鈉。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑選自過氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水楊酸或二硫化硒。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑為水楊酸或二硫化硒。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑為水楊酸。在一些實施方案中，所述角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑為二硫化硒。在一些實施方案中，所述至少一種角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑為水楊酸。在一些實施方案中，所述至少一種角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑為二硫化硒。在一些實施方案中，所述水楊酸以約0.1％至約30％存在。在一些實施方案中，所述二硫化硒以約0.1％至約10％存在。在一些實施方案中，所述瞼板腺疏通藥物劑為選自氨基酰胺局部麻醉劑和/或氨基酯局部麻醉劑的麻醉劑。在一個實施方案中，所述氨基酰胺局部麻醉劑或所述氨基酯局部麻醉劑以約4％至約80％的濃度存在。在一個實施方案中，所述氨基酰胺局部麻醉劑或所述氨基酯局部麻醉劑以約6％至約60％的濃度存在。在一個實施方案中，所述氨基酰胺局部麻醉劑或所述氨基酯局部麻醉劑以約8％至約50％的濃度存在。在一個實施方案中，所述氨基酰胺局部麻醉劑或所述氨基酯局部麻醉劑以約10％至約40％的濃度存在。在一個實施方案中，所述氨基酰胺局部麻醉劑或所述氨基酯局部麻醉劑以約12％至約45％的濃度存在。在一個實施方案中，所述氨基酰胺局部麻醉劑或所述氨基酯局部麻醉劑以約14％至約40％的濃度存在。在一個實施方案中，所述制劑包含多于一種局部麻醉劑。在一些實施方案中，包含至少一種瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每周進行兩次。在一些實施方案中，包含至少一種瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每隔一天進行一次。在一些實施方案中，包含至少一種瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每天進行一次。在一些實施方案中，包含至少一種瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每天進行若干次。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為液體或半固體。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為乳液半固體。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為乳膏。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為軟膏。在一些實施方案中，瞼板腺疏通藥物劑懸浮于所述組合物中。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為洗液。在一些實施方案中，所述用于局部施用的組合物為凝膠。具體實施方式在本文所述的方法和制劑之前，還沒有藥物劑可用于治療mgd，包括去除瞼板腺的角質(zhì)化阻塞，或防止瞼板腺進一步角質(zhì)化阻塞。用于去除瞼板腺的角質(zhì)化阻塞的當前技術(shù)局限于疼痛的物理去除方法。因此，本文描述了通過施用瞼板腺疏通藥物劑治療mgd的方法，該瞼板腺疏通藥物劑允許打通角質(zhì)化阻塞并且還防止瞼板腺中隨后的角質(zhì)化阻塞積累。本文所述的瞼板腺疏通藥物劑包括由例如醫(yī)師或其他經(jīng)訓練的專業(yè)人員使用的用于急性治療的藥劑，以及由例如醫(yī)師或其他經(jīng)訓練的專業(yè)人員或由患者使用的用于慢性治療的藥劑。本文提供了某些瞼板腺疏通藥物劑；本文進一步提供了用于鑒別其他瞼板腺疏通藥物劑的方法和測定(例如，通過測試潛在藥劑的相對角質(zhì)溶解活性，諸如實施例1和2)。瞼板腺瞼板腺為位于眼瞼中的大型皮脂腺，并且與皮膚不同，其不與毛發(fā)相關(guān)聯(lián)。瞼板腺產(chǎn)生淚膜的脂質(zhì)層，其保護瞼板腺免于水相的蒸發(fā)。瞼板腺孔位于眼瞼邊緣的上皮側(cè)，并且距離粘膜側(cè)只有幾百微米。所述腺體位于上眼瞼和下眼瞼上，且上眼瞼上腺體的量更多。單個瞼板腺由成簇的分泌腺泡組成，這些分泌腺泡在長的中央導管周圍呈圓形排列，并通過短的小導管與瞼板腺連接。中央導管的末端部分由向內(nèi)生長的上皮填滿，其覆蓋了自由眼瞼邊緣并形成了短的排泄導管，該排泄導管在眼瞼邊緣的后部恰好在內(nèi)部眼瞼邊界附近的粘膜皮膚接合處前方作為孔開放。由脂質(zhì)組成的油性分泌物在分泌腺泡中合成。脂質(zhì)分泌物是接近體溫的液體，并且作為清澈流體(稱為“瞼脂”)遞送到眼瞼邊緣的皮膚。其形成了在上下眼瞼邊緣上的淺儲器，并且由膽固醇、蠟、膽固醇酯、磷脂以及少量的甘油三酯、三酰甘油和烴的復雜混合物組成。單獨的瞼板腺在上下眼瞼中在整個瞼板長度上平行且單排排列。腺體的范圍大致對應于瞼板的尺寸。如本文所用的術(shù)語“角質(zhì)化阻塞”是指瞼板腺的堵塞，不論堵塞的位置如何。在一些實施方案中，堵塞是完全的，而在其他實施方案中，堵塞是部分的。不論堵塞的程度如何，這樣的角質(zhì)化阻塞均導致瞼板腺功能障礙。在一些實施方案中，角質(zhì)化阻塞由角質(zhì)化的材料和脂質(zhì)組成。在一些實施方案中，角質(zhì)化阻塞為在瞼板腺孔和排泄導管處的堵塞。在一些實施方案中，角質(zhì)化阻塞由眼瞼邊緣和瞼板腺處上皮的角質(zhì)化引起。在某些情況下，角蛋白阻塞受到干細胞的遷移或異常分化的影響。在一些實施方案中，角質(zhì)化阻塞導致油向眼瞼邊緣和淚膜的遞送減少，并且瘀滯在瞼板腺內(nèi)，引起了壓力增加、招致擴張、腺泡萎縮和低分泌。在某些情況下，瞼板腺的角質(zhì)化引起了退行性腺體擴張和萎縮。瞼板腺功能障礙(mgd)如本文所用的術(shù)語“瞼板腺功能障礙”是指瞼板腺的慢性、彌漫性異常，其特征為末端導管阻塞或腺分泌的性質(zhì)或數(shù)量變化，或這兩者。mgd可導致淚膜的改變、眼刺激癥狀、炎癥或眼表疾病。mgd最突出的方面是瞼板腺孔和末端導管的阻塞，以及瞼板腺分泌物的改變。mgd是干眼綜合征的主要病因。干眼綜合征的發(fā)生是廣泛的，并且僅在美國就影響著約兩千萬名患者。干眼綜合征是由眼淚產(chǎn)生不足或水分從眼睛表面過度蒸發(fā)引起的眼表面病癥。眼淚對于角膜健康至關(guān)重要，因為角膜不含血管，而依賴于眼淚來提供氧氣和營養(yǎng)物。眼淚和淚膜由脂質(zhì)、水和粘液組成，并且破壞其中的任何一種都可能引起干眼病。由角質(zhì)化阻塞引起的從瞼板腺流出的脂質(zhì)的量不足可引起過度蒸發(fā)，從而導致干眼綜合征。mgd與后瞼緣炎不同義，后者描述了后眼瞼邊緣的炎癥狀況。mgd可引起后瞼緣炎，但mgd可能不總是與炎癥或后瞼緣炎相關(guān)聯(lián)。mgd還指瞼板腺的功能異常，而“瞼板腺疾病”描述了廣泛的瞼板腺病癥，包括瘤形成和先天性疾病。mgd的臨床體征包括瞼板腺脫離(dropout)、瞼板腺分泌改變和眼瞼形態(tài)改變。在一些實施方案中，通過用手指向瞼板施加壓力(digitalpressure)而物理擠壓瞼板腺來檢測改變的瞼板腺分泌。在未患mgd的受試者中，瞼脂為一灘清澈的油。在mgd中，所擠出的物質(zhì)的性質(zhì)和擠壓性都發(fā)生改變。改變的瞼脂還被稱為瞼板排泄物并由改變的分泌物和角質(zhì)化的上皮材料組成。在mgd中，所擠出的脂質(zhì)的性質(zhì)在外觀上從清澈流體變?yōu)楹形⒘Ｎ镔|(zhì)和稠密不透明的牙膏樣物質(zhì)的粘性流體。瞼板孔可顯現(xiàn)出在眼瞼表面水平之上的升高，稱為填塞或凸起，并且是由末端導管的阻塞以及瞼板脂質(zhì)和角質(zhì)化物質(zhì)的混合物的擠出而引起的。阻塞性mgd的特征為以下的所有項或部分項：1)慢性眼不適，2)瞼板腺孔周圍解剖學異常(其為以下一種或多種：血管充血，粘膜皮膚接合的前段或后段移位，眼瞼邊緣的不規(guī)則性)，以及3)瞼板腺阻塞(通過裂隙燈生物顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺孔阻塞(凸起、填塞或脊狀突起)，適度的手指壓力導致的瞼脂擠出物減少)。目前用于評估和監(jiān)測mgd癥狀的方法包括但不限于患者問卷、瞼板腺擠壓、眼淚穩(wěn)定性破裂時間以及確定通過手指擠壓可見的通暢的(patent)腺體的數(shù)目。在一些實施方案中，通過詢問患者一系列問題來評估患者的癥狀。問卷允許評估與眼不適相關(guān)的一系列癥狀。在一些實施方案中，問卷為speed問卷。speed問卷評估患者的干眼綜合征的頻率和嚴重性。其檢查在當天、過去72小時和過去三個月的癥狀發(fā)生?；诨颊邔栴}的答案計算speed得分，以給出患者的癥狀嚴重性范圍。speed問卷包括諸如下列問題：1)你正在經(jīng)歷什么干眼癥狀，以及它們何時發(fā)生？2)你多久經(jīng)歷一次眼睛的干燥、砂礫感或刺癢感？3)你多久經(jīng)歷一次眼睛的酸痛或刺激？4)你多久經(jīng)歷一次眼睛的灼熱感或流淚？5)你多久經(jīng)歷一次眼疲勞？以及6)該癥狀有多嚴重？任選地確定瞼板腺的擠壓性以評估瞼板腺功能。在正?；颊咧?，瞼脂為清澈至淺黃色的油。當用手指在腺體上施加壓力時，瞼脂從腺體排出。瞼板腺擠壓性的變化是mgd的一個潛在指標。在一些實施方案中，在擠壓過程中，除了評估脂質(zhì)體積和脂質(zhì)數(shù)量外，還對在擠壓過程中施加的物理力的量的定量進行監(jiān)測。眼淚穩(wěn)定性破裂時間(tbut)是眼淚穩(wěn)定性的替代標志。淚膜不穩(wěn)定性是干眼和mgd中的核心機制。低tbut暗示著脂質(zhì)層損害和mgd的可能性。任選地，通過檢查熒光素破裂時間來測量tbut，定義為眨眼后到淚膜初始破裂的時間。任選地，通過用鹽水潤濕可商購獲得的熒光素浸漬條帶來涂敷熒光素，并涂敷于下穹或球結(jié)膜。然后讓患者眨眼數(shù)次并移動眼睛。然后用裂隙燈、鈷藍色濾光器和4mm的波束寬度分析破裂。令患者眨眼，并且記錄從最后一次眨眼的向上運動到首次淚膜破裂或干斑形成的時間作為量度。用于評估m(xù)gd癥狀的其他方法包括但不限于schirmer試驗、眼表面染色、眼瞼形態(tài)學分析、瞼板腺成像、瞼板腺測定(meibometry)、干涉測定法、蒸發(fā)測定法、淚液脂質(zhì)組成分析、熒光光度測定法、meiscometry、容量摩爾滲透壓濃度分析、淚液膜動力學指數(shù)、蒸發(fā)和淚液更新(tearturnover)。目前用于mgd的治療包括眼瞼加溫、眼瞼按摩、眼瞼保健、眼瞼擠壓(lidexpression)和瞼板腺探通(meibomianglandprobing)。在本文所述的藥物學方法之前，還沒有使用藥物學方法。眼瞼保健被認為是用于mgd的主要治療方法，并且由三個部分組成：1)施加熱量；2)眼瞼的機械按摩；以及3)清潔眼瞼。眼瞼加溫過程通過融化病理上改變的瞼板脂質(zhì)而改善瞼板腺分泌。通過溫熱的敷布或裝置達到加溫。機械眼瞼保健包括使用擦拭、機械擠壓和用多種眼睫毛和眼瞼邊緣溶液清潔。任選地，還用低變應性條皂、稀釋的嬰兒洗發(fā)液或商購眼瞼擦拭物清潔眼瞼邊緣。瞼板腺的物理擠壓在醫(yī)師辦公室中進行或由患者在家中進行。該技術(shù)從抵靠眼球輕柔按摩眼瞼到有力地將眼瞼相互推擠或在眼瞼內(nèi)表面上的剛性物體與手指、拇指或眼瞼外表面上的剛性物體(諸如玻璃棒、棉簽(q-tip)或金屬槳)之間推擠而不同。在擠壓期間，眼瞼內(nèi)表面上的剛性物體保護眼球免遭通過眼瞼傳遞的力的傷害，并且提供穩(wěn)定的抵抗力，以增加施加于腺體的力的量。眼瞼加溫具有局限性，因為加溫融化脂質(zhì)，但不能應對角質(zhì)化物質(zhì)的移動。此外，由于角膜變形，眼瞼加溫引起短暫的視覺退化。機械眼瞼保健也具有局限性，因為去除阻塞所需的力可能較大，導致患者的明顯疼痛。機械眼瞼保健的有效性受到該過程期間患者忍受相關(guān)疼痛的能力的限制。其他用于mgd的治療也具有局限性。通過瞼板腺擠壓進行的瞼板腺阻塞的物理疏通是改善瞼板腺分泌和干眼綜合征的可接受的方法。另外，瞼板腺管道的探通已經(jīng)用于疏通阻塞的管道。然而，這兩種方法(擠壓和探通)均受到該過程引起的疼痛、對腺體和管道結(jié)構(gòu)可能的物理損害和它們估計為數(shù)天和數(shù)周的短暫作用的限制。因此，需要方法來改善患者的舒適性，其將不對瞼板腺和管道引起傷害，將降低對頻繁去往診所的依賴性并改善瞼脂的分泌。瞼板腺疏通藥物劑角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑本文所述的角質(zhì)溶解劑和角質(zhì)塑化劑作為急性治療(例如，通過受訓練的專業(yè)人員或醫(yī)師)或作為慢性治療(例如，在患者手中，或者通過受訓練的專業(yè)人員或醫(yī)師)都有用。在某些實施方案中，使用本文所述的測定和方法來測試藥劑(例如，如實施例中所述)。一個實施方案提供了用于治療有需要的患者的mgd的方法，該方法包括局部施用包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物，其中該瞼板腺疏通藥物劑為角質(zhì)溶解劑或角質(zhì)塑化劑。在一些實施方案中，該瞼板腺疏通藥物劑為選自以下的角質(zhì)溶解劑：尿囊素，過氧化苯甲酰，無機硒化合物如二硫化硒、secl4、na2seo3，有機硒化合物如依布硒(2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2h)-酮)或其類似物，煤焦油，地蒽酚，水楊酸，二硫化硒，α-羥基酸，尿素，乳酸，巰基乙酸鈉，吡硫鎓鋅或l-吡咯烷酮羧酸鋅。在一些實施方案中，該角質(zhì)溶解劑不是視黃酸。重要的是，用于疏通瞼板腺的藥劑具有最小的不期望副作用，諸如腺體萎縮和/或干擾腺體中的脂質(zhì)產(chǎn)生。因此，在一些實施方案中，具有這樣的不期望副作用的藥劑不包含在本文所述的制劑的范圍內(nèi)。舉例而言，在某些患者中或在某些使用的濃度或頻率下，視黃酸或視黃酸衍生物可引起腺萎縮或干擾脂質(zhì)產(chǎn)生，因此，在一些實施方案中，視黃酸或視黃酸衍生物不在本文所述的制劑和方法中使用。在某些實施方案中，在本文所述的方法和制劑中使用溫和或弱角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑，例如，針對產(chǎn)生低水平角蛋白的受試者。這樣的溫和或弱角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑任選地在維持治療的情況下使用。溫和或弱角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑包括較低濃度的活性角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑，以及具有低固有活性的角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑(例如，通過本文所述的方法所確定的)。在某些實施方案中，所述溫和或弱角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑不是硼酸。一個實施方案提供了用于治療有需要的患者的瞼板腺功能障礙的方法，該方法包括向該患者局部施用到達該患者的眼瞼邊緣的組合物，其中該組合物包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑。在一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為過氧化苯甲酰。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為煤焦油。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為地蒽酚。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為水楊酸。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為二硫化硒。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為硫化硒。如本文所用的，術(shù)語“硫化硒”和“二硫化硒”可互換使用，以指具有式ses2的化合物，其中硒與硫的比例約為1:2。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為吡硫鎓鋅。在另一個實施方案中，該角質(zhì)溶解劑為l-吡咯烷酮羧酸鋅。在一些實施方案中，使用多于一種角質(zhì)溶解劑。在一些實施方案中，向角蛋白阻塞施用角質(zhì)溶解劑導致了在角質(zhì)形成細胞之間形成緊密連接的橋粒的蛋白水解。在一些實施方案中，角質(zhì)溶解劑的施用導致了裂解，包括二硫鍵的水解。在一些實施方案中，角質(zhì)溶解劑的施用減少了角蛋白產(chǎn)生。一個實施方案提供了通過施用包含角質(zhì)溶解劑的局部組合物治療有需要的患者的mgd的方法，其中該角質(zhì)溶解劑包含過氧化苯甲酰。在一些實施方案中，該組合物包含2.5％、5％或10％的過氧化苯甲酰。在一些實施方案中，包含過氧化苯甲酰的組合物為懸浮液、乳液、乳膏、洗液、凝膠或軟膏。在一些實施方案中，包含過氧化苯甲酰的組合物作為薄層涂敷于干凈的皮膚，最初每隔一天一次，然后隨著耐受性發(fā)展逐漸增加到最多每天兩次。一個實施方案提供了通過施用包含角質(zhì)溶解劑的局部組合物治療有需要的患者的mgd的方法，其中該角質(zhì)溶解劑為煤焦油。在一些實施方案中，該組合物包含煤焦油的5％至10％溶液。在一些實施方案中，包含煤焦油的組合物為煤焦油的至少5％、6％、7％、8％、9％、10％或更大濃度的溶液。在一個實施方案中，包含煤焦油的組合物為粗煤焦油的1％軟膏。在一些實施方案中，煤焦油通過將dna合成和有絲分裂活性降低到正常水平，抑制了表皮細胞的過度增殖。一個實施方案提供了通過施用包含角質(zhì)溶解劑的局部組合物治療有需要的患者的mgd的方法，其中該角質(zhì)溶解劑為地蒽酚。在一些實施方案中，該組合物包含地蒽酚的0.1％至2.0％軟膏。在一些實施方案中，包含地蒽酚的組合物為至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％或更大濃度的地蒽酚。在一些實施方案中，包含地蒽酚的組合物起始為0.1％軟膏。在7天后，濃度可增加到0.25％，隨后每周加倍(必要時)至最大強度2％。在一些實施方案中，將軟膏薄層每天一次涂敷于患處，持續(xù)2-4周。在一些實施方案中，將軟膏在適當位置保留10-20分鐘，之后徹底沖洗該區(qū)域。在一些實施方案中，地蒽酚減慢了表皮細胞分裂，并抑制了患者表皮細胞的過度增殖和角質(zhì)化。一個實施方案提供了通過施用包含角質(zhì)溶解劑的局部組合物治療有需要的患者的mgd的方法，其中該角質(zhì)溶解劑為水楊酸。在一些實施方案中，該組合物包含0.1％至6％的水楊酸。在一些實施方案中，該組合物包含至少0.1％、1％、2％、3％、4％、5％、6％或更大濃度的水楊酸。在一些實施方案中，包含水楊酸的組合物為軟膏或糊劑。在一些實施方案中，包含水楊酸的組合物最初作為2％軟膏或糊劑的薄層涂敷，并且每天涂敷。在一些實施方案中，將濃度逐漸增加到最大5％，并且只要需要就繼續(xù)治療。一個實施方案提供了通過施用包含角質(zhì)溶解劑的局部組合物治療有需要的患者的mgd的方法，其中該角質(zhì)溶解劑為二硫化硒。在一些實施方案中，該組合物包含0.1％至10％的二硫化硒。在一些實施方案中，該組合物包含至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％或更大濃度的二硫化硒。在一些實施方案中，包含二硫化硒的組合物為半固體。在一些實施方案中，包含二硫化硒的組合物為洗液。在一些實施方案中，包含二硫化硒的組合物為乳膏。在一些實施方案中，包含二硫化硒的組合物為軟膏。在一些實施方案中，包含二硫化硒的組合物為懸浮液。在一些實施方案中，包含二硫化硒的組合物為溶液。在一些實施方案中，含有二硫化硒的組合物增強了來自瞼板腺的脂質(zhì)產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述組合物包含無機硒化合物，該無機硒化合物為前列腺素合酶(參與前列腺素產(chǎn)生的酶)的抑制劑。顯示出這種抑制作用的硒化合物包括secl4和na2seo3。已知前列腺素的促炎作用增強了角質(zhì)化，并且因此，這些干擾前列腺素產(chǎn)生的水溶性無機硒化合物可能在減少角質(zhì)化中是有用的。在一些實施方案中，所述組合物包含有機硒化合物。有機硒化合物如依布硒為抗氧化劑和抗炎劑，其抑制環(huán)加氧酶和脂加氧酶，并充當過氧化氫以及氫過氧化物(包括膜結(jié)合磷脂和膽固醇酯氫過氧化物)的清除劑。已知抗炎劑抑制角質(zhì)化，因此依布硒和其他有機硒類似物通過這種抗氧化劑/抗炎性活性可充當角質(zhì)溶解劑。在一些實施方案中，包含角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑的制劑進一步包含不是瞼板腺疏通藥物劑的附加治療劑。在一些實施方案中，該制劑不含荷荷巴(jojoba)蠟或荷荷巴提取物。在一些實施方案中，該制劑不包含硼酸。在一些實施方案中，該制劑不包含視黃酸?；蛘?，在一些實施方案中，具有角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑的制劑除了可選的附加瞼板腺疏通藥物劑之外，不包含任何附加治療劑。局部麻醉劑一個實施方案提供了用于治療有需要的患者的mgd的方法，該方法包括局部施用包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物，其中該瞼板腺疏通藥物劑為局部麻醉劑。在一些實施方案中，該瞼板腺疏通藥物劑為選自氨基酰胺局部麻醉劑或氨基酯局部麻醉劑的局部麻醉劑。如本文所用的術(shù)語“局部麻醉劑”是指引起痛覺可逆缺失的藥劑。在一些實施方案中，除了引起痛覺可逆缺失之外，局部麻醉劑還可引起暫時性的肌肉麻痹。本文所述的局部麻醉劑主要作為急性治療使用，例如，在醫(yī)師或其他經(jīng)訓練的專業(yè)人員的指導下。在某些實施方案中，使用本文所述的測定和方法來測試藥劑(例如，如實施例中所述)。在一些實施方案中，所述局部麻醉劑為氨基酰胺。在一些實施方案中，該局部麻醉劑為氨基酯。在一些實施方案中，該局部麻醉劑包含兩種或更多種局部麻醉劑的組合。在一些實施方案中，該組合包含氨基酰胺局部麻醉劑和氨基酯局部麻醉劑。在一些實施方案中，所述局部麻醉劑為選自下組的氨基酯：苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、拉羅卡因、哌羅卡因、丙氧卡因、普魯卡因、奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因和阿美索卡因。在一些實施方案中，所述局部麻醉劑為選自下組的氨基酰胺：阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、利諾卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、三甲卡因。在一些實施方案中，所述局部麻醉劑為利多卡因和丙胺卡因的組合或利多卡因和丁卡因的組合。在一些實施方案中，所述局部麻醉劑為天然來源的局部麻醉劑。在一些實施方案中，天然來源的局部麻醉劑選自：石房蛤毒素、新石房蛤毒素、河豚毒素、薄荷醇、丁子香酚和可卡因。在一些實施方案中，將局部麻醉劑與血管收縮劑混合，以通過收縮血管增加局部麻醉的持續(xù)時間。在一些實施方案中，將鹽酸丙胺卡因與腎上腺素混合。在一些實施方案中，將利多卡因、布比卡因與腎上腺素混合。在一些實施方案中，將iontocaine與利多卡因和腎上腺素混合。在一些實施方案中，將septocaine與阿替卡因和腎上腺素的組合混合。在一些實施方案中，將局部麻醉劑布比卡因或利多卡因與類固醇組合混合。藥物賦形劑在其他實施方案中，本文所述的局部組合物與藥學上合適或可接受的載體(例如，藥學上合適(或可接受)的賦形劑，生理上合適(或可接受)的賦形劑，或生理上合適(或可接受)的載體)相組合。示例性的賦形劑描述于例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版.mackpub.co.,easton,pa(2005))。使用瞼板腺疏通藥物劑的治療方法本文描述了用于治療有需要的患者的mgd的方法，該方法包括將瞼板腺疏通藥物劑局部施用于有需要的患者的眼瞼邊緣。存在兩種潛在的施用類別。一種在醫(yī)療保健提供者的幫助下進行：該類別包括瞼板腺疏通藥物劑的急性和維持使用。在一個實施方案中，急性使用需要更強的瞼板腺疏通藥物劑(在藥劑的濃度方面或在藥劑的固有活性方面)。在一個實施方案中，維持使用允許使用更低濃度的藥劑或具有更低固有活性的藥劑。在一個實施方案中，維持使用涉及例行拜訪醫(yī)療保健提供者的患者。急性使用和維持使用都任選地涉及使用護眼裝置或設(shè)備。在一個實施方案中，由醫(yī)療保健提供者進行急性使用，并且由患者或非醫(yī)療保健提供者進行維持使用。施用的第二種潛在類別不在醫(yī)療保健提供者的積極幫助下進行，而是涉及患者將瞼板腺疏通藥物劑涂敷于他/她的眼瞼邊緣。在一個實施方案中，這樣的施用在延長的時間段進行；描述這種患者施用的多次施用方式的一種方式是慢性使用。通常，為慢性或患者施用的應用推薦瞼板腺疏通藥物劑的不同或第二制劑。在一個實施方案中，所述不同或第二制劑利用更低濃度的瞼板腺疏通藥物劑。在另一個實施方案中，所述第二或不同制劑利用比第一制劑具有更低活性的瞼板腺疏通藥物劑。應當理解，本方法還包括物理去除瞼板腺中的阻塞，然后慢性和/或維持施用本文所述的瞼板腺疏通藥物劑。一個實施方案提供了用于治療有需要的患者的瞼板腺功能障礙的方法，該方法包括向該患者局部施用到達該患者的眼瞼邊緣的組合物，其中該組合物包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑。在一些實施方案中，包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用導致瞼脂產(chǎn)生增強。在一些實施方案中，進行包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用，直到角質(zhì)化阻塞得以減輕。在一些實施方案中，包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用在角質(zhì)化阻塞減輕后周期性地進行。在一些實施方案中，包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用為單次施用。在一些實施方案中，包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用為周期性施用。在一些實施方案中，包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用每天進行一次。在一些實施方案中，包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物的局部施用每天進行兩次。在一些實施方案中，用于局部施用的包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物為半固體。在一些實施方案中，用于局部施用的包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物是均質(zhì)的。在一些實施方案中，用于局部施用的包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物為分散體。在一些實施方案中，用于局部施用的包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物是親水性的。在一些實施方案中，用于局部施用的包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物具有油脂性基質(zhì)。在一些實施方案中，用于局部施用的包含在眼科上可接受的載體中的治療有效量的至少一種角質(zhì)溶解劑的組合物具有至少一種眼科上可接受的賦形劑。一個實施方案提供了用于治療有需要的患者的mgd的方法，該方法包括局部施用包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物。在一些實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每周進行一次。在一些實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每周進行兩次。在一些實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每隔一天進行一次。在一些實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每天進行一次。在一些實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的局部施用每天進行數(shù)次。在一些實施方案中，所述方法包括在急性治療情景中的治療。在另一個實施方案中，所述方法包括對無治療經(jīng)歷的患者的治療。在另一個實施方案中，所述方法包括在慢性治療情景中的治療。在另一個實施方案中，所述方法包括在維持治療情景中的治療。在急性治療情景中，瞼板腺疏通藥物劑的施用劑量可比在慢性治療情景或維持治療情景中使用的瞼板腺疏通藥物劑的施用劑量更高。在急性治療情景中，瞼板腺疏通藥物劑可與在慢性治療情景中使用的瞼板腺疏通藥物劑不同。在一些實施方案中，療程在治療初始階段以急性治療情景開始，隨后過渡為慢性治療情景或維持治療情景。在一些實施方案中，在急性治療情景中施用的瞼板腺疏通藥物劑為局部麻醉劑，并且在慢性治療情景或維持治療情景中施用的瞼板腺疏通藥物劑為角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑。在一些實施方案中，在急性治療情景中施用的瞼板腺疏通藥物劑為角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑，并且在慢性治療情景或維持治療情景中施用的瞼板腺疏通藥物劑為角質(zhì)溶解劑和/或角質(zhì)塑化劑。在某些臨床表現(xiàn)中，患者可能需要由醫(yī)師或醫(yī)療保健專業(yè)人員通過放置本文所述的一種治療劑的更高濃度制劑而施用的初始治療，以初始疏通瞼板腺的堵塞。在需要更高濃度制劑的情況下，其涂敷可能需要眼部防護或其他措施以使眼表面或周圍組織的刺激或破壞的影響最小化。在這樣的過程后，可給予患者帶回家的活性劑的不同制劑，以周期性涂敷于眼瞼邊緣以維持瞼板腺的通暢。根據(jù)制劑活性和期望的治療結(jié)果概況，這樣的涂敷可每天兩次、每天一次、每周一次或每月一次進行。本文所述的治療方法的一個方面是組合物局部施用的位置。在一個實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的施用不對眼產(chǎn)生刺激。在一個實施方案中，包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物施用于眼瞼邊緣。本文所述的治療方法的另外一個實施方案為，使用為眼提供的保護性元件來避免對眼的刺激。雖然本文所述的制劑通常為非刺激性的，但在一些實施方案中(例如，高濃度藥劑或當用于敏感的眼睛時)，保護性元件為患者提供了附加的安全層和舒適性。在一個實施方案中，在施用包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的同時，將眼防護物放置在眼上，以減少藥物劑與角膜和/或結(jié)膜的接觸，以便對眼發(fā)生的刺激減小。在一些實施方案中，眼防護物為接觸鏡或眼遮蓋物。在一些實施方案中，該眼遮蓋物包含自粘附物。在一個實施方案中，在施用包含瞼板腺疏通藥物劑的組合物的同時，將眼瞼拉離眼球，以減少藥物劑與角膜和/或結(jié)膜的接觸，以便對眼發(fā)生的刺激減小。某些定義如本文和隨附權(quán)利要求中所用的，除非上下文另有明確說明，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包含復數(shù)指代物。因此，例如，提及“藥劑”包含多種這樣的藥劑，并且提及“該細胞”包含提及一個或多個細胞(或多種細胞)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等同含義等。當本文針對物理性質(zhì)如分子量，或化學性質(zhì)如化學式使用某范圍時，意在包括該范圍及其中具體實施方案的所有組合和子組合。當術(shù)語“約”涉及數(shù)值或數(shù)值范圍時，其意指所提及的數(shù)值或數(shù)值范圍是在實驗變異性內(nèi)(或在統(tǒng)計學實驗誤差內(nèi))的近似值，因此數(shù)值或數(shù)值范圍可在規(guī)定數(shù)值或數(shù)值范圍的1％至15％之間變化。術(shù)語“包含”(及相關(guān)術(shù)語，諸如“含有”或“具有”或“包括”并非意在排除以下情形：在其他某些實施方案中，例如，本文所述的物質(zhì)、組合物、方法或過程等的任意部分的實施方案可“由所述特征組成”或“基本由所述特征組成”。如本文所用的術(shù)語“治療”或“處理”包括在慢性或急性治療情景中降低、緩解、減退、改善、減輕或減少與mgd相關(guān)的癥狀。在一個實施方案中，治療包括減少末端導管阻塞。術(shù)語“復發(fā)”或“減少復發(fā)”是指在慢性治療情景中mgd癥狀的回復。術(shù)語“疏通”是指(至少部分)清通阻塞的瞼板腺管道或孔以及/或者維持瞼板腺管道或孔的通暢。如本文所用的術(shù)語“角質(zhì)溶解劑”和/或“角質(zhì)塑化劑”是指軟化、破壞、溶解、增溶或松弛角質(zhì)化阻塞或防止角質(zhì)化阻塞形成的藥劑。具體地，術(shù)語“角質(zhì)溶解劑”是指用于促進角蛋白軟化和溶解的藥劑，而術(shù)語“角質(zhì)塑化劑”是指用于減少角蛋白產(chǎn)生的藥劑。術(shù)語“洗液”描述了乳液液體劑型。該劑型通常用于外部涂敷于皮膚(usfdadrugnomenclaturemonograph，編號c-drg-00201)。術(shù)語“乳膏”描述了乳液半固體劑型，通常含有>20％的水和揮發(fā)物和/或<50％的烴、蠟或多元醇作為媒介物。乳膏比洗液更有粘性。該劑型通常用于外部涂敷于皮膚(usfdadrugnomenclaturemonograph，編號c-drg-00201)。術(shù)語“軟膏”描述了半固體劑型，通常含有<20％的水和揮發(fā)物和/或>50％的烴、蠟或多元醇作為媒介物。該劑型通常用于外部涂敷于皮膚或粘膜(usfdadrugnomenclaturemonograph，編號c-drg-00201)。術(shù)語“溶液”描述了清澈、均質(zhì)的液體劑型，其含有溶解于溶劑或相互混溶的溶劑混合物中的一種或多種化學物質(zhì)(usfdadrugnomenclaturemonograph，編號c-drg-00201)。術(shù)語“懸浮液”是指含有大到足以沉降的固體顆粒的非均質(zhì)混合物。實施例實施例1：二硫化硒和水楊酸對前臂和眼瞼中角蛋白去除的作用本研究的目的在于通過麗絲胺綠去除檢測，來評價潛在的角質(zhì)溶解劑對角蛋白去除的作用。麗絲胺綠對角蛋白染色。下列試劑用于本研究：1％水楊酸(sa)、2.5％二硫化硒(sd)、1:10稀釋的二硫化硒(sd/10)、含有檸檬酸水楊酸的肥皂(sk)、無淚洗發(fā)液(ss)和麗絲胺綠(lg)。研究#1：前臂alg對角蛋白染色，因此使用lg根據(jù)多種藥劑去除五個lg角蛋白斑點(2.5cmx2.5cm)的能力來評價其有效性。將lg涂敷于2名受試者的兩只手臂的每個前臂。將每個斑點與對側(cè)前臂中的對側(cè)斑點相比較。將不同物質(zhì)施用于lg斑點上。分析下列比較斑點：sa與對照；sa與sk；sa與sd；sd與對照；sd與sk。在涂敷后十分鐘，使用高爾夫球棒狀鏟刀(golfclubspud)對每個斑點進行輕柔擦拭(x10)，以便評價lg去除。在每對之間比較麗絲胺顏色強度以評價lg去除的程度(更好的去除＝更少的lg殘余被定義為優(yōu)異)。兩名受試者中在角蛋白去除優(yōu)勢方面的結(jié)果是相同的。sa>對照；sa<sk；sa<sd；sd>對照；sd大致等于sk。研究#2：前臂b在一名受試者的每個前臂上進行三個麗絲胺綠(lg)斑點(2.5cmx2.5cm)的涂敷。將每個斑點與對側(cè)前臂中的對側(cè)斑點相比較。將不同物質(zhì)施用于lg斑點上。分析下列比較：ss與sk；sd與sd/10。在涂敷后十分鐘，使用高爾夫球棒狀鏟刀對每個斑點進行輕柔擦拭(x10)，以便評價lg去除的程度。結(jié)果如下：ss<sk；sd>sd/10。研究#3：前臂c對一名受試者的前臂進行四個麗絲胺綠(lg)斑點(2.5cmx2.5cm)的涂敷。將sk涂敷：10分鐘、5分鐘、3分鐘、2分鐘和1分鐘。在每個時期結(jié)束時，使用高爾夫球棒狀鏟刀(goldclub)刮拭(x10)材料。在10分鐘和5分鐘涂敷后，sk幾乎完全去除了角蛋白。sk涂敷三分鐘導致了角蛋白的良好去除。sk涂敷兩分鐘對于去除角蛋白是次優(yōu)的。涂敷1分鐘對于去除角蛋白是不令人滿意的。研究#4：眼瞼a該研究的目的是探討sd涂敷于受試者眼睛的可忍受性。將sd的薄層涂敷于一名受試者的下眼瞼。sd的涂敷導致了即時的嚴重刺激。立即清洗眼睛。刺激和紅眼持續(xù)了約30分鐘并在隨后減弱。研究#5：眼瞼b將lg涂敷于一名受試者的下眼瞼。因為sd對眼有刺激性，所以采取安全防范措施。通過在角膜上放置接觸鏡然后是麻醉液滴，并且在sd存在于眼瞼上時將眼瞼拉離眼球來保護眼的前表面。將sd涂敷于眼瞼的中央部分上，而僅剩鼻側(cè)和顳側(cè)部分具有l(wèi)g染色。在涂敷后十分鐘，用海綿尖端對整個下眼瞼進行輕柔擦拭(x2)。在用sd處理的中央部分，lg染色被完全去除，而在未處理的顳側(cè)或鼻側(cè)區(qū)域中則沒有被去除。在該過程中感到一些刺痛，但對于受試者來說是可忍受的。沒有發(fā)生不良事件。研究#6：眼瞼c將lg涂敷于下眼瞼。將sd涂敷于眼瞼的鼻側(cè)三分之一上，將sd/10涂敷于顳側(cè)三分之一上，而僅剩中間三分之一具有l(wèi)g染色。在涂敷后十分鐘，用海綿尖端對下眼瞼進行輕柔擦拭(x2)。在用sd處理的鼻側(cè)三分之一中，lg染色被完全去除。在未處理的中心三分之一中，lg染色未被去除。在用sd/10處理的顳側(cè)三分之一中，lg染色被輕微去除。該過程是平安無事的，在鼻側(cè)(未稀釋的sd)感到輕微灼熱感，但在顳側(cè)(稀釋的sd)無灼熱感。研究1-6的結(jié)論。結(jié)果證實了以下結(jié)論：1)二硫化硒(2.5％制劑)對眼睛是高度刺激性的，在沒有實質(zhì)性預防措施來避免粘膜和角膜接觸及使用局部麻醉的情況下不能應用。2)推測的有效性排序如下(從最有效到無效)：(sd＝sk)>(sd/10)＝(sa)>(ss)>(對照)。3)單獨的肥皂(去污劑)不足以去除角蛋白。4)發(fā)現(xiàn)二硫化硒和sk肥皂對皮膚角蛋白去除具有相同作用。注意，sk肥皂含有幾種具有未知濃度的角質(zhì)溶解劑(水楊酸，且可能有檸檬酸)。5)sk涂敷的持續(xù)時間是決定其作用的重要因素。6)二硫化硒在從眼瞼去除角蛋白方面非常有效。7)發(fā)現(xiàn)與未稀釋的sd(2.5％)相比，1:10稀釋的二硫化硒在前臂皮膚角蛋白去除方面明顯不太有效。8)發(fā)現(xiàn)與未稀釋的sd(2.5％)相比，1:10稀釋的二硫化硒在眼瞼角蛋白去除方面不太有效，但比對照好。實施例2：在mgd患者中，二硫化硒2.5％在眼瞼邊緣上治療的17天研究還觀察到使用二硫化硒的新的觀察結(jié)果，給出了新的假設(shè)，即至少一種藥劑活性劑在藥物治療瞼板腺的阻塞方面有效，而不需要額外的機械干預。用可商購獲得的包含2.5％二硫化硒的懸浮液治療8名具有干眼體征和癥狀的瞼板腺疾病患者的一只眼，持續(xù)17天，每周兩次(總共5次涂敷)。將懸浮液置于所治療的眼瞼邊緣上5分鐘。對側(cè)眼不進行治療并作為對照。在將2.5％的二硫化硒懸浮液涂敷于眼瞼邊緣的5個治療期后，與對側(cè)對照眼相比，干眼體征和癥狀明顯改善。經(jīng)歷2.5％二硫化硒治療的8名患者的結(jié)果示于表1中。表1.用2.5％二硫化硒懸浮液治療17天的患者的mgd和干眼癥狀的評估實施例3：高濃度局部麻醉劑乳膏(利多卡因23％和丁卡因7％軟膏)治療的作用進行比較機械擠壓和探通的研究。因為這兩種方法對患者而言均為疼痛的，所以在任一過程之前均將未指示用于眼的高劑量局部麻醉劑(利多卡因23％和丁卡因7％軟膏)涂敷于眼瞼。在其涂敷后，不將該局部麻醉劑從眼去除。還觀察到麻醉劑額外機理的新的觀察結(jié)果，給出了新的假設(shè)，即至少一種藥劑活性劑在藥物治療瞼板腺的阻塞方面有效。在某組情況下，觀察到局部麻醉劑在緩解腺體阻塞中具有完全的治療益處，而不需要進一步機械干預，并且與名義上提供舒適性以幫助腺體內(nèi)容物的機械抽取不同。通過用23％利多卡因和7％丁卡因乳膏涂敷2-3次來局部治療兩名mgd患者的兩只眼的下眼瞼。該乳膏不從眼瞼中去除。對一只眼完成探通，而對對側(cè)眼完成擠壓。兩名患者的探通都是成功的。在一名患者中，擠壓是部分成功的(從約50％的腺體中擠出可擠出物質(zhì))，而沒有從另一名患者的眼中擠出可擠出物質(zhì)(例如，腺體完全堵塞)。在該過程后數(shù)小時，兩名患者都表現(xiàn)出可能由麻醉劑乳膏引起的角膜擦傷。在48小時后，再次檢查兩名患者。具有完全堵塞的患者(患者#2)的瞼板腺功能(疏通的腺體的數(shù)目和瞼脂質(zhì)量的組合)顯示出極大(50％)的改善(mg得分從96改善為52)，其中在許多腺體中，在輕輕的指壓后出現(xiàn)清澈的瞼脂。另一名患者(患者#1)顯示出約25％的改善(得分從46改善為36)。患者1和2的結(jié)果示于表2中。使用利多卡因4％眼用凝膠治療另外9名患者。在這些存在瞼板腺堵塞的情況下，未觀察到瞼板腺功能的改善。表2.用23％利多卡因和7％丁卡因軟膏及隨后的瞼板腺擠壓或探通對患者1和2的治療基線治療后48小時患者編號性別年齡綜合mg得分*綜合mg得分*1女7148362男639642*基于擠壓結(jié)果為每種mg指定一個數(shù)字，其中0＝清澈的瞼脂，1＝發(fā)白的瞼脂，2＝黃色較稠的瞼脂，3＝糊狀瞼脂，4＝完全阻塞。將該數(shù)字乘以觀察到的腺體的數(shù)目。數(shù)值越高，阻塞越嚴重。實施例4：高濃度局部麻醉劑乳膏(利多卡因23％和丁卡因7％軟膏)治療對瞼板腺通暢的作用用未指示用于眼的高劑量局部麻醉劑(利多卡因23％和丁卡因7％軟膏)僅治療四名mgd患者的下眼瞼邊緣。將眼瞼拉離眼球，并貼至下面的臉頰15分鐘，以避免藥物與眼的前表面之間的直接接觸。還放置接觸鏡作為藥物的屏障，以防一些藥物滲漏至眼球。將高濃度的局部麻醉劑乳膏作為薄層涂敷，并在15分鐘后擦去。該過程未引起任何不良事件。結(jié)果列于以下表3中。在患者#6中，觀察到明顯的瞼板腺功能改善。在進行研究的眼中，使用oculusm5角膜曲率計(kertometer)測量到淚河(tearmeniscus)高度的加倍，而在對側(cè)眼中未觀察到變化。在所有其他患者中，未觀察到任何一只眼的淚河mg得分的變化。應當注意，在實施例5中高濃度局部麻醉劑留在眼瞼上而未被擦去，而在該組患者中，其在15分鐘后被擦去。表3.用telica(23％利多卡因和7％丁卡因軟膏)對患者的治療以及對瞼板腺通暢的作用當前第1頁12