本申請(qǐng)要求2014年8月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)62/043,617的優(yōu)先權(quán)，針對(duì)所有目的將其通過(guò)引用的方式并入本申請(qǐng)。

分子成像方法諸如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(spect)的到來(lái)使得能夠在臨床前和臨床環(huán)境下測(cè)量全身的分子和細(xì)胞機(jī)制。所述測(cè)量具有廣泛的診斷用途且它們用于評(píng)價(jià)治療響應(yīng)以及輔助藥物開(kāi)發(fā)的用途得到了快速發(fā)展。許多專家將最近引入的高分辨分子成像技術(shù)認(rèn)定為一項(xiàng)主要突破，其將潛在地在保健方面引起革命性范式轉(zhuǎn)移(paradigmshift)且革新了臨床實(shí)踐。

pet涉及對(duì)受試者給予發(fā)射正電子的放射性核素示蹤劑，隨后檢測(cè)體內(nèi)的正電子發(fā)射(湮沒(méi))事件。所述放射性核素示蹤劑通常包括具有摻入其中的一種或多種類型的發(fā)射正電子的放射性核素的靶標(biāo)分子。

許多新的用發(fā)射正電子的放射性核素標(biāo)記的分子探針以及相關(guān)的pet成像測(cè)定正在處于開(kāi)發(fā)中，以靶向、檢測(cè)、可視并定量各種與諸如癌癥、心臟疾病和神經(jīng)障礙的疾病相關(guān)的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)分子和過(guò)程。例如，已經(jīng)合成了若干種類型的藥物并評(píng)價(jià)其在患有阿爾茲海默病(ad)的患者中對(duì)淀粉樣蛋白β(aβ)斑塊的成像，所述藥物包括芳基苯并噻唑類、茋類、咪唑并吡啶類、吡啶基苯并噻唑類、吡啶基苯并噁唑類和吡啶基苯并呋喃類(swahnetal.,bioorganic&medicinalchemistryletters,20(2010)1976-1980)。此外，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了苯乙烯基苯并咪唑(sbim)衍生物作為用于在患有ad的患者中對(duì)包括高度磷酸化的tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)成像的藥物。在使用重組tau和淀粉樣蛋白β1-42(aβ1-42)聚集體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，4-[(e)-2-(6-碘-1h-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-n,n-二甲基苯胺(sbim-3)顯示出相比于aβ1-42聚集體而言對(duì)tau聚集體更高的親和性(kd值的比為2.73)。在體外放射自顯影和熒光染色中，[¹²⁵i]sbim-3(或sbim-3)在ad腦組織的切片中結(jié)合nft。在使用正常小鼠的生物分布實(shí)驗(yàn)中，所有[¹²⁵i]sbim衍生物顯示出在腦中的高初始攝取(在注射后2分鐘為3.20-4.11％id/g)以及由腦的快速清除(在注射后60分鐘為0.12–0.33％id/g)(matsumuraetal.,bioorganic&medicinalchemistry,21(2013)3356–3362)。

亨廷頓病(hd)為一種遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其特征在于運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和精神缺陷以及在紋狀體和皮質(zhì)中開(kāi)始的并延伸到其它皮質(zhì)下腦區(qū)的神經(jīng)變性和腦萎縮。其屬于由突變引起的神經(jīng)變性疾病家族，在該突變中擴(kuò)展的cag重復(fù)通道導(dǎo)致在編碼蛋白中的聚谷氨酰胺(polyq)的長(zhǎng)的伸展。該家族還包括齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(drpla)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(sbma)和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(scas)。在它們的polyq重復(fù)單位之外，所涉及的蛋白是不相關(guān)的，并且盡管它們均廣泛地表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，它們產(chǎn)生神經(jīng)變性的特征模式。在hd中，所述紋狀體的γ-氨基丁酸-釋放的多刺投射神經(jīng)元的選擇性神經(jīng)變性是主要存在的，盡管也報(bào)道了在許多其它腦區(qū)中的神經(jīng)元損失。在未受影響的群體中，在編碼hd蛋白亨廷頓蛋白(htt蛋白)的it15基因中的cag重復(fù)單元的數(shù)目由6變化至35；36個(gè)或以上的重復(fù)單元定義了hd等位基因。cag延伸的長(zhǎng)度與疾病發(fā)作時(shí)的年齡呈反相關(guān)性，其中幼年發(fā)作的病例的特征為延伸超過(guò)60個(gè)重復(fù)單元。hd的患病率為在世界范圍內(nèi)每100,000人存在5-10個(gè)病例，這使得其成為最常見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)變性疾病。htt蛋白為348-kda的多結(jié)構(gòu)域蛋白，其在其氨基末端含有多形態(tài)的谷氨酰胺/脯氨酸富集的區(qū)域。較長(zhǎng)的polyq域似乎引起蛋白內(nèi)的構(gòu)象變化，這使其形成細(xì)胞內(nèi)聚集體，后者在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為核內(nèi)包涵體。然而，聚集體也可在細(xì)胞核外形成。htt蛋白存在于神經(jīng)元的細(xì)胞核、細(xì)胞體、樹(shù)突和神經(jīng)末梢中，且也與眾多細(xì)胞器包括高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相關(guān)。

若干臨床試驗(yàn)為在臨床診斷的hd中減輕或減少癥狀并減緩進(jìn)程的研究方法。與其他醫(yī)療狀況相一致的是，治療可理想地在最早發(fā)現(xiàn)疾病跡象時(shí)或之前開(kāi)始進(jìn)行。在設(shè)計(jì)針對(duì)前hd的臨床試驗(yàn)中存在至少兩個(gè)主要挑戰(zhàn)：選擇在臨床試驗(yàn)過(guò)程中最可能顯示出可測(cè)量變化的參與者，以及開(kāi)發(fā)對(duì)干預(yù)敏感且可在前hd的自然史中顯示差異的結(jié)果測(cè)量。為了滿足這些和其他對(duì)于預(yù)防性臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)，需要針對(duì)極早期疾病的指示劑。

鑒于htt蛋白的聚集形式在hd發(fā)病中的累積的核心作用，需要用于在存活受試者中使用pet的分子成像的分子探針，其以高敏感性和特異性結(jié)合至所述異常(abnormalities)。本申請(qǐng)所述的化合物滿足所述和其他需求。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N成像劑(imagingagent)，其包括式i化合物或其藥用鹽：

其中

x選自(cr3＝cr3)、o、nh和s；

y選自cr3和n；

在每次出現(xiàn)時(shí)，r3獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基和低級(jí)烷基；

z1、z2、z3和z4獨(dú)立選自ch和n，條件是z1、z2、z3和z4中的至少兩個(gè)為ch；

r1選自芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：炔基、雜芳基、氰基、任選取代的氨基、鹵素和任選取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基；

l1選自c(o)o、o和nr4或l1不存在；

r4選自氫和低級(jí)烷基；

l2為(ch2)m，其中m為0、1或2；且

r2選自氫、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵素和低級(jí)烷氧基，

r5選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素；且

n為0或1；或

r2和r5與任何插入原子一起形成5-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標(biāo)記。

本申請(qǐng)還提供了在個(gè)體中產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括向個(gè)體給予有效量的本申請(qǐng)所述的成像劑，并且產(chǎn)生所述個(gè)體的至少部分的圖像。

本說(shuō)明書(shū)使用的以下詞語(yǔ)、短語(yǔ)及符號(hào)通常旨在具有下述意義，除非在使用它們的上下文中另有說(shuō)明。以下縮寫(xiě)和術(shù)語(yǔ)具有通篇所指示的含義：

不是在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的破折號(hào)(“─”)用于表示取代基的連接點(diǎn)。例如，─conh2通過(guò)碳原子來(lái)連接。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“基團(tuán)”、“基”或“片段”是指與鍵或分子的其他片段連接的分子的官能團(tuán)或片段。

當(dāng)給出值的范圍(例如c1-6烷基)時(shí)，包括了該范圍內(nèi)的每個(gè)值以及所有中間范圍。例如，“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c2-6、c3-6、c4-6、c5-6、c1-5、c2-5、c3-5、c4-5、c1-4、c2-4、c3-4、c1-3、c2-3和c1-2烷基。

當(dāng)將部分(moiety)定義為任選取代時(shí)，其可本身取代或作為另一基團(tuán)的一部分取代。例如，若r^x定義為“c1-6烷基或oc1-6烷基，其中c1-6烷基任選取代有鹵素”，則單獨(dú)的c1-6烷基以及構(gòu)成oc1-6烷基的一部分的c1-6烷基均可取代有鹵素。

術(shù)語(yǔ)“烷基”涵蓋具有所示碳原子數(shù)的直鏈和支鏈，通常為1至20個(gè)碳原子，例如1至8個(gè)碳原子，例如1至6個(gè)碳原子。例如，c1-c6烷基涵蓋具有1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。當(dāng)提到具有具體碳數(shù)的烷基殘基時(shí)，旨在涵蓋具有該碳數(shù)的所有幾何異構(gòu)體；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。"低級(jí)烷基"是指具有1至6個(gè)碳的烷基。

“烷氧基”是指通過(guò)氧橋連接的具有所示碳原子數(shù)的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常將具有通過(guò)氧橋連接的1至6個(gè)碳原子。"低級(jí)烷氧基"是指具有1至6個(gè)碳的烷氧基。“環(huán)烷氧基”是指也經(jīng)氧橋連接的環(huán)烷基。

"炔基"是指具有所示碳原子數(shù)(例如2至8或2至6個(gè)碳原子)以及至少一個(gè)碳碳三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烷基，所述三鍵通過(guò)將相應(yīng)的烷基的相鄰碳原子的兩分子的氫移去來(lái)獲得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。"低級(jí)炔基"是指具有2至6個(gè)碳的炔基。

“芳基”是指具有所示碳原子數(shù)例如6至12個(gè)或6至10個(gè)碳原子的芳族的碳環(huán)。芳基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。在一些情況下，多環(huán)芳基中的兩個(gè)環(huán)都為芳族的(例如萘基)。在其它情況下，多環(huán)芳基可包括與芳族環(huán)稠合的非芳族的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基)，條件是所述多環(huán)芳基通過(guò)芳族環(huán)中的原子與母體結(jié)構(gòu)連接。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認(rèn)為是芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分通過(guò)非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認(rèn)為是芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分通過(guò)非芳族氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是芳基。然而，術(shù)語(yǔ)“芳基”不包括“雜芳基”或不與“雜芳基”重疊而不論連接點(diǎn)在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是雜芳基)。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在一些情況下，芳基為苯基。

由取代的苯衍生物形成并在環(huán)原子處具有自由價(jià)的二價(jià)基團(tuán)被命名為取代的亞苯基。由具有自由價(jià)的碳原子通過(guò)除去一個(gè)氫原子而衍生自其名稱以“-基”結(jié)尾的單價(jià)多環(huán)烴基的二價(jià)基團(tuán)通過(guò)向相應(yīng)單價(jià)基團(tuán)的名稱中加入“-亞基”來(lái)命名，例如具有兩個(gè)連接點(diǎn)的萘基被稱為亞萘基。

“環(huán)烷基”表示具有所示碳原子數(shù)的非芳族的完全飽和的碳環(huán)，例如3至10個(gè)或3至8個(gè)或3至6個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基及橋接環(huán)基團(tuán)和籠形環(huán)基團(tuán)(例如降莰烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷)。另外，多環(huán)環(huán)烷基中的一個(gè)環(huán)可為芳族的，條件是所述多環(huán)環(huán)烷基通過(guò)非芳族碳與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分通過(guò)非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)為環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是環(huán)烷基。

“環(huán)烯基”表示具有所示碳原子數(shù)(例如3至10、或3至8、或3至6個(gè)環(huán)碳原子)以及至少一個(gè)碳碳雙鍵的非芳族的碳環(huán)，所述雙鍵通過(guò)將相應(yīng)的環(huán)烷基的相鄰碳原子的一分子的氫移去來(lái)獲得。環(huán)烯基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基，以及橋接環(huán)基團(tuán)和籠形環(huán)基團(tuán)(例如二環(huán)[2.2.2]辛烯)。另外，多環(huán)環(huán)烯基中的一個(gè)環(huán)可為芳族的，條件是所述多環(huán)環(huán)烯基通過(guò)非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，茚-1-基(其中所述部分通過(guò)非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認(rèn)為是環(huán)烯基，而茚-4-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是環(huán)烯基。

術(shù)語(yǔ)“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

"鹵代烷基"包括具有所示碳原子數(shù)(例如1至6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈，其取代有至少一個(gè)鹵素原子。在其中所述鹵代烷基含有多于一個(gè)鹵素原子的情況下，該鹵素可為相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙基、五氯乙基和五氟乙基。

"雜芳基"是指含有所示原子數(shù)的芳族環(huán)(例如5至12元或5至10元雜芳基)，其含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個(gè)雜原子)且其余環(huán)原子為碳。雜芳基不含有相鄰的s和o原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基中s和o原子的總數(shù)不多于2個(gè)。在一些實(shí)施方案中，雜芳基中s和o原子的總數(shù)不多于1個(gè)。除非另有說(shuō)明，在化合價(jià)允許的情況下，雜芳基可通過(guò)碳或氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。當(dāng)?shù)嬖谟陔s芳基環(huán)中時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)的性質(zhì)允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n⁺-o^-)存在。另外，當(dāng)硫存在于雜芳基環(huán)中時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)的性質(zhì)允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s⁺-o^-或so2)存在。雜芳基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。

在一些情況下，雜芳基為單環(huán)的。實(shí)例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、呋喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。

在一些情況下，多環(huán)雜芳基中的兩個(gè)環(huán)都為芳族的。實(shí)例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶、3h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、1h-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、異噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、異噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、異噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、異噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮雜萘(例如1,8-二氮雜萘、1,7-二氮雜萘、1,6-二氮雜萘、1,5-二氮雜萘、2,7-二氮雜萘、2,6-二氮雜萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1h-吡唑并[3,4-d]噻唑、1h-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。

在其它情況下，多環(huán)雜芳基可包括與雜芳基環(huán)稠合的非芳族的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基)，條件是所述多環(huán)雜芳基通過(guò)芳族環(huán)中的原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認(rèn)為是雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通過(guò)非芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是雜芳基。

“雜環(huán)烷基”是指具有所示原子數(shù)的非芳族的完全飽和的環(huán)(例如3至10元或3至7元雜環(huán)烷基)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個(gè)雜原子)且其余環(huán)原子為碳。雜環(huán)烷基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。

單環(huán)雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基。

當(dāng)?shù)嬖谟陔s環(huán)烷基環(huán)中時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n⁺-o^-)存在。實(shí)例包括哌啶基n-氧化物和嗎啉基n-氧化物。另外，當(dāng)硫存在于雜環(huán)烷基環(huán)中時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s⁺-o^-或-so2-)存在。實(shí)例包括硫嗎啉s-氧化物和硫嗎啉s,s-二氧化物。

另外，多環(huán)雜環(huán)烷基中的一個(gè)環(huán)可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環(huán)雜環(huán)烷基通過(guò)非芳族碳或氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分通過(guò)非芳族氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認(rèn)為是雜環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是雜環(huán)烷基。

“雜環(huán)烯基”是指具有所示原子數(shù)的非芳族的環(huán)(例如3至10元或3至7元雜環(huán)烯基)，其含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子(例如1、2、3或4個(gè)雜原子)且其余環(huán)原子為碳且具有至少一個(gè)雙鍵，所述雙鍵通過(guò)由相應(yīng)的雜環(huán)烷基中相鄰的碳原子、相鄰的氮原子或相鄰的碳和氮原子除去一分子氫而得到。雜環(huán)烯基可為單環(huán)或多環(huán)的(例如二環(huán)的、三環(huán)的)。當(dāng)?shù)嬖谟陔s環(huán)烯基環(huán)中時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)允許的情況下，所述氮可以氧化態(tài)(即n⁺-o^-)存在。另外，當(dāng)硫存在于雜環(huán)烯基環(huán)中時(shí)，在相鄰原子和基團(tuán)允許的情況下，所述硫可以氧化態(tài)(即s⁺-o^-或-so2-)存在。雜環(huán)烯基的實(shí)例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1h-吡咯基、2,5-二氫-1h-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1h-咪唑基、4,5-二氫-1h-咪唑基)、吡喃基、二氫吡喃基(例如3,4-二氫-2h-吡喃基、3,6-二氫-2h-吡喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)和二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環(huán)雜環(huán)烯基中的一個(gè)環(huán)可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環(huán)雜環(huán)烯基通過(guò)非芳族碳或氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接。例如，1,2-二氫喹啉-1-基(其中所述部分通過(guò)非芳族氮原子與母體結(jié)構(gòu)連接)被認(rèn)為是雜環(huán)烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中所述部分通過(guò)芳族碳原子與母體結(jié)構(gòu)連接)不被認(rèn)為是雜環(huán)烯基。

“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的狀態(tài)及所述事件或情況不發(fā)生的狀態(tài)。例如，“任選取代的烷基”包括如本申請(qǐng)定義的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意基團(tuán)而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，所述基團(tuán)沒(méi)有預(yù)期引入在立體上不切實(shí)際的、在合成上不可行的和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的任意取代或取代模式。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“取代”是指所述原子或基團(tuán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫用從指定組中選擇的基團(tuán)替代，條件是不超過(guò)所述原子的正?；蟽r(jià)。當(dāng)取代基為氧代(即＝o)時(shí)，原子上的2個(gè)氫被代替。僅當(dāng)取代基和/或變量的組合得到穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體時(shí)，這樣的組合才是允許的。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)預(yù)示化合物足夠穩(wěn)定以經(jīng)歷(survive)從反應(yīng)混合物中分離和隨后配制成具有至少一種實(shí)際用途的藥物。除非另有說(shuō)明，將取代基命名到核心結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)將(環(huán)烷基)烷基列為可能的取代基時(shí)，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)在烷基部分中。

除非另有明確定義，術(shù)語(yǔ)“取代的”烷基(包括但不限于c1-c4烷基)、“取代的”環(huán)烷基、“取代的”環(huán)烯基、“取代的”芳基、“取代的”雜環(huán)烷基、“取代的”雜環(huán)烯基和“取代的”雜芳基分別是指其中一個(gè)或多個(gè)(例如最多5個(gè)且例如最多3個(gè))氫原子被獨(dú)立選自以下的取代基替代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基：

-r^a、-or^b、-o(c1-c2烷基)o-(例如亞甲二氧基-)、-sr^b、胍基(-nhc(＝nh)nh2)、胍上的一個(gè)或多個(gè)氫用c1-c4烷基替代的胍基、-nr^br^c、鹵素、氰基、氧代(作為雜環(huán)烷基的取代基)、硝基、-cor^b、-co2r^b、-conr^br^c、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-sor^a、-so2r^a、-so2nr^br^c和-nr^cso2r^a，

其中r^a選自c1-c6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基；

r^b選自h、c1-c6烷基、芳基和雜芳基；且

r^c選自氫和c1-c4烷基；或

r^b和r^c與和它們所連接的氮形成雜環(huán)烷基；且

其中每個(gè)c1-c6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基任選取代有一個(gè)或多個(gè)例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基-、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-c1-c4烷基-o-c1-c4烷基、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基雜芳基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”是指基團(tuán)-nhr^d或–nr^dr^d，其中每個(gè)r^d獨(dú)立選自：任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、亞磺酰基和磺?；?，其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別是指其中一個(gè)或多個(gè)(例如最多5個(gè)且例如最多3個(gè))氫原子被獨(dú)立選自以下的取代基替代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基：

-r^a、-or^b、-o(c1-c2烷基)o-(例如亞甲二氧基-)、-sr^b、胍基、胍上的一個(gè)或多個(gè)氫用低級(jí)烷基代替的胍基、-nr^br^c、鹵素、氰基、硝基、-cor^b、-co2r^b、-conr^br^c、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-co2r^b、-conr^br^c、-nr^ccor^b、-sor^a、-so2r^a、-so2nr^br^c和-nr^cso2r^a、

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；

其中每個(gè)任選取代的基團(tuán)任選取代有一個(gè)或多個(gè)例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基：c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基-、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基雜芳基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”也指-nr^er^f，其中r^e和r^f與它們所連接的氮一起形成任選取代的5-至7-元含氮、非芳族的雜環(huán)，其任選含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的額外的雜原子。

“氨基羰基”涵蓋式-(c＝o)(任選取代的氨基)的基團(tuán)，其中取代的氨基如本申請(qǐng)所述。

本申請(qǐng)所述化合物包括但不限于它們的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和它們的其它混合物。在這些情況下，單一的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體即光學(xué)活性形式可通過(guò)不對(duì)稱合成或通過(guò)對(duì)外消旋體進(jìn)行拆分來(lái)得到。外消旋體可例如通過(guò)常規(guī)方法(例如在拆分劑存在下進(jìn)行結(jié)晶)或色譜法(使用例如手性高壓液相色譜(hplc)柱)來(lái)拆分。術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”是指具有相同分子式的不同化合物。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指僅在原子空間排列的方式上不同的異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指彼此是不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物是“外消旋”混合物。在適當(dāng)情況下，符號(hào)“(±)”可用于表示外消旋混合物。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子，但彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。絕對(duì)立體化學(xué)根據(jù)cahn-ingold-prelogr-s系統(tǒng)指定。當(dāng)化合物是純的對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，每個(gè)手性碳的立體化學(xué)可以由r或s指定。絕對(duì)構(gòu)型未知的拆分化合物可以命名為(+)或(-)，這取決于它們旋轉(zhuǎn)在鈉d線波長(zhǎng)的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。

當(dāng)本申請(qǐng)所述的化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，術(shù)語(yǔ)“化合物”包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。這種化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術(shù)語(yǔ)“鹽”包括化合物的所有互變異構(gòu)形式和晶體形式。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”是指通過(guò)互變異構(gòu)化相互轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體。互變異構(gòu)化是異構(gòu)化的一種形式，并且包括質(zhì)子轉(zhuǎn)移(prototropic)或質(zhì)子移動(dòng)(proton-shift)互變異構(gòu)化，其被認(rèn)為是酸堿化學(xué)的亞組。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)化或質(zhì)子移動(dòng)互變異構(gòu)化涉及伴隨鍵級(jí)變化的質(zhì)子遷移，通常是單鍵與相鄰雙鍵的互換。當(dāng)互變異構(gòu)化是可能的(例如在溶液中)時(shí)，可達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。互變異構(gòu)化的實(shí)例是酮-烯醇互變異構(gòu)化。酮-烯醇互變異構(gòu)化的具體實(shí)例是戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化?；プ儺悩?gòu)化的另一個(gè)實(shí)例是酚-酮互變異構(gòu)化。酚-酮互變異構(gòu)化的具體實(shí)例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互變異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化。

本申請(qǐng)所述化合物的藥學(xué)上可接受的形式包括其藥用鹽及其混合物。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)所述的化合物是藥用鹽的形式。

“藥用鹽”包括但不限于與無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機(jī)酸的鹽，例如蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹵代烷酸鹽例如三氟乙酸鹽以及烷酸鹽例如乙酸鹽、hooc-(ch2)n-cooh(其中n為0-4)鹽等。類似地，藥用陽(yáng)離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。另外，若以酸加成鹽形式得到本申請(qǐng)所述化合物，則游離堿可通過(guò)對(duì)所述酸加成鹽的溶液進(jìn)行堿化來(lái)得到。相反地，若產(chǎn)物為游離堿，則加成鹽且特別是藥用加成鹽可如下得到：按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)操作將所述游離堿溶解在合適的有機(jī)溶劑中并用酸對(duì)溶液進(jìn)行處理。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可用于制備無(wú)毒藥用加成鹽的各種合成方法學(xué)。

本申請(qǐng)與診斷劑諸如本申請(qǐng)所述的正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物組合使用的術(shù)語(yǔ)“給予”是指向靶標(biāo)組織中或靶標(biāo)組織上直接給予診斷劑或向患者全身給予診斷劑，由此該診斷劑用于對(duì)所述組織或與其靶標(biāo)的組織相關(guān)的病理成像?！敖o予”組合物可通過(guò)注射、輸注或與其他已知技術(shù)組合的方法來(lái)完成。

術(shù)語(yǔ)“居里(curie)”(ci)為放射性的測(cè)量單位。一ci是指將以3.7×10¹⁰次衰變/秒的速率衰變的任何放射性物質(zhì)的量。術(shù)語(yǔ)“毫居里”(mci)是指10^-3居里。應(yīng)當(dāng)理解的是放射性的國(guó)際分類(si)單位，即貝可(becquerel)，等于一次衰變/秒。因此1貝可＝2.7×10^-11居里。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“診斷性成像”是指針對(duì)診斷的目的使用電磁輻射以產(chǎn)生人或動(dòng)物體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的圖像。

本申請(qǐng)使用的化合物的術(shù)語(yǔ)“有效量”為經(jīng)計(jì)算以實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果的預(yù)定量，諸如足以能夠獲取個(gè)體的靶標(biāo)器官的預(yù)期圖像的量。在一些情況下，所述靶標(biāo)器官為腦。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“亨廷頓蛋白”或“htt蛋白”是指由位于位置16.3的染色體4的短(p)臂上的人亨廷頓蛋白基因(htt基因)編碼的蛋白。更準(zhǔn)確的是，編碼htt蛋白的it15基因位于染色體4上的堿基對(duì)3,076,407至堿基對(duì)3,245,686。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“htt蛋白聚集體”是指包含錯(cuò)折疊的htt蛋白分子的不可溶纖維淀粉樣蛋白。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“β-淀粉樣蛋白聚集體”是指包含錯(cuò)折疊的β-淀粉樣蛋白分子的不可溶纖維淀粉樣蛋白。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“成像劑”是指用一種或多種發(fā)射正電子的同位素或放射性核素標(biāo)記的本申請(qǐng)所述的化合物。正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物僅需要以允許使用適于特定應(yīng)用的技術(shù)檢測(cè)的程度而富集有可檢測(cè)的同位素。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“病理過(guò)程”是指改變的內(nèi)源性生物學(xué)過(guò)程，其可與蛋白、肽、rna和其他與所述生物學(xué)過(guò)程相關(guān)的物質(zhì)的異常產(chǎn)生和/或功能化相關(guān)。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“pet成像”是指使用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物以產(chǎn)生人或動(dòng)物體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的圖像。

術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指包含至少一種本申請(qǐng)所述的成像劑的組合物，由此該組合物適于針對(duì)哺乳動(dòng)物(例如但不限于人)中特定的有效結(jié)果進(jìn)行研究。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)其需求理解并認(rèn)識(shí)到適于確定組合物是否具有預(yù)期有效結(jié)果的技術(shù)。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“發(fā)射正電子的放射性核素”是指顯示出特定類型的放射性衰變，即稱為β+衰變的放射性同位素，其中在放射性核素核內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)化為中子并同時(shí)釋放正電子和電子中微子(νe)。發(fā)射正電子的放射性核素的一些實(shí)例包括¹⁵o、¹³n、¹¹c、¹⁸f、⁷⁶br和¹²⁴i。這些放射性核素分別具有約2、10、20、110分鐘、16小時(shí)和4.2天的半衰期。

本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“斷層掃描成像”是指通過(guò)分段(section)成像的過(guò)程。該圖像可單個(gè)觀察，作為一系列二維切片或一起觀察，作為計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的三維圖像觀察。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N成像劑，其包括式i化合物或其藥用鹽：

其中

x選自(cr3＝cr3)、o、nh和s；

y選自cr3和n；

在每次出現(xiàn)時(shí)，r3獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基和低級(jí)烷基；

z1、z2、z3和z4獨(dú)立選自ch和n，條件是z1、z2、z3和z4中的至少兩個(gè)為ch；

r1選自芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：炔基、雜芳基、氰基、任選取代的氨基、鹵素和任選取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基；

l1選自c(o)o、o和nr4或l1不存在；

r4選自氫和低級(jí)烷基；

l2為(ch2)m，其中m為0、1或2；且

r2選自氫、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵素和低級(jí)烷氧基，

r5選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素；且

n為0或1；或

r2和r5與任何插入原子一起形成5-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，

其中所述式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標(biāo)記。

在一些實(shí)施方案中，r1為苯基或取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基：氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基和取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，r1為苯基或取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的苯基：氰基、甲基和取代有氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的甲基。

在一些實(shí)施方案中，r1為2-氰基苯基。

在一些實(shí)施方案中，r1為雜芳基或取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的雜芳基：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基和取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，r1選自吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、1h-吡唑-3-基、1,2-二氫吡啶-2-酮-3-基、1h-吲唑-4-基和1h-吲唑-7-基，其各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基和取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，r1選自吡啶-4-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基，其各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)：炔基、氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基和取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，r1選自5-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮-3-基、3-乙酰氨基-吡啶-4-基、2-乙酰氨基-吡啶-6-基、3-氰基-吡啶-4-基、3-氰基-吡啶-6-基、3-溴-吡啶-4-基、3-溴-吡啶-2-基、3-氰基-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、2-氰基-吡啶-4-基、4-氰基-吡啶-3-基、吡啶-4-基和3-乙炔基-吡啶-4-基。

在一些實(shí)施方案中，r1為3-氰基-吡啶-4-基。

在一些實(shí)施方案中，r1為雜環(huán)烷基或取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)的雜環(huán)烷基：氰基、任選取代的氨基、鹵素、低級(jí)烷基和取代有任選取代的氨基的低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，r1為任選取代有氰基或鹵素的5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o。

在一些實(shí)施方案中，l1為o。

在一些實(shí)施方案中，l1為nr4。

在一些實(shí)施方案中，r4選自氫和甲基。

在一些實(shí)施方案中，l1為nr4且r4選自氫和甲基。

在一些實(shí)施方案中，l1不存在。

在一些實(shí)施方案中，m為0。

在一些實(shí)施方案中，m為1。

在一些實(shí)施方案中，m為2。

在一些實(shí)施方案中，r2為氫。

在一些實(shí)施方案中，r2選自氫和低級(jí)烷氧基。

在一些實(shí)施方案中，r2為氫或羥基。

在一些實(shí)施方案中，r2選自鹵素、低級(jí)烷氧基和羥基。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o且m為0。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o且m為1。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o且m為2。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o，m為0且r2為氫。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o，m為1且r2選自氫和低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，l1為c(o)o，m為2且r2選自氫和低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，l1為o且m為0。

在一些實(shí)施方案中，l1為o且m為1。

在一些實(shí)施方案中，l1為o且m為2。

在一些實(shí)施方案中，l1為o，m為0且r2為氫。

在一些實(shí)施方案中，l1為o，m為1且r2選自氫和低級(jí)烷氧基。

在一些實(shí)施方案中，l1為o，m為2且r2選自鹵素、低級(jí)烷氧基和羥基。

在一些實(shí)施方案中，l1為nr4且m為1。

在一些實(shí)施方案中，l1為nr4，m為1且r2為氫。

在一些實(shí)施方案中，l1為nr4且m為2。

在一些實(shí)施方案中，l1為nr4，m為2且r2為氫或羥基。

在一些實(shí)施方案中，l1不存在且m為0。

在一些實(shí)施方案中，l1不存在，m為0且r2為氫、溴或三氟甲基。

在一些實(shí)施方案中，x為o。

在一些實(shí)施方案中，x為s。

在一些實(shí)施方案中，x為(cr3＝cr3)。

在一些實(shí)施方案中，x為nh。

在一些實(shí)施方案中，y為n。

在一些實(shí)施方案中，y為cr3。

在一些實(shí)施方案中，r3為氫。

在一些實(shí)施方案中，r3為鹵素。

在一些實(shí)施方案中，r3為溴。

在一些實(shí)施方案中，r3為氰基。

在一些實(shí)施方案中，r3為低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，r3為甲基。

在一些實(shí)施方案中，z1、z2、z3和z4為ch。

在一些實(shí)施方案中，z1為n且z2、z3和z4為ch。

在一些實(shí)施方案中，z2為n且z1、z3和z4為ch。

在一些實(shí)施方案中，z2和z4為n且z1和z3為ch。

在一些實(shí)施方案中，n為0。

在一些實(shí)施方案中，n為1。

在一些實(shí)施方案中，r5選自低級(jí)烷基。

在一些實(shí)施方案中，所述式i化合物選自

[6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑；

[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇；

4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-1h-吡唑-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-甲基吡啶；

3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；

2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈；

2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈；

5-溴-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈；

4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈；

3-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；

4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈；

6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑；

4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)芐腈；

4-(6-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈；

6-甲氧基-2-[3-(1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑；

4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-n-甲基吡啶-3-胺；

4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；

n-[6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；

6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；

2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)芐腈；

2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；

2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇；

2-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；

2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；

2-(3-氟吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑；

4-[6-(二甲基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；

4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈；

2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)芐腈；

n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺；

2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑；

4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；

4-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈；

4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；

3-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-4-甲腈；

5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮；

2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}芐腈；

2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}芐腈；

2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}芐腈；

4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1h-吲唑；

7-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1h-吲唑；

4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；

4-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；

2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈；

4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈；

4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；

5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈；

4-[5-(2-羥基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈；

2-{4,6,10-三氧雜-12-氮雜三環(huán)[7.3.0.0³,⁷]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}芐腈；

4-{5-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈；

2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}芐腈；

4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈；

3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈；

3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶；

4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈；

4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈；

2-(3-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；

2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；

2-(吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-胺；和

2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺。

式i化合物或其藥用鹽用一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素標(biāo)記?？蓳饺氡旧暾?qǐng)所述的化合物的合適的發(fā)射正電子的放射性核素包括但不限于¹¹c、¹³n、¹⁵o、¹⁸f、⁵²fe、⁶²cu、⁶⁴cu、⁶⁸ga、⁷⁴as、⁸²rb、⁸⁹zr、¹²²i和¹²⁴i。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素選自¹¹c、¹³n、¹⁵o、¹⁸f、⁷⁶br和¹²⁴i。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種發(fā)射正電子的放射性核素選自¹¹c、¹³n、¹⁵o和¹⁸f。

非金屬放射性核素可通過(guò)本領(lǐng)域公知的反應(yīng)共價(jià)連接至本申請(qǐng)所述的化合物。當(dāng)所述放射性核素為金屬正電子發(fā)射劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是標(biāo)記可能需要使用螯合劑。所述螯合劑是本領(lǐng)域公知的。

pet成像劑可用正電子發(fā)射劑¹¹c或¹⁸f標(biāo)記。用于引入¹¹c的方法包括但不限于使用[¹¹c]碘甲烷或[¹¹c]三氟甲磺酸甲酯的烷基化。碳-11具有約20分鐘的半衰期，因此¹¹c需要在現(xiàn)場(chǎng)回旋加速器中產(chǎn)生，且通常作為[¹¹c]二氧化碳產(chǎn)生。所述[¹¹c]二氧化碳轉(zhuǎn)化為適于放射合成的化學(xué)物種(通常為[¹¹c]碘甲烷等)，且在已經(jīng)確定適當(dāng)?shù)姆派浠瘜W(xué)純度和比放射性之后，放射藥物的合成在pet成像研究中現(xiàn)場(chǎng)完成并使用。引入¹⁸f的典型方法可包括但不限于用[¹⁸f]四丁基氟化銨或[¹⁸f]氟化鉀kryptofix-222置換鹵素、甲苯磺酸酯或其他離去基團(tuán)。氟-18具有約110分鐘的半衰期，因此[¹⁸f]放射藥物的合成不必需要在回旋加速器位點(diǎn)或接近pet成像研究中心來(lái)發(fā)生。用于引入這些正電子發(fā)射劑的一般方法描述于文獻(xiàn)(milleretal.,angewandtechemieinternationaledition,47(2008),8998-9033)中。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝嗽趥€(gè)體中產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括向個(gè)體給予有效量的本申請(qǐng)所述的成像劑，且產(chǎn)生所述個(gè)體的至少部分的圖像。

本申請(qǐng)還提供了在生物樣品中產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括使所述生物樣品與有效量的本申請(qǐng)所述的成像劑接觸，并產(chǎn)生與所述生物樣品相關(guān)的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物的圖像。在該方法中，所述接觸和產(chǎn)生均可在體外進(jìn)行，或者所述接觸在體內(nèi)進(jìn)行且所述產(chǎn)生在體外進(jìn)行。

本申請(qǐng)還提供了用于在個(gè)體中檢測(cè)存在或不存在與亨廷頓蛋白(htt蛋白)相關(guān)的神經(jīng)變性病理過(guò)程的方法，包括：給予有效量的本申請(qǐng)所述的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物；產(chǎn)生圖像以在所述個(gè)體的腦中檢測(cè)存在或不存在htt蛋白聚集體；且檢測(cè)存在或不存在病理過(guò)程。在一些實(shí)施方案中，所述htt蛋白聚集體存在于所述個(gè)體的腦的基底神經(jīng)節(jié)。在一些實(shí)施方案中，所述病理過(guò)程為亨廷頓病(hd)。在一些實(shí)施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實(shí)施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生圖像包括pet成像。

本申請(qǐng)還提供了使用成像劑以在患者中監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程的診斷方法，其通過(guò)定量靶標(biāo)聚集體在所述患者中的水平的變化。

本申請(qǐng)還提供了用于在個(gè)體中檢測(cè)存在或不存在與亨廷頓蛋白(htt蛋白)相關(guān)的神經(jīng)變性病理過(guò)程的方法，包括：給予有效量的本申請(qǐng)所述的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物；產(chǎn)生圖像以在所述個(gè)體中檢測(cè)存在或不存在htt蛋白聚集體；且檢測(cè)存在或不存在病理過(guò)程。在一些實(shí)施方案中，所述htt蛋白單體或聚集體存在于所述個(gè)體的腦、肝、心臟或肌肉中。在一些實(shí)施方案中，所述htt蛋白聚集體存在于所述個(gè)體的腦的基底神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)、海馬或腦干中。在一些實(shí)施方案中，所述病理過(guò)程為亨廷頓病(hd)。在一些實(shí)施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實(shí)施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生圖像包括pet成像。

本申請(qǐng)還提供了用于在個(gè)體中檢測(cè)存在或不存在與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性病理過(guò)程的方法，包括：給予有效量的本申請(qǐng)所述的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物；產(chǎn)生圖像以在所述個(gè)體中檢測(cè)存在或不存在β-淀粉樣蛋白聚集體；且檢測(cè)存在或不存在病理過(guò)程。在一些實(shí)施方案中，所述β-淀粉樣蛋白單體或聚集體存在于所述個(gè)體的腦、肝、心臟或肌肉中。在一些實(shí)施方案中，所述β-淀粉樣蛋白聚集體存在于所述個(gè)體的腦的基底神經(jīng)節(jié)、皮質(zhì)、海馬或腦干中。在一些實(shí)施方案中，所述病理過(guò)程為阿爾茲海默病(ad)。在一些實(shí)施方案中，所述成像劑的有效量包括約0.1至約20mci。在一些實(shí)施方案中，所述成像劑的有效量包括約10mci。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生圖像包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)成像、pet連同計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(pet/ct)、pet連同磁共振成像(pet/mri)或其組合。在一些實(shí)施方案中，產(chǎn)生圖像包括pet成像。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂泻线m的htt蛋白聚集體或β-淀粉樣蛋白聚集體結(jié)合動(dòng)力學(xué)的化合物，其作為用于htt蛋白聚集體或β-淀粉樣蛋白聚集體的有效成像劑起作用。對(duì)于本發(fā)明化合物作為用于htt蛋白聚集體的有效成像劑起作用的要求為：1)對(duì)于htt蛋白聚集體的高親和性；2)對(duì)于附近結(jié)構(gòu)的低親和性；3)與htt蛋白聚集體的緩慢解離動(dòng)力學(xué)，其可方便地表示為如在以下等式中定義的解離速率常數(shù)kdiss，其中a和b是指htt蛋白聚集體和成像劑，且kassn為締合速率常數(shù)。

d[ab]/dt＝kassn[a][b]-kdiss[ab]

腦中最受hd影響且因此最可能含有htt蛋白異常的部分為位于腦基底的一組神經(jīng)細(xì)胞，其統(tǒng)稱為基底神經(jīng)節(jié)。所述基底神經(jīng)節(jié)組織身體的肌肉驅(qū)動(dòng)的移動(dòng)或“運(yùn)動(dòng)性移動(dòng)”。所述基底神經(jīng)節(jié)的主要成分為尾狀核和殼核(一起稱為紋狀體)和蒼白球(外部和內(nèi)部區(qū)域)。黑質(zhì)和丘腦下核也通常被包括作為所述基底神經(jīng)節(jié)的一部分。

術(shù)語(yǔ)基底神經(jīng)節(jié)是指主要負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制以及發(fā)揮其他作用諸如運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能和行為以及情感的一組皮質(zhì)下核。對(duì)基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞構(gòu)成了若干移動(dòng)障礙的基礎(chǔ)?；咨窠?jīng)節(jié)的正常功能需要對(duì)神經(jīng)元興奮性在每個(gè)核內(nèi)的微調(diào)以確定在任何給定的瞬間對(duì)移動(dòng)的促進(jìn)或抑制的精確程度。這通過(guò)所述紋狀體的復(fù)雜組織來(lái)介導(dǎo)，其中中等多刺神經(jīng)元的興奮性通過(guò)若干突觸前和突觸后機(jī)制以及神經(jīng)元間活性來(lái)控制，且通過(guò)若干反復(fù)或內(nèi)部基底神經(jīng)節(jié)回路來(lái)固定?；咨窠?jīng)節(jié)的運(yùn)動(dòng)回路具有兩個(gè)進(jìn)入點(diǎn)，即紋狀體和丘腦底核，以及一個(gè)出口，即蒼白球內(nèi)側(cè)(globuspallidusparsinterna)，其經(jīng)運(yùn)動(dòng)丘腦與皮質(zhì)連接。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜趯?duì)個(gè)體的腦的一部分成像的方法，包括向所述個(gè)體給予本申請(qǐng)所述的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物或其藥用鹽，例如給予至所述個(gè)體的血管系統(tǒng)，其由此處通過(guò)血腦屏障，然后產(chǎn)生其中分布有所述化合物的所述個(gè)體的腦的至少部分的圖像。

本申請(qǐng)還提供了藥物組合物，其包含有效量的本申請(qǐng)所述的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物或其藥用鹽，以及一種或多種藥用輔料、賦形劑或稀釋劑。

成像劑或其藥物組合物可通過(guò)任何合適途徑對(duì)需要治療的患者給予。給予途徑可包括例如腸胃外給予(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)，通過(guò)例如滴片(drippatch)給予)。其他合適的給予途徑包括(但不限于)口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、輸注、經(jīng)陰道、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、顱內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外給予，或經(jīng)口或鼻部吸入給予，其借助于例如噴霧器或吸入器，或通過(guò)植入給予。

成像劑或其藥物組合物也可經(jīng)置于某些組織包括血液中的微球、脂質(zhì)體、其他微粒遞送系統(tǒng)或持續(xù)釋放制劑給予。持續(xù)釋放載體的合適實(shí)例包括半滲透的聚合物基質(zhì)，其為共享物品(sharedarticle)的形式，例如栓劑或微囊。如上提及的技術(shù)和規(guī)程以及可根據(jù)本發(fā)明使用的其他技術(shù)和規(guī)程的實(shí)例可在remington'spharmaceuticalsciences,18thedition,gennaro,a.r.,lippincottwilliams&wilkins；20thedition(dec.15,2000)isbn0-912734-04-3和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems；ansel,n.c.etal.7theditionisbn0-683305-72-7中找到，將其全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用的方式并入本申請(qǐng)。

本申請(qǐng)還提供了本申請(qǐng)所述的用正電子發(fā)射劑標(biāo)記的化合物在制備成像劑中的用途，所述成像劑用于診斷個(gè)體的方法。

本申請(qǐng)?zhí)峁┝水a(chǎn)生診斷圖像的方法，包括正電子發(fā)射斷層掃描(pet)。pet涉及向個(gè)體給予發(fā)射正電子的放射性核素示蹤劑。一旦所述示蹤劑已經(jīng)有足夠時(shí)間來(lái)與感興趣的靶標(biāo)締合，將所述個(gè)體置于包括閃爍探測(cè)器環(huán)路的掃描裝置內(nèi)。所發(fā)射的正電子通過(guò)所述個(gè)體的組織達(dá)一段短的(同位素依賴性的)距離，直到其與電子相互作用。該相互作用湮沒(méi)了所述電子和正電子兩者，由此產(chǎn)生了以大致相反的方向移動(dòng)的光子對(duì)。當(dāng)它們到達(dá)所述掃描裝置中的閃爍探測(cè)器時(shí)檢測(cè)到以上現(xiàn)象。忽略未成對(duì)的光子。

本申請(qǐng)還提供了產(chǎn)生診斷圖像的方法，包括pet連同計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(pet/ct)或pet連同磁共振成像(pet/mri)。計(jì)算機(jī)斷層掃描使用x射線來(lái)顯示腦結(jié)構(gòu)，而磁共振成像使用磁場(chǎng)和無(wú)線電波。

基于(特別是)對(duì)本公開(kāi)的瀏覽，所披露的成像劑和方法的其他用途將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見(jiàn)。

如將所認(rèn)識(shí)到的，本申請(qǐng)所述的方法的步驟不需要以任何特定的次數(shù)或任何特定的順序來(lái)進(jìn)行?；趯?duì)以下實(shí)施例進(jìn)行研究后，本公開(kāi)的其他目標(biāo)、優(yōu)勢(shì)和新穎特征將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見(jiàn)，所述實(shí)施例意在示例說(shuō)明而不意在限制。

實(shí)施例

一般實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容

未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用可商購(gòu)得到的試劑和溶劑(hplc級(jí)別)。¹hnmr譜記錄于brukerdrx500mhz光譜儀或brukerdpx250mhz光譜儀(在氘代溶劑中)上?；瘜W(xué)位移(δ)以百萬(wàn)分率計(jì)。scx色譜使用biotageisoluteflashscx-2(在甲醇中加載樣品，并用甲醇、然后5％氨水/甲醇洗脫)進(jìn)行。

分析性hplc-ms(metcr1278)在shimadzulcms-2010ev系統(tǒng)上進(jìn)行，其使用反相atlantisdc18柱(3μm,2.1x50mm)，梯度為歷時(shí)3分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸,b＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積為3μl，流速＝1.0ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用spd-m20a光電二極管陣列檢測(cè)器。質(zhì)譜在m/z150至850的范圍以2次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用lcms2010ev。使用shimadzulcms-solutions和psiport軟件整合并報(bào)道數(shù)據(jù)。

可替換地，(metcr1416)分析性hplc-ms在shimadzulcms-2010ev系統(tǒng)上進(jìn)行，其使用反相wateratlantisdc18柱(3μm,2.1x100mm)，梯度為歷時(shí)7分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸,b＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積為3μl，流速＝0.6ml/分鐘。uv光譜在215nm記錄，其使用spd-m20a光電二極管陣列檢測(cè)器。質(zhì)譜在m/z150至850的范圍以2次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用lcms2010ev。使用shimadzulcms-solutions和psiport軟件整合并報(bào)道數(shù)據(jù)。

可替換地，(met-uhplc-ab-101)分析性hplc-ms在具有waterspda和els檢測(cè)器的watersacquityuplc系統(tǒng)上進(jìn)行，其使用phenomenexkinetex-xbc-18柱(1.7μm,2.1mmx100mm)，柱溫為40℃，梯度為歷時(shí)5.3分鐘的5-100％b(a＝水/0.1％甲酸；b＝乙腈/0.1％甲酸)，然后歷時(shí)0.5分鐘的100％b，流速＝0.6ml/分鐘。uv光譜以215nm記錄，其使用watersacquity光電二極管陣列檢測(cè)器。質(zhì)譜在m/z150至850的范圍以5次掃描/秒的采樣速率獲得，其使用waterssqd。使用watersmasslynx和openlynx軟件整合并報(bào)道數(shù)據(jù)。

所有實(shí)施例化合物均展現(xiàn)出lc純度>95％，除非另外說(shuō)明。

可商購(gòu)化合物

表1

方法1

方法1的方案

步驟1,方法1：4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈

將4-溴吡啶-3-甲腈(200mg,1.09mmol)、(6-甲氧基萘-2-基)硼酸(331mg,1.64mmol)和碳酸鈉(231mg,2.19mmol)懸浮于甲苯(10ml)和水(5ml)中并將混合物脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(63mg,0.05mmol)并將混合物在氮?dú)鈿夥障略?0℃加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并蒸發(fā)。經(jīng)fcc純化(硅膠,15-100％乙酸乙酯/庚烷)，用乙醚(10ml)研磨并真空干燥得到標(biāo)題化合物160mg(56％收率)，其為褐色粉末。

實(shí)施例1,方法1：4-(6-甲氧基萘-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.13(s,1h)8.91(d,j＝5.20hz,1h)8.22(s,1h)8.03(d,j＝8.51hz,1h)7.98(d,j＝8.98hz,1h)7.82(d,j＝5.20hz,1h)7.77(dd,j＝8.51,1.73hz,1h)7.45(d,j＝2.21hz,1h)7.28(dd,j＝8.83,2.52hz,1h)3.92(s,3h)。tr(metcr1416)＝4.21min,(es⁺)(m+h)⁺261。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法1制備：

表2

方法2

方法2的方案

步驟1,方法2：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈

向6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(324mg,1.96mmol,描述于tetrahedron53,(1997),17029-17038)、4-溴吡啶-3-甲腈(436mg,2.38mmol)、溴化亞銅(i)(59mg,0.41mmol)、碳酸銫(642mg,1.97mmol)和分子篩在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(16ml)中的經(jīng)脫氣的攪拌的混合物中加入鈀-三叔丁基膦(1:2)(49mg,0.1mmol)。將混合物脫氣，之后在氮?dú)庀录訜嶂?50℃且保持16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物經(jīng)'硅藻土'濾過(guò)并用乙酸乙酯(4x10ml)洗滌。將水和鹽水的1:1混合物(100ml)加入至濾液并將兩相系統(tǒng)濾過(guò)并用乙酸乙酯(20ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水的1:1混合物(3x80ml)洗滌。將第二含水洗滌液用乙酸乙酯(10ml)反萃取。合并有機(jī)層并用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。將粗物質(zhì)經(jīng)fcc純化(硅膠,0-80％乙酸乙酯/庚烷)，在叔丁基甲基醚(2ml)中超聲，濾過(guò)，用叔丁基甲基醚(1x2ml和2x1ml)洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物40mg(7.6％收率)，其為米色固體。

實(shí)施例1,方法2：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.20(s,1h)8.99(d,j＝5.20hz,1h)8.15(d,j＝5.36hz,1h)8.08(d,j＝8.98hz,1h)7.88(d,j＝2.36hz,1h)7.25(dd,j＝8.99,2.36hz,1h)3.89(s,3h)。tr(metcr1416)＝4.02min,(es⁺)(m+h)⁺268。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法2制備：

表3

方法3

方法3的方案

步驟1,方法3：(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸

在-78℃在氮?dú)鈿夥障聦?.5m正丁基鋰/己烷(2.8ml,7.00mmol)緩慢加入至5-甲氧基-1-苯并呋喃(1.0g,6.75mmol)在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中的溶液中。在-78℃攪拌1小時(shí)后，逐滴加入硼酸三異丙酯(3.12ml,13.5mmol)并將混合物在-78℃攪拌30分鐘。移去干冰浴，加入2m鹽酸水溶液(20ml)并將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑫r(shí)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(25ml)中并用乙醚(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。加入二氯甲烷(20ml)并將混合物超聲10分鐘。加入最少量的甲醇(約1ml)以將固體完全溶解并將溶液超聲10分鐘。加入庚烷(20ml)并將析出的固體經(jīng)真空濾過(guò)收集，并真空干燥2小時(shí)得到標(biāo)題化合物476mg(37％收率)，其為白色固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.53(s,2h),7.46(d,j＝8.94hz,1h),7.39(s,1h),7.19(d,j＝2.51hz,1h),6.93(dd,j＝2.60,8.92hz,1h),3.78(s,3h)。

步驟2,方法3：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈

將4-溴吡啶-3-甲腈(150mg,0.82mmol)、(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(236mg,1.23mmol)、碳酸鈉(174mg,1.64mmol)和四三苯基膦鈀(0)(47mg,0.04mmol)懸浮于甲苯(4ml)和水(1ml)中。將混合物在氮?dú)鈿夥障略?0℃加熱3.5小時(shí)，之后冷卻并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物加熱至90℃且保持3小時(shí)，然后用四(三苯基膦)鈀(0)(47mg,0.04mmol)處理并加熱至90℃且保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(15ml)稀釋并用水(3x15ml)洗滌。將有機(jī)層用鹽水(2x15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。將粗物質(zhì)經(jīng)fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/庚烷)并在真空烘箱中在40℃干燥且保持2小時(shí)得到標(biāo)題化合物15.9mg(8％收率)，其為灰白色固體。

實(shí)施例1,方法3：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.12(s,1h),8.92(d,j＝5.40hz,1h),8.07(d,j＝5.38hz,1h),7.95(s,1h),7.63(d,j＝9.01hz,1h),7.37(d,j＝2.51hz,1h),7.09(dd,j＝2.61,9.01hz,1h),3.82(s,3h)。tr(metcr1416)＝4.39min,(es⁺)(m+h)⁺251。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法3制備：

表4

方法4

方法4的方案

步驟1,方法4：2-溴吡啶-3-碳酰氯鹽酸鹽

在攪拌下在氮?dú)庀聦?-溴吡啶-4-羧酸(2.0g,9.90mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并冷卻至0℃。加入草酰氯(2.55ml,29.7mmol)，隨后加入n,n-二甲基甲酰胺(1滴)。然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝厍以?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮得到標(biāo)題化合物2.54g(100％收率)，其為黃色固體，其直接用于下一步。

步驟2,方法4：3-溴-n-(4-甲氧基-2-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺

在攪拌下在氮?dú)庀略谑覝貙?-溴吡啶-4-碳酰氯鹽酸鹽(2.27g,8.83mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中并冷卻至0℃。加入5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.35g,8.03mmol)，隨后加入三乙胺(2.35ml,16.9mmol)。然后將反應(yīng)混合物在0℃至室溫?cái)嚢?3.5小時(shí)，然后加入碳酸鉀(1.1g,8.03mmol)和甲醇(5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)并濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(20ml)中并用水(20ml)、10％檸檬酸水溶液(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物1.50g(53％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(500mhz,氯仿)10.54(s,1h),8.89(s,1h),8.77(d,j＝9.3hz,1h),8.69(d,j＝4.9hz,1h),7.73(d,j＝3.0hz,1h),7.52(d,j＝4.8hz,1h),7.32(dd,j＝9.3,3.0hz,1h),3.90(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.83min,(es⁺)(m+h)⁺352/354。

步驟3,方法4：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑

在攪拌下在室溫將2-(3-溴吡啶-4-酰氨基)-5-甲氧基-硝基苯(500mg,1.42mmol)溶于乙醇(2.5ml)并加入乙酸(5ml)。加入鐵粉(795mg,14.2mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至回流。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土濾過(guò)并濃縮。加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)并分離各層。將有機(jī)溶液用水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-66％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物288mg(64％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,氯仿)8.84(s,1h),8.63(s,1h),8.30(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.15(s,1h),7.02(d,j＝8.6hz,1h),3.89(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.51min,(es⁺)(m+h)⁺304/306。

步驟4,方法4：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑

在攪拌下在氮?dú)庀略谑覝貙?-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑(280mg,0.92mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中。加入碳酸鉀(159mg,1.15mmol)，隨后加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)甲硅烷(180μl,1.01mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)并將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)中并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物136mg(34％收率)，其為淡橙色油狀物。tr(metcr1278)＝2.31min,(es⁺)(m+h)⁺434/436。

步驟5,方法4：4-(6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈

在攪拌下在氮?dú)庀略谑覝貙?-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑(130mg,0.299mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中并加入氰化亞銅(i)(32mg,0.359mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃且保持4小時(shí)，然后冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入水(5ml)、乙酸乙酯(5ml)和叔丁基甲基醚(5ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-66％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物71mg(62％收率)，其為淡黃色固體。tr(metcr1278)＝2.19min,(es⁺)(m+h)⁺381。

步驟6,方法4：4-(6-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺

將4-(6-甲氧基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈(71mg,0.19mmol)溶于2m鹽酸/乙醚(2ml)并在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮并經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水)得到標(biāo)題化合物5.6mg(11％收率)，其為黃色固體。

實(shí)施例1,方法44-(6-甲氧基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)13.33(s,1h),9.13(s,1h),8.99(d,j＝5.2hz,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.59(m,1h),7.14(m,1h),6.95(d,j＝8.3hz,1h),3.84(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.93min,(es⁺)(m+h)⁺251。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法4制備：

表5

方法5

方法5的方案

步驟1,方法5：2-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑

在氮?dú)庀孪?-氨基-5-甲氧基苯-1-硫醇(300mg,1.93mmol)和3-溴吡啶-2-甲醛(360mg,1.93mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的攪拌溶液中加入焦亞硫酸鈉(367mg,1.93mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至130℃并攪拌4.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并減壓濃縮得到褐色粉末，將其在熱的甲醇(20ml)中制成漿狀物并在室溫靜置2小時(shí)。將混合物濾過(guò)并收集固體并抽吸干燥得到標(biāo)題化合物180mg(29％收率)，其為褐色粉末。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.81min,(es⁺)(m+h)⁺321/323。

步驟2,方法5：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈

在攪拌下在氮?dú)庀略谑覝貙?-(3-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(120mg,0.374mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)并加入氰化亞銅(i)(44mg,0.486mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃且保持4.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(5ml)、乙酸乙酯(5ml)和叔丁基甲基醚(5ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮得到固體，將其在熱的甲醇(10ml)中制成漿狀物得到標(biāo)題化合物36mg(36％收率)，其為褐色粉末。

實(shí)施例1,方法5：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.96(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.51(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),8.02(d,j＝9.0hz,1h),7.79(d,j＝2.5hz,1h),7.74(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.21(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),3.88(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.32min,(es⁺)(m+h)⁺268。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法5制備：

表6

方法6

方法6的方案

步驟1,方法6：4-(羥基甲基)吡啶-2-甲腈

在攪拌下在室溫在氮?dú)庀聦?-氰基異煙酸(300mg,2.03mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中并冷卻至0℃。加入草酰氯(0.521ml,6.08mmol)，隨后加入n,n-二甲基甲酰胺(1滴)。然后將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌且保持1.5小時(shí)。將混合物濃縮并將所得的殘留物溶于四氫呋喃(3ml)。冷卻至0℃后，加入甲醇(1.5ml)并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入硼氫化鋰(76mg,2.03mmol)且在1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)中。將溶液用0.5m鹽酸(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-80％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物123mg(43％收率)，其為無(wú)色固體。tr(metcr1278)＝0.63min,(es⁺)(m+h)⁺135。

步驟2,方法6：4-甲?；拎?2-甲腈

在攪拌下在室溫將4-(羥基甲基)吡啶-2-甲腈(120mg,0.895mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中。加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環(huán)戊烯-3(1h)-酮(417mg,0.984mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入二氯甲烷(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(8ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(8ml)和鹽水(8ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物123mg(60％純度,60％收率)，其為淡黃色固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。

步驟3,方法6：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈

在氮?dú)庀孪?-氨基-5-甲氧基苯-1-硫醇(85mg,0.548mmol)和2-氰基吡啶-4-甲醛(120mg,60％純度,0.548mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的攪拌溶液中加入焦亞硫酸鈉(104mg,0.548mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至130℃并攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。將殘留物在熱的甲醇(2x7ml)中制成漿狀物并在室溫靜置2小時(shí)。將混合物濾過(guò)并將固體經(jīng)抽吸干燥得到標(biāo)題化合物18mg(12％收率)，其為米色粉末。

實(shí)施例1,方法6：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.91(d,j＝5.1hz,1h),8.60(s,1h),8.31(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),8.06(d,j＝9.0hz,1h),7.85(d,j＝2.4hz,1h),7.23(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),3.88(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.39min,(es⁺)(m+h)⁺268。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法6制備：

表7

方法7

方法7的方案

步驟1,方法7：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)芐腈

將2-氨基-5-甲氧基苯酚鹽酸鹽(100mg,1.14mmol)溶于水(10ml)中，用碳酸鈉將ph調(diào)節(jié)為8并將混合物用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。將有機(jī)層蒸發(fā)并溶于乙酸乙酯(5ml)。加入分子篩(150mg)和2-甲?；S腈(78mg,0.6mmol)。將混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?0℃且保持1.25小時(shí)。反應(yīng)溫度降低至45℃并將反應(yīng)混合物攪拌21小時(shí)。加入1-羥基-1,2-苯并碘氧雜環(huán)戊烯-3(1h)-酮1-氧化物(319mg,1.14mmol)，隨后加入分子篩(150mg)并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌4小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物經(jīng)'硅藻土'濾過(guò)并用乙酸乙酯(4x5ml)和乙腈(3x5ml)洗滌。將合并的有機(jī)層濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)，由甲醇(5ml)重結(jié)晶并在真空烘箱中在40℃干燥得到標(biāo)題化合物37mg(16％收率)，其為紅色晶體。

實(shí)施例1,方法7：2-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)芐腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.31(d,j＝7.9hz,1h),8.08(d,j＝7.7hz,1h),7.93(td,j＝7.9,1.1hz,1h),7.80-7.75(m,2h),7.45(d,j＝2.3hz,1h),7.06(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.87(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.32min,(es⁺)(m+h)⁺251。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法7制備：

表8

方法8

方法8的方案

步驟1,方法8：2-[(2-氨基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺

在攪拌下將2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(15g,0.083mol)懸浮于9.24m氫氧化鉀水溶液(90ml)中并加入乙二醇(90ml)。將攪拌的混懸液加熱至100℃并攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入甲苯(90ml)。使用冰水浴將混合物冷卻，并在攪拌下使用乙酸將混合物酸化至ph5并分離各層。將水層用甲苯(2x90ml)萃取。合并有機(jī)萃取物并用水(120ml)和鹽水(120ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物7.70g(28％收率)，其為黃色粉末。tr(metcr1278)＝1.80min,(es⁺)(m+h)⁺309。

步驟2,方法8：n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在氮?dú)庀孪?-[(2-氨基-5-甲氧基苯基)二硫基]-4-甲氧基苯胺(100mg,0.324mmol)和(4-甲?；拎?3-基)氨基甲酸叔丁酯(144mg,0.648mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的攪拌溶液中加入焦亞硫酸鈉(123mg,0.648mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至130℃并攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，由甲醇(8ml)重結(jié)晶兩次并將所得的固體經(jīng)抽吸干燥得到標(biāo)題化合物50mg(21％收率)，其為灰白色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)10.76(s,1h),9.32(s,1h),8.43(d,j＝5.1hz,1h),7.98(d,j＝9.0hz,1h),7.89(d,j＝5.1hz,1h),7.82(d,j＝2.5hz,1h),7.22(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),3.88(s,3h),1.49(s,9h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝4.1min,(es⁺)(m+h)⁺358。

步驟3,方法8：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺二鹽酸鹽

將n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25ml)加入至2m鹽酸/乙醚的攪拌溶液(4ml)中。加入甲醇(1ml)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將溶液濃縮得到標(biāo)題化合物21mg(100％收率)，其為橙色粉末。δhnmr(250mhz,氧化氘)7.47(s,1h),7.34–7.13(m,3h),6.83(s,1h),6.56(d,j＝7.8hz,1h),3.51(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.84min,(es⁺)(m+h)⁺258。

步驟4,方法8：n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺

在氮?dú)庀孪?-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺二鹽酸鹽(50mg,0.151mmol)在二氯甲烷(3ml)中的攪拌溶液中加入乙酸酐(16μl,0.167mmol)和吡啶(38μl,0.469mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入二氯甲烷(5ml)和水(5ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x5ml)、鹽水(2x5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠，0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物12mg(26％收率)，其為黃色粉末。

實(shí)施例1方法8：n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺

δhnmr(500mhz,dmso)11.45(s,1h),9.47(s,1h),8.57(d,j＝4.6hz,1h),8.13(m,2h),7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.25(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),3.89(s,3h),2.27(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.67min,(es⁺)(m+h)⁺300。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法8制備：

表9

方法9

方法9的方案

步驟1,方法9：6-甲氧基-2-[3-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑

將2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(100mg,0.31mmol,由方法5制備)、5-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑(111mg,0.34mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(18mg,0.02mmol)和碳酸氫鈉在1,4-二噁烷(3ml)和水(2ml)的混合物中的溶液在105℃攪拌且保持18小時(shí)。加入5-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑(101mg,0.31mmol)并將混合物回流攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(10ml)。將混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0％至50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物70mg(51％收率)，其為黃色油狀物。δhnmr(500mhz,dmso)8.85(d,j＝5.2hz,1h),8.64(s,1h),8.24(d,j＝5.2hz,1h),7.97(d,j＝9.0hz,1h),7.75(d,j＝1.7hz,1h),7.65(d,j＝2.5hz,1h),7.14(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),6.68(d,j＝1.7hz,1h),5.10(s,2h),3.80(s,3h),3.31–3.22(m,2h),0.37–0.22(m,2h),-0.21(s,9h).tr(metcr1278)＝2.45min,(es⁺)(m+h)⁺439。

步驟2,方法9：6-甲氧基-2-[3-(1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑

將6-甲氧基-2-[3-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑(50mg,0.11mmol)用2m氯化氫/乙醚(1.1ml)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)并經(jīng)scx純化。經(jīng)fcc純化(硅膠,0to10％甲醇/二氯甲烷)并用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物32mg(91％收率)，其為白色固體。

實(shí)施例1,方法9：6-甲氧基-2-[3-(1h-吡唑-5-基)吡啶-4-基]-1,3-苯并噻唑

δhnmr(500mhz,dmso)13.18(s,1h),8.80(s,1h),8.73(d,j＝3.9hz,1h),8.15-7.74(m,2h),7.65(d,j＝2.3hz,1h),7.14(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),6.35(s,1h),3.82(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.32min,(es⁺)(m+h)⁺309。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法9制備：

表10

方法10

方法10的方案

步驟1,方法10：2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇

向2-(3-溴吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(200mg,0.62mmol,由方法5制備)在二氯甲烷(6ml)中的混懸液中加入三溴化硼(1m在二氯甲烷中,2.80ml,2.80mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10ml)淬滅，用固體碳酸氫鈉(6mmol)中和并用二氯甲烷:乙醇(4:1)溶液(3x20ml)萃取。合并有機(jī)層，用水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。將殘留物經(jīng)fcc純化(硅膠,0-100％乙酸乙酯/甲苯，然后5-20％乙酸乙酯/甲醇,然后0-30％二氯甲烷/甲醇,然后乙腈)。將硅膠柱用二氯甲烷:異丙醇(4:1)溶液(3x100ml)洗滌。將混懸液濾過(guò)。將濾液與含有標(biāo)題化合物的級(jí)分合并并濃縮。將殘留物溶于熱的甲醇中并濾過(guò)。將濾液在室溫靜置18小時(shí)，然后濾過(guò)。將50mg在2m氫氧化鈉水溶液(5ml)中超聲。將混合物用乙酸乙酯(5ml)洗滌。將水相用2m鹽酸溶液處理至ph7，并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。將殘留物在熱的乙酸乙酯中研磨并濾過(guò)得到標(biāo)題化合物5.4mg(3％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.97(s,1h),8.69(d,j＝5.0hz,1h),8.11(d,j＝5.0hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.08(dd,j＝8.9,2.3hz,1h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.67min,(es⁺)(m+h)⁺307/309。

步驟2,方法10：2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑

將2-(3-溴吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇(150mg,0.49mmol)、1-溴-2-氟乙烷(40μl,0.54mmol)和碳酸鉀(236mg,1.71mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液在60℃攪拌19小時(shí)。加入1-溴-2-氟乙烷(40μl,0.54mmol)并將混合物在80℃攪拌5小時(shí)。將混合物在室溫?cái)嚢?天，然后用水(10ml)處理并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物73mg(42％收率)，其為白色固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.99(s,1h),8.72(d,j＝5.1hz,1h),8.13(d,j＝5.1hz,1h),8.09(d,j＝9.0hz,1h),7.86(d,j＝2.5hz,1h),7.28(dd,j＝9.0,2.5hz,1h)、4.92-4.66(m,2h)、4.47-4.25(m,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.48min,(es⁺)(m+h)⁺353/355。

步驟3,方法10：4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈)

向2-(3-溴吡啶-4-基)-6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑(50mg,0.14mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入氰化亞銅(i)(15mg,0.17mmol)。將混合物在130℃攪拌且保持3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入稀氨水溶液(25ml)并將混合物用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。將殘留物經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物37mg(87％收率)，其為白色固體。

實(shí)施例1,方法10：4-[6-(2-氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈)

δhnmr(250mhz,dmso)9.27(s,1h),9.06(d,j＝5.3hz,1h),8.29–8.10(m,2h),7.98(d,j＝2.5hz,1h),7.36(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),5.03–4.73(m,2h)、4.55–4.32(m,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.02min,(es⁺)(m+h)⁺300。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法10制備：

表11

方法11

方法11的方案

步驟1,方法11：n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯

在氮?dú)庀略跀嚢柘聦-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.07mmol,由方法5制備)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中并冷卻至0℃。加入氫化鈉(60％在礦物油中,3mg,0.077mmol)并將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌且保持15分鐘。加入碘甲烷(5μl,0.077mmol)并將反應(yīng)混合物在0-20℃攪拌且保持4小時(shí)。加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)并分離有機(jī)相，用水(2x10ml)和鹽水(2x10ml)洗滌。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,12-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物13mg(49％收率)，其為無(wú)色固體。tr(metcr1278)＝2.09min,(es⁺)(m+h)⁺372。

步驟2,方法11：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-n-甲基吡啶-3-胺

將三氟乙酸(1ml)加入至將n-[4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(13mg,0.03mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物濃縮，加入水(4ml)和飽和碳酸鈉水溶液(2ml)并將混合物用二氯甲烷(3x3ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物6mg(63％收率)，其為黃色粉末。

實(shí)施例2,方法11：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-n-甲基吡啶-3-胺

δhnmr(500mhz,氯仿)8.44(br.s,1h),8.30(br.s,1h),8.00(br.s,1h),7.91(d,j＝8.9hz,1h),7.47(br.s,1h),7.35(d,j＝2.5hz,1h),7.10(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),3.90(s,3h),3.12(d,j＝5.2hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.96min,(es⁺)(m+h)⁺272。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法11制備：

表12

方法12

方法12的方案

步驟1,方法12：2-碘-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑

向6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(200mg,0.92mmol)在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液中加入二碘甲烷(3.69ml,45.83mmol)和亞硝酸3-甲基丁酯(3.69ml,27.5mmol)并將混合物在60℃加熱且保持30分鐘。將揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)，加入水(20ml)并將混合物用二氯甲烷(2x10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(5x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-100％二氯甲烷/庚烷)得到標(biāo)題化合物224mg(74％收率)，其為白色粉末。tr(metcr1278)＝2.24min,(es⁺)(m+h)⁺330。

步驟2,方法12：4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈

向密封管中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)己-2-基)吡啶-3-甲腈(54mg,0.25mmol,在tetrahedron61,(2005),9955–9960中制備)、2-碘-6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(100mg,0.3mmol)、氟化銫(77mg,0.51mmol)、碘化亞銅(i)(5mg,0.03mmol)和1,4-二噁烷(4ml)并將混合物用氮?dú)饷摎?。加入?三苯基膦)鈀(0)(15mg,0.01mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?0℃劇烈攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(4ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,4-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物43mg(56％收率)，其為白色粉末。

實(shí)施例1,方法12：4-[6-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.28(s,1h),9.07(d,j＝5.2hz,1h),8.89(s,1h),8.40(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝5.2hz,1h),7.97(dd,j＝8.7,1.7hz,1h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.52min,(es⁺)(m+h)⁺306。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法12制備：

表13

方法13

方法13的方案

步驟1,方法13：4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈

向密封管中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)己-2-基)吡啶-3-甲腈(100mg,0.46mmol,描述于tetrahedron61,(2005),9955–9960)、2-氯-6-甲氧基喹啉(108mg,0.56mmol)、碘化亞銅(i)(9mg,0.05mmol)、氟化銫(141mg,0.93mmol)和1,4-二噁烷(6ml)并將混合物用氮?dú)饷摎?。加入?三苯基膦)鈀(0)(27mg,0.02mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?0℃劇烈攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(6ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x8ml)萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,10-100％乙酸乙酯/庚烷)，由乙酸乙酯(15ml)重結(jié)晶，用乙醚(2x3ml)洗滌并在真空烘箱中干燥(40℃)得到標(biāo)題化合物51mg(42％收率)，其為白色粉末。

實(shí)施例1,方法13：4-(6-甲氧基喹啉-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.16(s,1h),8.98(d,j＝5.2hz,1h),8.52(d,j＝8.6hz,1h),8.13(d,j＝5.2hz,1h),8.10(d,j＝8.6hz,1h),8.03(d,j＝9.0hz,1h),7.56-7.48(m,2h),3.95(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.79min,(es⁺)(m+h)⁺262。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法13制備：

表14

方法14

方法14的方案

步驟1,方法14：n-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺

在0℃向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(500mg,2.41mmol)在吡啶(5ml)中的攪拌溶液中加入3-甲基苯甲酰氯(410mg,2.65mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水(50ml)加入至混合物中。將析出物濾過(guò)并用水洗滌得到標(biāo)題化合物653mg(83％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(250mhz,dmso)10.28(s,1h),8.49(d,j＝2.3hz,1h),8.39(d,j＝2.3hz,1h),7.85–7.70(m,2h),7.45(d,j＝5.2hz,2h),2.41(s,3h).tr(metcr1278)＝2.25min,(es⁺)(m+h)⁺325/327。

步驟2,方法14：6-溴-2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶

向n-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(200mg,0.61mmol)、碘化亞銅(i)(6mg,0.03mmol)、n,n'-二甲基乙-1,2-二胺(7μl,0.06mmol)和碳酸鉀(170mg,1.23mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)。將反應(yīng)混合物回流攪拌24小時(shí)。將混合物加入至稀氨水(100ml)。將水層用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物120mg(67％收率)，其為米色固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.59(d,j＝2.1hz,1h),8.51(d,j＝2.1hz,1h),8.07–7.99(m,2h),7.53(q,j＝7.7hz,2h),2.45(s,3h)。tr(metcr1278)＝2.58min,(es⁺)(m+h)⁺289/291。

步驟3,方法14：2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺

將6-溴-2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶(230mg,0.8mmol)、二苯甲酮亞胺(diphenylmethanimine)(217mg,1.19mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(44mg,0.05mmol)、xantphos(9,9-二甲基-9h-呫噸-4,5-二基)二(二苯基膦)(41mg,0.07mmol)和碳酸銫(415mg,1.27mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液在氮?dú)庀略?20℃攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。將水(50ml)加入至混合物中。然后將混合物用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于四氫呋喃(5ml)中，用2n鹽酸(2ml)處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將粗物質(zhì)經(jīng)scx純化并用乙醚研磨。20mg123mg經(jīng)fcc純化(硅膠,0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物14mg(8％收率)，其為黃色固體。

實(shí)施例1,方法14：2-(3-甲基苯基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-胺

δhnmr(500mhz,dmso)8.04-7.89(m,2h),7.72(d,j＝2.5hz,1h),7.56-7.42(m,2h),7.31(d,j＝2.5hz,1h),5.36(s,2h),2.43(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.54min,(es⁺)(m+h)⁺226。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法14制備：

表15

方法15

方法15的方案

步驟1,方法15：5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃

向1-苯并呋喃-5-醇(275mg,2.05mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的攪拌溶液中加入1-溴-2-氟乙烷(306μl,4.10mmol)和碳酸鉀(567mg,4.10mmol)，然后加熱至60℃且保持18小時(shí)。加入1-溴-2-氟乙烷(150μl,2.00mmol)并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時(shí)。加入碳酸鉀(273mg,2.00mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入碳酸鉀(273mg,2.00mmol)并將混合物加熱至80℃且保持5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并加入水(10ml)。將混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取且合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)fcc純化(硅膠,10-90％二氯甲烷/庚烷)得到標(biāo)題化合物343mg(93％收率)，其為無(wú)色油狀物。δhnmr(500mhz,dmso)7.94(d,j＝2.1hz,1h),7.49(d,j＝8.9hz,1h),7.20(d,j＝2.5hz,1h),6.93(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),6.88(s,1h)、4.86–4.67(m,2h)、4.34–4.15(m,2h)。tr(metcr1278)＝1.87min,(es⁺)(m+h)⁺181。

步驟2,方法15：[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸

在-78℃將1.6m正丁基鋰/己烷的溶液(1.78ml,2.85mmol)逐滴加入至5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃(0.34g,1.9mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10ml)中的溶液中。將所得的混合物在-78℃攪拌60分鐘并用硼酸三異丙酯(0.66ml,2.86mmol)處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用6n鹽酸(10ml)淬滅并用叔丁基甲基醚(3x20ml)萃取。將合并的萃取物用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物0.36g(67％收率，含有20％5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃)，其為灰白色粉末，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。

步驟3,方法15：4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

在氮?dú)庀孪騕5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(120mg,0.54mmol)和4-溴-3-氰基吡啶(98mg,0.54mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的攪拌溶液中加入碘化亞銅(i)(10mg,0.054mmol)、氟化銫(163mg,1.07mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(31mg,0.027mmol)。使用氮?dú)饬鲗⒎磻?yīng)混合物脫氣10分鐘，然后在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?0℃并攪拌18小時(shí)。將混合物濃縮，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)并分離各層。將有機(jī)層用水(2x10ml)、鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷-二氯甲烷(5:2)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物46mg(30％收率)，其為黃色固體。

實(shí)施例1,方法15：4-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.11(s,1h),8.92(d,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝5.4hz,1h),7.93(s,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.13(dd,j＝9.0,2.5hz,1h)、4.78(dt,j＝47.9,3.8hz,2h)、4.30(dt,j＝30.1,3.7hz,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.21min,(es⁺)(m+h)⁺283。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法15制備：

表16

方法16

方法16的方案

步驟1,方法16：5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮

將5-溴-3-碘-1,2-二氫吡啶-2-酮(6.5g,21.7mmol,描述于wo2007/071434)、乙炔基(三甲基)甲硅烷(3.1ml,21.8mol)、碘化亞銅(i)(300mg,1.57mmol)和三乙胺(15ml,108mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的混合物在氮?dú)饬飨鲁?0分鐘。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(1.1g,1.57mmol)并將混合物在60℃加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用四氫呋喃(300ml)稀釋并濾過(guò)。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷/四氫呋喃(10ml,1:1)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物120mg(2％收率)，其為黃色針狀物。

實(shí)施例1,方法16：5-溴-3-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮

δhnmr(500mhz,dmso)12.59(s,1h),8.41(d,j＝2.3hz,1h),8.40(d,j＝2.3hz,1h),8.12(d,j＝2.7hz,1h),7.86(d,j＝2.7hz,1h),7.75(s,1h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.15min,(es⁺)(m+h)⁺371。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法16制備：

表17

方法17

方法17的方案

步驟1,方法17：2-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}芐腈

將4-碘-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(100mg,0.34mmol,描述于heterocycles,2002,57,55)、2-乙炔基芐腈(65mg,0.51mmol)和碘化亞銅(i)(20mg,0.11mmol)在哌啶(1.5ml)中的混合物在氮?dú)饬飨鲁?5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(50mg,0.04mmol)并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將揮發(fā)物真空除去并將殘留物吸收于乙酸乙酯(100ml)中并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物84mg(84％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(500mhz,氯仿)8.07(s,1h),7.73–7.69(m,1h),7.69–7.65(m,1h),7.61(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),7.48(dd,j＝7.7,1.2hz,1h),6.92(s,1h),5.25(s,2h),3.91(s,3h),3.56(s,3h)。tr(metcr1278)＝2.12min,(es⁺)(m+h)⁺295。

步驟2,方法17：2-[2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基]芐腈

向2-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}芐腈(83mg,0.28mmol)在四氫呋喃(3ml)中的溶液中加入3m鹽酸(1ml)并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將混合物加入至飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物70mg(99％收率)，其為無(wú)色結(jié)晶固體。δhnmr(500mhz,氯仿)8.00(s,1h),7.76–7.72(m,1h),7.72–7.69(m,1h),7.65(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.52(td,j＝7.7,1.3hz,1h),6.82(s,1h),5.82(s,1h),3.91(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.82min,(es⁺)(m+h)⁺251。

步驟3,方法17：2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}芐腈

向2-[2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基]芐腈(70mg,0.28mmol)在熱的甲苯(5ml)中的溶液中加入1m四-n-丁基氟化銨/四氫呋喃(0.31ml)并將混合物在80℃攪拌30分鐘。冷卻后，將揮發(fā)物真空除去并將所得的殘留物吸收于乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)。分離有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物45mg(64％收率)，其為無(wú)色結(jié)晶固體。

實(shí)施例1,方法17：2-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}芐腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.63(s,1h),8.24-8.12(m,1h),8.07(dd,j＝7.8,0.9hz,1h),7.91(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.71(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.65(d,j＝0.7hz,1h),7.17(d,j＝0.9hz,1h),3.90(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.3min,(es⁺)(m+h)⁺251。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法17制備：

表18

方法18

方法18的方案

步驟1,方法18：2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}芐腈

在氮?dú)饬飨聦?-溴-3-碘吡啶-2-醇(0.16g,0.53mmol)、2-乙炔基芐腈(0.1g,0.8mmol)和碘化亞銅(i)(0.03g,0.16mmol)在哌啶(1.5ml)中的混合物超聲10分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(62mg,0.05mmol)并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將揮發(fā)物真空除去并將殘留物吸收于乙酸乙酯(100ml)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷/乙酸乙酯(10ml,1:1)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物25mg(16％收率)，其為灰白色結(jié)晶固體。

實(shí)施例1,方法18：2-{5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基}芐腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.56(d,j＝2.3hz,1h),8.50(d,j＝2.3hz,1h),8.17(d,j＝7.5hz,1h),8.09–8.03(m,1h),7.91(td,j＝7.9,1.3hz,1h),7.73(s,1h),7.69(td,j＝7.7,1.1hz,1h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.77min,(es⁺)(m+h)⁺299/301。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法18制備：

表19

方法19

方法19的方案

步驟1,方法19：4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑

在0℃在氮?dú)鈿夥障聦?-溴-1h-吲唑(250mg,1.27mmol)在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液逐滴加入至氫化鈉(60％在礦物油中,61mg,1.52mmol)在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的攪拌溶液中并攪拌1小時(shí)。逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.22ml,1.27mmol)并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入水(1ml)并將混合物用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-15％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物400mg(95％收率)，其為橙色油狀物，其為兩種n-區(qū)域異構(gòu)體的混合物。tr(metcr1278)＝2.45/2.56min,(es⁺)(m+h)⁺327/329,30％/70％。

步驟2,方法19：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑

在室溫將2m磷酸三鉀(1.1ml)加入至(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(190mg,0.99mmol,由方法3制備)和4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑(95％,409mg,1.19mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的攪拌混懸液中。將混合物在氮?dú)饬飨鲁?0分鐘，然后加入(1r,4s)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基[(1s,4r)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]膦-氯[2'-(二甲基氨基)聯(lián)苯-2-基]鈀(1:1)(27.73mg,0.05mmol)并在90℃加熱15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑真空除去。將殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之間分配，分離各相并將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物279mg(71％收率)，其為黃色油狀物，將其靜置固化，且其為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。tr(metcr1278)＝2.70/2.81min,(es⁺)(m+h)⁺395。

步驟3,方法19：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1h-吲唑

將4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑(150mg,0.38mmol)溶于甲醇(10ml)，加入濃鹽酸(3ml)并將反應(yīng)混合物加熱至40℃且保持2小時(shí)，然后加熱至50℃且保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空除去甲醇。將反應(yīng)混合物通過(guò)分批加入碳酸氫鈉堿化直到ph10。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標(biāo)題化合物30mg(29％收率)，其為灰白色粉末。

實(shí)施例1,方法19：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1h-吲唑

δhnmr(500mhz,dmso)13.35(br.s,1h),8.63(s,1h),7.72(d,j＝7.1hz,1h),7.66-7.56(m,3h),7.52-7.42(m,1h),7.20(d,j＝2.6hz,1h),6.96(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),3.83(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.32min,(es⁺)(m+h)⁺265。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法19制備：

表20

方法20

方法20的方案

步驟1,方法20：5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃

將氫化鈉(60％在礦物油中,579mg,14.48mmol)懸浮于無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中并冷卻至0℃。緩慢加入5-羥基苯并呋喃(1.85g,13.79mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢璨v時(shí)1.5小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將混合物冷卻至0℃并歷時(shí)30分鐘逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(1.1ml,14.48mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入水(5ml)并將混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(5x50ml)、鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物2.3g(89％收率)，其為淡黃色油狀物。tr(metcr1278)＝1.95min,未離子化。

步驟2,方法20：[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸

將5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃(1.00g,5.35mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(15ml)并在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃。逐滴加入1.6m正丁基鋰/己烷(3.51ml,5.62mmol)并將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。逐滴加入硼酸三異丙酯(2.47ml,10.7mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。緩慢加入2m鹽酸(16ml)并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋并用叔丁基甲基醚(3x40ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到粗制的標(biāo)題化合物374mg(31％收率)，其為米色固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。

步驟3,方法20：4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

將[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(374mg,1.68mmol)、4-溴吡啶-3-甲腈(339mg,1.85mmol)和2m磷酸三鉀(1.7ml)懸浮于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)并在氮?dú)饬飨鲁?分鐘。加入(1r,4s)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基[(1s,4r)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]膦-氯[2'-(二甲基氨基)聯(lián)苯-2-基]鈀(1:1)(47mg,0.08mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至75℃且保持1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑真空除去。將殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之間分配，分離各相并將水層用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物254mg(52％收率)，其為淡黃色固體。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.20min,(es⁺)(m+h)⁺281。

步驟4,方法20：4-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈

向4-[5-(甲氧基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈(240mg,0.86mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入3m鹽酸(2.8ml)并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。將混合物濾過(guò)(gf/f濾紙)并真空干燥2小時(shí)得到標(biāo)題化合物207mg(定量收率)，其為黃色固體。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.41min,(es⁺)(m+h)⁺237。

步驟5,方法20：4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(98％,50mg,0.21mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(58μl,0.62mmol)和碳酸鉀(57mg,0.41mmol)懸浮于無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)并在氮?dú)庀略?0℃攪拌且保持4天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之間分配；分離各相并將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-60％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物23.9mg(38％收率)，其為淡黃色固體。

實(shí)施例1,方法20：4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.12(s,1h),8.92(d,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝5.4hz,1h),7.94(s,1h),7.63(d,j＝9.0hz,1h),7.38(d,j＝2.6hz,1h),7.10(dd,j＝9.0,2.6hz,1h)、4.15(dd,j＝5.4,3.8hz,2h),3.70(dd,j＝5.3,3.8hz,2h),3.33(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.1min,(es⁺)(m+h)⁺295。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法20制備：

表21

方法21

方法21的方案

步驟1,方法21：4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-醇

將4-碘-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(0.51g,1.73mmol,描述于heterocycles,2002,57,55-71)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.3ml,13.3mmol)和碘化亞銅(i)(100mg,0.53mmol)在哌啶(10ml)中的混合物在氮?dú)饬飨鲁?5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.2g,0.17mmol)并將混合物在60℃攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將揮發(fā)物真空除去并將殘留物吸收于乙酸乙酯(100ml)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物577mg(約75％純度定量收率)，其為棕色油狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)7.96(s,1h),6.73(s,1h),5.14(s,2h),3.87(s,3h),3.54(s,3h),2.39(s,1h),1.61(s,6h)。tr(metcr1278)＝1.70min,(es⁺)(m+h)⁺252。

步驟2,方法21：4-乙炔基-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶

將四丁基氫氧化銨(5.0g,40wt％在水中的溶液)在甲醇(100ml)中的溶液濃縮為約5ml的體積并在70℃將等分試樣(0.25ml)加入至4-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇(75％,577mg,1.75mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物229mg(68％收率)，其為灰白色結(jié)晶固體。δhnmr(500mhz,氯仿)8.03(s,1h),6.82(s,1h),5.18(s,2h),3.89(s,3h),3.54(s,3h),3.41(s,1h)。tr(metcr1278)＝1.77min,(es⁺)(m+h)⁺194。

步驟3,方法21：4-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}吡啶-3-甲腈

將4-乙炔基-2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(100mg,0.52mmol)、4-碘吡啶-3-甲腈(119mg,0.52mmol)和碘化亞銅(i)(20mg,0.11mmol)在四氫呋喃(3ml)和三乙胺(360μl,2.58mmol)中的混合物在氮?dú)饬飨鲁?0分鐘。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(30mg,0.04mmol)并將混合物在60℃攪拌4小時(shí)。冷卻后，將揮發(fā)物真空除去并將殘留物吸收于乙酸乙酯(200ml)，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物115mg(75％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(500mhz,氯仿)8.92(s,1h),8.80(d,j＝5.2hz,1h),8.10(s,1h),7.60–7.48(m,1h),6.92(s,1h),5.24(s,2h),3.91(s,3h),3.55(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.95min,(es⁺)(m+h)⁺296。

步驟4,方法21：4-[(z)-1-氯-2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基]吡啶-3-甲腈

向4-{2-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]乙炔基}吡啶-3-甲腈(115mg,0.39mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液中加入3m鹽酸(3ml)并將混合物在60℃攪拌90分鐘。冷卻后，將混合物在乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,10-80％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物95mg(85％收率)，其為黃色結(jié)晶固體。δhnmr(500mhz,dmso)10.40(s,1h),9.11(s,1h),8.92(d,j＝5.3hz,1h),8.00(d,j＝5.3hz,1h),7.91(s,1h),7.82(s,1h),6.96(s,1h),3.81(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.74min,(es⁺)(m+h)⁺288。

步驟5,方法21：4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈

向4-[(z)-1-氯-2-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基]吡啶-3-甲腈(92mg,0.32mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入四-n-丁基氟化銨(1m在四氫呋喃中,0.70ml)并將混合物在80℃攪拌30分鐘。冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-60％乙酸乙酯/庚烷)并由庚烷/乙酸乙酯(10ml,1:1)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物19mg(24％收率)，其為無(wú)色結(jié)晶固體。

實(shí)施例1,方法21：4-{5-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈

¹hnmr(500mhz,dmso)9.19(s,1h),9.00(d,j＝5.3hz,1h),8.70(s,1h),8.15(d,j＝5.3hz,1h),7.93(s,1h),7.23(d,j＝0.8hz,1h),3.90(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.67min,(es⁺)(m+h)⁺252。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法21制備：

表22

方法22

方法22的方案

步驟1,方法22：6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶

將氫化鈉(60％在礦物油中,0.02g,0.56mmol)加入至呋喃并[3,2-b]吡啶-6-醇(0.05g,0.37mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中并將混合物在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。加入碘甲烷(34μl,0.56mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)加入甲醇淬滅并將混合物濃縮，懸浮于飽和氯化銨水溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物0.21g(66％收率，17％純度)，其為棕色油狀物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。tr(metcr1278)＝1.23min,(es⁺)(m+h)⁺150。

步驟2,方法22：6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}硼酸

在-78℃將1.6m正丁基鋰/己烷(1.07ml,1.71mmol)逐滴加入至6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶(170mg,1.14mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10ml)中的溶液中。將混合物在-78℃攪拌30分鐘并用硼酸三異丙酯(0.4ml,1.71mmol)處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。在0℃將反應(yīng)混合物用6n鹽酸(5ml)淬滅。將ph用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)為7并用乙酸乙酯(2x3ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用2m碳酸鈉(2x3ml)萃取，合并水層，酸化至ph4(乙酸)并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將粘在分液漏斗的側(cè)壁的固體溶于甲醇(10ml)并用二氯甲烷(10ml)稀釋，與乙酸乙酯萃取物合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并在室溫減壓濃縮。用乙酸乙酯(5ml)研磨得到標(biāo)題化合物244mg(50％收率,45％純度)，其為褐色粉末，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。tr(metcr1278)＝1.02min,(es⁺)(m+h)⁺194,45％。

步驟3方法22：4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈

向密封管中加入{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}硼酸(45％,150mg,0.35mmol)、4-溴吡啶-3-甲腈(77mg,0.42mmol)、碘化亞銅(i)(7mg,0.03mmol)、氟化銫(106mg,0.7mmol)、1,4-二噁烷(3ml)并將混合物用氮?dú)饷摎?。加入?三苯基膦)鈀(0)(20mg,0.02mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?0℃劇烈攪拌過(guò)夜。將混合物濾過(guò)，用乙酸乙酯(10ml)、水(5ml)、二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)洗滌。合并洗滌液并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。由甲醇(5ml)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物2.5mg(3％收率)，其為褐色粉末。

實(shí)施例1,方法22：4-{6-甲氧基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基}吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.14(s,1h),8.95(d,j＝5.4hz,1h),8.43(d,j＝2.5hz,1h),8.09(d,j＝5.4hz,1h),8.07(s,1h),7.87(d,j＝1.9hz,1h),3.94(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.4min,(es⁺)(m+h)⁺252。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法22制備：

表23

方法23

方法23的方案

步驟1,方法23：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶

將(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(140mg,0.73mmol,由方法3制備)、4-溴吡啶(127mg,0.8mmol)和2m碳酸鈉(0.72ml)懸浮于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)并在氮?dú)饬飨鲁?分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(42mg,0.04mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑真空除去。將殘留物懸浮于乙酸乙酯(50ml)并經(jīng)硅藻土墊濾過(guò)。將該墊用乙酸乙酯(2x20ml)洗滌，將有機(jī)相用水(20ml)洗滌并將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物70mg(42％收率)，其為褐色粉末。δhnmr(500mhz,dmso)8.68(d,j＝6.1hz,2h),7.92-7.75(m,2h),7.68(s,1h),7.58(d,j＝9.0hz,1h),7.23(d,j＝2.6hz,1h),7.00(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),3.81(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.73min,(es⁺)(m+h)⁺226。

步驟2,方法23：4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶

將4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶(86％,303mg,1.16mmol)和n-溴琥珀酰亞胺(247mg,1.39mmol)溶于二氯甲烷(5ml)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(1ml)并加入n-溴琥珀酰亞胺(247mg,1.39mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)并將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并真空濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-60％乙酸乙酯/庚烷)并由乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物43mg(12％收率)，其為黃色固體。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.29min,(es⁺)(m+h)⁺304/306。

步驟3,方法23：5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈

將4-(3-溴-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶(43mg,0.14mmol)、氰化鋅(ii)(18mg,0.16mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(8mg,0.01mmol)懸浮于n,n-二甲基乙酰胺(1ml)并在微波中在180℃加熱且保持10分鐘。將溶劑真空除去并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋并用水(10ml)分配。將水相用乙酸乙酯(2x5ml)萃取并將合并的有機(jī)萃取物用水(5x3ml)、鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)并由乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，13mg(37％收率)，其為絮狀白色固體。

實(shí)施例1,方法23：5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.79-8.66(m,2h),8.04(d,j＝9.2hz,1h),8.02-7.82(m,3h),7.31(d,j＝9.2hz,1h),3.98(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.96min,(es⁺)(m+h)⁺251。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法23制備：

表24

方法24

方法24的方案

步驟1,方法24：4-(5-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈

將氫化鈉(60％在礦物油中,14mg,0.36mmol)懸浮于無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)并在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。將4-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(80mg,0.34mmol,經(jīng)方法20制備)在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的溶液緩慢加入至反應(yīng)混合物中。歷時(shí)30分鐘將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹尤?2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.08ml,0.37mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后加熱至50℃且保持6小時(shí)。加入水(0.2ml)并將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(40ml)和水(15ml)之間分配。將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取并將合并的有機(jī)相用水(2x15ml)、鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物67mg(50％收率)，其為白色固體。tr(metcr1278)＝2.87min,(es⁺)(m+h)⁺395。

步驟2,方法24：4-[5-(2-羥基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈(67mg,0.17mmol)溶于四氫呋喃(3ml)。加入3m鹽酸(0.57ml)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)稀釋并將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物25mg(52％收率)，其為灰白色固體。

實(shí)施例1,方法24：4-[5-(2-羥基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.12(s,1h),8.92(d,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝5.4hz,1h),7.94(s,1h),7.63(d,j＝9.0hz,1h),7.37(d,j＝2.6hz,1h),7.10(dd,j＝9.0,2.6hz,1h)、4.89(s,1h)、4.05(t,j＝5.0hz,2h),3.75(d,j＝4.3hz,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.42min,(es⁺)(m+h)⁺281。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法24制備：

表25

方法25

方法25的方案

步驟1,方法25：11-(2-氯苯基)-4,6,10-三氧雜-12-氮雜三環(huán)[7.3.0.0^3,7]十二碳-1,(9),2,7,11-四烯

將5,6-二溴-2h-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(500mg,1.79mmol)、2-氯苯甲酰胺(300mg,1.93mmol)、碳酸鉀(1.0g,7.24mmol)、n,n'-二甲基乙-1,2-二胺(50μl,0.57mmol)和碘化亞銅(i)(35mg,0.18mmol)在甲苯(30ml)和1,4-二噁烷(30ml)中的混合物回流攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，濾過(guò)并濃縮。將殘留物吸收于乙酸乙酯(150ml)，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-20％乙酸乙酯/庚烷)并由5％乙酸乙酯/庚烷(10ml)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物120mg(25％收率)，其為無(wú)色結(jié)晶固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.09(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.69(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.59(td,j＝7.7,1.8hz,1h),7.55(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.51(s,1h),7.41(s,1h),6.14(s,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.66min,(es⁺)(m+h)⁺274。

步驟2,方法25：2-{4,6,10-三氧雜-12-氮雜三環(huán)[7.3.0.0^3,7]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}芐腈

將11-(2-氯苯基)-4,6,10-三氧雜-12-氮雜三環(huán)[7.3.0.0^3,7]十二碳-1,(9),2,7,11-四烯(140mg,0.51mmol)、氰化鋅(310mg,2.64mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(75mg,0.07mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物在微波中在200℃加熱且保持2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物加入至水(50ml)中并攪拌30分鐘。將析出物經(jīng)濾過(guò)收集并用水(50ml)洗滌。將固體溶于乙酸乙酯(100ml)，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物33mg(25％收率)，其為灰白色固體。

實(shí)施例1,方法25：2-{4,6,10-三氧雜-12-氮雜三環(huán)[7.3.0.0³,⁷]十二碳-1(9),2,7,11-四烯-11-基}芐腈

δhnmr(500mhz,dmso)8.31-8.23(m,1h),8.11-8.02(m,1h),7.90(td,j＝7.8,1.3hz,1h),7.75(td,j＝7.7,1.1hz,1h),7.53(s,1h),7.43(s,1h),6.15(s,2h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.19min,(es⁺)(m+h)⁺265。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法25制備：

表26

方法26

方法26的方案

步驟1,方法26：n-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-苯并呋喃-5-胺

將氫化鈉(60％在礦物油中,97mg,4.06mmol)懸浮于無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)。加入1-苯并呋喃-5-胺(450mg,3.38mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液并將混合物在0℃攪拌5分鐘。將混懸液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(870μl,4.06mmol)并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌20小時(shí)。加入水(0.5ml)并將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物364mg(30％收率)，其為黃色膠狀物。δhnmr(500mhz,dmso)7.77(d,j＝2.1hz,1h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),6.72(d,j＝2.1hz,2h),6.64(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),5.24(t,j＝6.0hz,1h),3.74(t,j＝6.2hz,2h),3.15(q,j＝6.1hz,2h),0.87(s,9h),0.04(s,6h)。tr(metcr1278)＝2.38min,(es⁺)(m+h)⁺292,85％。

步驟2,方法26：n-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-n-甲基-1-苯并呋喃-5-胺

將n-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-苯并呋喃-5-胺(85％,364mg,1.06mmol)緩慢加入至氫化鈉(60％在礦物油中,31mg,1.27mmol)在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的混懸液中并在0℃攪拌30分鐘。加入碘甲烷(80μl,1.29mmol)并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃诘獨(dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。加入水(0.1ml)并將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物，70mg(13％收率)，其為淡黃色油狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)7.53(d,j＝1.8hz,1h),7.34(d,j＝9.0hz,1h),6.87(s,1h),6.80(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),6.68–6.58(m,1h),3.79(dt,j＝13.5,6.4hz,2h),3.47(t,j＝6.2hz,2h),2.99(s,3h),0.89(s,9h),0.03(s,6h)。tr(metcr1278)＝2.22min,(es⁺)(m+h)⁺306。

步驟3,方法26：[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸

在-78℃將1.6m正丁基鋰/己烷(0.16ml,0.26mmol)緩慢加入至n-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-n-甲基-1-苯并呋喃-5-胺(70mg,0.23mmol)在無(wú)水四氫呋喃(2ml)中的攪拌溶液中。在-78℃攪拌1小時(shí)后，逐滴加入硼酸三異丙酯(0.11ml,0.46mmol)并將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。加入2m鹽酸(0.344ml)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(5ml)中，并用叔丁基甲基醚(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮得到粗標(biāo)題化合物62mg(58％收率)，其為淡橙色膠狀物，其直接用于下一步。

步驟4,方法26：4-[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈

將[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]硼酸(70mg,0.2mmol)、4-碘吡啶-3-甲腈(55mg,0.24mmol)和2m碳酸鈉(220μl,0.441mmol)懸浮于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)并在氮?dú)饬飨鲁?分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(12mg,0.01mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑真空除去。將殘留物與乙酸乙酯(10ml)超聲并經(jīng)硅藻土墊濾過(guò)。將該墊用乙酸乙酯(40ml)洗滌。將濾液用水(20ml)稀釋，將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物26mg(27％收率)，其為淡黃色膠狀物。δhnmr(500mhz,氯仿)8.88(s,1h),8.77(d,j＝5.0hz,1h),7.92(d,j＝5.4hz,1h),7.84(s,1h),7.39(s,1h),6.95(s,1h),6.86(s,1h),3.80(s,2h),3.49(t,j＝5.9hz,2h),3.01(s,3h),0.86(s,9h),0.00(s,6h)。

步驟5,方法26：4-{5-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈

將4-[5-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)-1-苯并呋喃-2-基]吡啶-3-甲腈(85％,26mg,0.05mmol)溶于四氫呋喃(2ml)中。加入3m鹽酸(0.18ml)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)稀釋，將水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到固體。使用加熱和超聲將固體溶于乙醇(1ml)并靜置15小時(shí)，然后棄去上清液。將固體用庚烷(1ml)研磨并靜置5分鐘，然后棄去上清液。將固體溶于乙腈:水(1:1；1ml)并濃縮得到標(biāo)題化合物2mg(12％收率)，其為黃色粉末。

實(shí)施例1,方法26：4-{5-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基}吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.08(s,1h),8.89(d,j＝5.4hz,1h),8.03(d,j＝5.4hz,1h),7.85(s,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),7.04-6.95(m,2h)、4.66(t,j＝5.1hz,1h),3.58(q,j＝5.9hz,2h),3.42(t,j＝6.2hz,2h),2.96(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.54min,(es⁺)(m+h)⁺294。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法26制備：

表27

方法27

方法27的方案

步驟1,方法27：2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}芐腈

將5-碘-2-甲氧基嘧啶-4-醇(100mg,0.4mmol,描述于wo/2008/070908)、2-乙炔基芐腈(76mg,0.6mmol)和碘化亞銅(i)(22mg,0.11mmol)在哌啶(1.5ml)中的混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?0分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(46mg,0.04mmol)并將混合物在60℃在密封管中在黑暗中攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，將揮發(fā)物真空除去。經(jīng)fcc純化(硅膠,5-70％乙酸乙酯/庚烷)并經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)，隨后由甲醇(2ml)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物2mg(2％收率)，其為白色結(jié)晶固體。

實(shí)施例1,方法27：2-{2-甲氧基呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-基}芐腈

δhnmr(500mhz,甲醇)8.93(s,1h),8.12(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝7.8hz,1h),7.84(td,j＝8.0,1.2hz,1h),7.74(s,1h),7.61(td,j＝7.7,1.0hz,1h)、4.10(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.93min,(es⁺)(m+h)⁺252。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法27制備：

表28

方法28

方法28的方案

步驟1,方法28：n-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-碘吡啶-4-甲酰胺

將3-碘吡啶-4-羧酸(250mg,1mmol)、2-氨基-5-甲氧基苯酚鹽酸鹽(194mg,1.1mmol)、n-乙基-n-(丙-2-基)丙-2-胺(521μl,3.01mmol)和1-[二(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(420mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并加入n,n-二甲基甲酰胺(2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)，然后在50℃加熱且保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘留物在二氯甲烷(30ml)和水(20ml)之間分配。分離各相并將水相用二氯甲烷(2x30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物，85mg(23％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(500mhz,dmso)8.96(s,1h),8.61(d,j＝4.8hz,1h),7.54(d,j＝8.7hz,1h),7.51(d,j＝4.8hz,1h),6.45(d,j＝2.4hz,1h),6.40(d,j＝8.5hz,1h),3.70(s,3h)。

步驟2,方法28：2-(3-碘吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噁唑

將n-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-碘吡啶-4-甲酰胺(85mg,0.23mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(88mg,0.46mmol)懸浮于甲苯(2ml)，并將反應(yīng)混合物加熱至110℃且保持24小時(shí)，然后在室溫靜置60小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃且保持20小時(shí)。將溶劑真空除去并將殘留物在二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間分配。加入固體碳酸氫鈉直到ph為約8。將水相用二氯甲烷(2x30ml)萃取，將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并真空濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物，37mg(46％收率)，其為淡粉色固體。δhnmr(250mhz,氯仿)9.21(s,1h),8.67(s,1h),8.00(s,1h),7.76(d,j＝8.8hz,1h),7.15(d,j＝2.3hz,1h),7.04(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.91(s,3h)。

步驟3,方法28：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈

將2-(3-碘吡啶-4-基)-6-甲氧基-1,3-苯并噁唑(37mg,0.11mmol)、氰化鋅(ii)(14mg,0.12mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(6mg,0.01mmol)懸浮于n,n-二甲基乙酰胺(1ml)并使用微波輻射在180℃加熱且保持10分鐘。將溶劑真空除去并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀釋并將水相用乙酸乙酯(2x5ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(5x3ml)、鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-80％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物12.7mg(48％收率)，其為白色固體。

實(shí)施例1,方法28：4-(6-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(250mhz,dmso)9.24(d,j＝0.7hz,1h),9.05(d,j＝5.3hz,1h),8.24(dd,j＝5.3,0.7hz,1h),7.86(d,j＝8.9hz,1h),7.52(d,j＝2.3hz,1h),7.12(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),3.89(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.8min,(es⁺)(m+h)⁺252。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法28制備：

表29

方法29

方法29的方案

步驟1,方法29：n-(2-羥基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺

在冰冷卻下將煙酰氯鹽酸鹽(0.51g,2.85mmol)分批加入至2-氨基-5-甲氧基苯酚鹽酸鹽(0.5g,2.85mmol)在吡啶(6ml)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物濃縮，將殘留物用水(80ml)稀釋并用乙酸乙酯(2x80ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮得到標(biāo)題化合物626mg(90％收率)，其為棕色固體。δhnmr(500mhz,dmso)9.72(s,1h),9.63(s,1h),9.11(s,1h),8.74(d,j＝3.7hz,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),7.54(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),6.49(d,j＝2.7hz,1h),6.43(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),3.72(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.19min,(es⁺)(m+h)⁺245,84％。

步驟2,方法29：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑

將n-(2-羥基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(70mg,0.29mmol)在乙酸(1ml)中的溶液在200℃在微波中加熱30分鐘。然后分三批重復(fù)操作，使用n-(2-羥基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(3x183mg,2.25mmol)在乙酸(3x3ml)中的溶液。將每個(gè)混合物在微波中在200℃加熱且保持40分鐘。然后合并所有反應(yīng)混合物并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,25-60％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物314mg(55％收率)，其為橙色粉末。

實(shí)施例1,方法29：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑

δhnmr(250mhz,dmso)9.30(dd,j＝2.2,0.8hz,1h),8.78(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.53-8.42(m,1h),7.73(d,j＝8.8hz,1h),7.64(ddd,j＝8.0,4.8,0.9hz,1h),7.46(d,j＝2.3hz,1h),7.04(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),3.86(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝2.52min,(es⁺)(m+h)⁺227。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法29制備：

表30

方法30

方法30的方案

步驟1,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯

向1-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(2.0g,10.52mmol)在碳酸二乙酯(50ml,413mmol)中的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中,840mg,21.0mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將混合物加熱至100℃且保持18小時(shí)。將揮發(fā)物真空除去并將殘留物在乙酸乙酯(400ml)、水(100ml)和乙酸(2ml)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物1.85g(67％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(500mhz,氯仿)7.55-7.50(m,1h),7.46(d,j＝9.0hz,1h),7.15-7.07(m,2h)、4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.96(s,2h),3.86(s,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。tr(metcr1278)＝1.87min,(es⁺)(m+h)⁺263。

步驟2,方法30：2-溴-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯

向3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(1.5g,5.72mmol)在四氫呋喃(100ml)中的溶液中加入苯基三甲基三溴化銨(2.24g,5.96mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用乙酸乙酯(100ml)稀釋后，將混合物濾過(guò)并將濾液真空濃縮。將殘留物吸收于乙酸乙酯(200ml)，用10％硫代硫酸鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-20％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物1.65g(85％收率)，其為黃色油狀物。δhnmr(250mhz,dmso)8.07(d,j＝0.8hz,1h),7.67(d,j＝9.1hz,1h),7.37(d,j＝2.5hz,1h),7.22(dd,j＝9.1,2.7hz,1h),6.47(s,1h)、4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),1.17(t,j＝7.1hz,3h)。tr(metcr1278)＝2.05min,(es⁺)(m+h)⁺341/343。

步驟3,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽

將2-溴-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(1.62g,4.75mmol)和咪唑烷-2-硫酮(485mg,4.75mmol)在乙醇(20ml)和乙酸(10ml)中的混合物回流攪拌12小時(shí)。將溶劑真空除去并將殘留物用乙酸乙酯和乙腈的混合物(10ml,1:1)研磨。將該物質(zhì)經(jīng)濾過(guò)收集并在高真空干燥得到標(biāo)題化合物1.48g(73％收率)，其為灰白色固體。δhnmr(250mhz,dmso)10.07(s,1h),8.05(d,j＝0.9hz,1h),7.63(d,j＝9.0hz,1h),7.36(d,j＝2.5hz,1h),7.13(dd,j＝9.1,2.7hz,1h)、4.74(dd,j＝11.1,7.9hz,2h)、4.40-4.24(m,4h),3.82(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.97min,(es⁺)(m+h)⁺345。

步驟4,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酰胺

將3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽(100mg,0.29mmol)在7m氨水/甲醇(6ml)和四氫呋喃(2ml)中的溶液在壓力管中在80℃攪拌且保持3天。冷卻至室溫后，將揮發(fā)物真空除去并將殘留物吸收于四氫呋喃，并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-10％甲醇/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物24mg(26％收率)，其為黃色固體。δhnmr(500mhz,dmso)7.55(d,j＝9.0hz,1h),7.52(d,j＝0.7hz,1h),7.33(br.s,2h),7.24(d,j＝2.6hz,1h),7.01(dd,j＝9.0,2.6hz,1h)、4.09(dd,j＝9.7,6.3hz,2h)、4.02(dd,j＝9.6,6.3hz,2h),3.80(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.23min,(es⁺)(m+h)⁺316。

步驟5,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈

在0℃向3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲酰胺(73mg,0.23mmol)和吡啶(50μl,0.62mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(150μl,1.06mmol)。攪拌5分鐘后，將混合物加入至飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-5％甲醇/二氯甲烷)，隨后用乙酸乙酯(5ml)研磨得到標(biāo)題化合物21mg(31％收率)，其為黃色固體。

實(shí)施例1,方法30：3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)7.62(s,1h),7.60(d,j＝9.1hz,1h),7.30(d,j＝2.6hz,1h),7.09(dd,j＝9.0,2.6hz,1h)、4.35-4.18(m,4h),3.81(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.61min,(es⁺)(m+h)⁺298。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法30制備：

表31

方法31

方法31的方案

步驟1,方法31：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-硝基吡啶

將(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(200mg,0.99mmol,由方法3制備)和4-氯-3-硝基吡啶(95％,182mg,1.09mmol)懸浮于無(wú)水1,4-二噁烷(10ml)，加入2m碳酸鈉(1ml)并將混合物在氮?dú)饬飨鲁?分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(57mg,0.05mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘留物在乙酸乙酯和水(1:1；100ml)之間分配并通過(guò)硅藻土墊(用乙酸乙酯(20ml)洗脫)。分離各層并將水相用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-65％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物166mg(61％收率)，其為黃色粉末。δhnmr(500mhz,氯仿)8.95(s,1h),8.82(s,1h),7.88(d,j＝5.0hz,1h),7.43(d,j＝9.0hz,1h),7.24(d,j＝0.7hz,1h),7.07(d,j＝2.5hz,1h),7.03(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),3.86(s,3h)。

步驟2,方法31：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-胺

將4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-硝基吡啶(160mg,0.59mmol)和甲酸銨(146mg,2.37mmol)懸浮于乙醇(25ml)。分批加入10％鈀/炭(95mg,0.09mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)，然后加熱至80℃且保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土濾過(guò)并濃縮。將殘留物懸浮于乙醇(25ml)，加入甲酸銨(146mg,2.37mmol)和10％鈀/炭(95mg,0.09mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂粱亓髑冶３?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊濾過(guò)并濃縮。經(jīng)scx純化得到標(biāo)題化合物110mg(72％收率)，其為米色粉末。tr(metcr1278)＝1.29min,(es⁺)(m+h)⁺241。

步驟3,方法31：3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶

將4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-胺(254mg,1.06mmol)懸浮于二碘甲烷(3ml,37mmol)和四氫呋喃(3ml)中并在室溫?cái)嚢?分鐘。緩慢加入亞硝酸3-甲基丁酯(3ml,22.33mmol)并將反應(yīng)混合物在密封管中加熱至80℃且保持2小時(shí)。將溶劑真空除去。將殘留物溶于二氯甲烷(2ml)并裝載至庚烷-平衡的硅膠墊上。將該墊用庚烷(6倍柱體積)洗脫，然后用乙酸乙酯沖洗。將乙酸乙酯洗液濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物，200mg(52％收率)，其為淡橙色固體。tr(metcr1278)＝2.26min,(es⁺)(m+h)⁺352,90％。

步驟4,方法31：4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶

將3-碘-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶(90％,100mg,0.26mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(9mg,0.01mmol)和碘化亞銅(i)(5mg,0.03mmol)懸浮于二異丙基乙基胺(3ml)。加入乙炔基(三甲基)甲硅烷(40μl,0.28mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持6小時(shí)，然后在室溫靜置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮并經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物，81mg(94％收率)，其為橙色玻璃狀物。tr(metcr1278)＝2.67min,(es⁺)(m+h)⁺322。

步驟5,方法31：3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶

在室溫將4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(81mg,0.25mmol)和碳酸鉀(70mg,0.5mmol)懸浮于乙醇(2ml)達(dá)5分鐘。將溶劑真空除去并將固體在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之間分配。分離各層并將水相用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。用乙醇研磨并經(jīng)fcc純化(硅膠,0-40％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物6.9mg(11％收率)，其為灰白色固體。

實(shí)施例1,方法31：3-乙炔基-4-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶

δhnmr(500mhz,氯仿)8.81(s,1h),8.62(d,j＝5.4hz,1h),8.06-7.85(m,1h),7.89(d,j＝5.4hz,1h),7.44(d,j＝9.0hz,1h),7.10(d,j＝2.6hz,1h),7.00(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),3.87(s,3h),3.66(s,1h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.36min,(es⁺)(m+h)⁺250。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法31制備：

表32

方法32

方法32的方案

步驟1,方法32：2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸甲酯

將3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯(200mg,1.2mmol)懸浮于1,4-二噁烷(3ml)，加入吡啶-3-碳酰氯鹽酸鹽(234mg,1.32mmol)并將混合物在微波中加熱至200℃且保持15分鐘。該操作進(jìn)行5次。合并所有反應(yīng)混合物，然后在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)之間分配。將有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,20-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物560mg(37％收率)，其為淺棕色固體。δhnmr(500mhz,dmso)9.37(d,j＝1.7hz,1h),8.84(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.56(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.37(d,j＝1.4hz,1h),8.09(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.97(d,j＝8.6hz,1h),7.68(ddd,j＝8.0,4.8,0.7hz,1h),3.91(s,3h)。tr(metcr1278)＝1.74min,(es⁺)(m+h)⁺255。

步驟2,方法32：[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇

在氮?dú)庀聦浠X鋰(4m在四氫呋喃中,0.25ml,1.00mmol)加入至2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(340mg,1.34mmol)在無(wú)水四氫呋喃(12ml)中的攪拌溶液中。將混合物在0℃攪拌30分鐘。將混合物通過(guò)小心加入水(1ml)、隨后飽和氯化銨溶液(0.5ml)淬滅。將混合物在0℃攪拌20分鐘。將混合物用水(15ml)稀釋并用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。將有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-15％甲醇/二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物197mg(65％收率)，其為灰白色固體。

實(shí)施例1,方法32：[2-(吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲醇

δhnmr(500mhz,dmso)9.35(d,j＝1.6hz,1h),8.81(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.54(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),7.77(d,j＝8.3hz,2h),7.66(ddd,j＝8.0,4.8,0.7hz,1h),7.46-7.40(m,1h),5.35(t,j＝5.7hz,1h)、4.63(d,j＝5.5hz,2h)；tr(met-uhplc-ab-101)＝1.7min,(es⁺)(m+h)⁺227。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法32制備：

表33

方法33

方法33的方案

步驟1,方法33：(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸二(丙-2-基)酯

在-78℃將1.6m正丁基鋰/己烷(0.87ml,1.4mmol)逐滴加入至5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃(150mg,0.92mmol)在無(wú)水四氫呋喃(5ml)中的溶液中。將所得的混合物在-78℃攪拌20分鐘，并用硼酸三異丙酯(0.32ml,1.39mmol)處理。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將混合物直接用于下一步。

步驟2,方法33：4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈

將(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸二(丙-2-基)酯(268mg,0.92mmol)在四氫呋喃中的溶液、4-溴吡啶-3-甲腈(203mg,1.11mmol)和2m碳酸鈉(1.02ml,2.03mmol)懸浮于無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)并在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(53mg,0.05mmol)并將反應(yīng)混合物在密封管中加熱至70℃且保持16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入水(5ml)并將混合物攪拌5分鐘。將混合物濾過(guò)并將固體用水(10ml)、甲醇(5ml)和庚烷(10ml)洗滌并在真空烘箱中在40℃干燥得到標(biāo)題化合物165mg(68％收率)，其為白色結(jié)晶固體。

實(shí)施例1,方法33：4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)吡啶-3-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.15(s,1h),8.94(d,j＝5.3hz,1h),7.88(d,j＝5.3hz,1h),7.57(d,j＝8.9hz,1h),7.29(d,j＝2.5hz,1h),7.06(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),3.85(s,3h),2.46(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.23min,(es⁺)(m+h)⁺265。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法33制備：

表34

方法34

方法34的方案

步驟1,方法34：4-甲?；?2-碘芐腈

將4-甲?；S腈(2g,15.25mmol)、n-碘琥珀酰亞胺(3.77g,16.78mmol)、乙酸鈀(ii)(0.34g,1.53mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(1.45g,7.63mmol)懸浮于無(wú)水1,2-二氯乙烷(30ml)，并將反應(yīng)混合物在密封管中在70℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土墊濾過(guò)(用二氯甲烷(3x20ml)洗脫)，并將濾液濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-25％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物160mg(4％收率)，其為白色固體。tr(metcr1278)＝1.73min,未離子化。

步驟2,方法34：4-甲酰基-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈

將5-甲氧基苯并呋喃2-硼酸(115mg,0.57mmol,由方法3制備)、4-甲酰基-2-碘芐腈(161mg,0.63mmol)和2m碳酸鈉(0.57ml,1.14mmol)懸浮于無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)并在氮?dú)饬飨鲁?分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(33mg,0.03mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至70℃且保持16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并將溶劑真空除去。將殘留物在乙酸乙酯和水(1:1；100ml)之間分配，并將水層用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-30％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物100mg(55％收率)，其為黃色粉末。tr(metcr1278)＝2.21min,(es⁺)(m+h)⁺278。

步驟3,方法34：4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈

將4-甲?；?2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈(100mg0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)并加入5.6m二甲基胺/乙醇(77.28μl,0.43mmol)，并攪拌5分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(115mg,0.54mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)稀釋并將水層用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(2x10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.2％氫氧化銨)得到標(biāo)題化合物28.5mg(26％收率)，其為黃色膠狀物。

實(shí)施例1,方法34：4-[(二甲基氨基)甲基]-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈

δhnmr(500mhz,氯仿)8.07-7.98(m,1h),7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.66(s,1h),7.44(d,j＝8.9hz,1h),7.39(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.09(d,j＝2.6hz,1h),6.96(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),3.87(s,3h),3.54(s,2h),2.30(s,6h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.88min,(es⁺)(m+h)⁺307。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法34制備：

表35

方法35

方法35的方案

步驟1,方法35：2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈

將(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(156mg,0.813mmol,由方法3制備)、2-溴-6-碘芐腈(250mg,0.81mmol)和2m碳酸鈉(0.82ml,1.64mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在氮?dú)饬飨鲁?0分鐘。加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)與二氯甲烷的絡(luò)合物(50mg,0.14mmol)并將混合物在70℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將混合物加入至水(100ml)和鹽水(100ml)中。將混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，將合并的萃取物用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-50％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物168mg(37％收率,82％純度，經(jīng)lcms)，其為灰白色固體，其直接用于下一步。將樣品經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.1％甲酸)。δhnmr(500mhz,dmso)8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.76(t,j＝8.1hz,1h),7.70(s,1h),7.58(d,j＝9.0hz,1h),7.32(d,j＝2.6hz,1h),7.02(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),3.81(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝5.45min,(es⁺)(m+h)⁺328/330。

步驟2,方法35：2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈

將2-溴-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈(82％,120mg,0.3mmol)、[(二甲基氨基)甲基](三氟)硼酸鉀(60mg,0.36mmol)、碳酸銫(300mg,0.92mmol)和二環(huán)己基[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]膦(phosphane)(60mg,0.15mmol)在四氫呋喃(3ml)和水(0.3ml)中的混合物在氮?dú)饬飨鲁?0分鐘。加入乙酸鈀(ii)(20mg,0.09mmol)并將混合物在80℃攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物加入至水(100ml)中并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并吸附于少量硅膠上。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到標(biāo)題化合物28mg(31％收率)，其為灰白色結(jié)晶固體。

實(shí)施例1,方法35：2-[(二甲基氨基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)芐腈

δhnmr(500mhz,dmso)7.99(d,j＝7.8hz,1h),7.80(t,j＝7.8hz,1h),7.65(s,1h),7.61(d,j＝7.6hz,1h),7.57(d,j＝9.0hz,1h),7.31(d,j＝2.6hz,1h),7.00(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),3.81(s,3h),3.64(s,2h),2.23(s,6h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.89min,(es⁺)(m+h)⁺307。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法35制備：

表36

方法36

方法36的方案:

步驟1,方法36：4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈

將4-氨基-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈(80％,50mg,0.15mmol,由方法3制備)懸浮于二碘甲烷(0.5ml,6.21mmol)和四氫呋喃(0.5ml)。在室溫?cái)嚢?分鐘后，加入亞硝酸3-甲基丁酯(0.5ml,3.72mmol)并將混合物在密封管中加熱至80℃且保持5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋并濃縮至干。將殘留物溶于二氯甲烷(10ml)并經(jīng)fcc純化(硅膠，庚烷然后乙酸乙酯)并經(jīng)制備性hplc純化(乙腈-水-0.1％甲酸)得到標(biāo)題化合物1.7mg(3％收率)，其為黃色粉末。

步驟1,方法36：4-碘-6-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)嘧啶-5-甲腈

δhnmr(500mhz,氯仿)8.90(s,1h),8.07(d,j＝0.9hz,1h),7.57(m,1h),7.16–7.10(m,2h),3.88(s,3h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝3.65min,(es⁺)(m+h)⁺378。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法36制備：

表37

方法37

方法37的方案

步驟1,方法37：3-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈

在0℃向3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈(100mg,0.34mmol,由方法30制備)在無(wú)水二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入1m三溴化硼/二氯甲烷(1.4ml,1.4mmol)。移除冷卻浴并將混合物在室溫?cái)嚢?天，之后加入至飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)中。將混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取并將合并的萃取物用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾過(guò)并濃縮。經(jīng)fcc純化(硅膠,0-10％甲醇/二氯甲烷)并用甲醇(3ml)研磨得到標(biāo)題化合物56mg(57％收率)，其為黃色固體。

實(shí)施例1,方法37：3-(5-羥基-1-苯并呋喃-2-基)-5h,6h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-甲腈

δhnmr(500mhz,dmso)9.53(s,1h),7.57(s,1h),7.48(d,j＝8.9hz,1h),7.08(s,1h),6.94(d,j＝8.6hz,1h)、4.40–4.11(m,4h)。tr(met-uhplc-ab-101)＝1.16min,(es⁺)(m+h)⁺284。

以下實(shí)施例使用如上所述的方法37制備：

表38

生物學(xué)實(shí)施例

q46放射性配體結(jié)合測(cè)定

針對(duì)放射性配體結(jié)合測(cè)定(rba)，根據(jù)先前公開(kāi)(scherzingeretal.cell,vol.90,549–558,august8,1997)產(chǎn)生gst-q46蛋白。針對(duì)實(shí)驗(yàn)，將33μmgst-q46與150μg/ml凝血酶在測(cè)定緩沖液(150mmnacl,50mmtrisph8.0)和2mmcacl2中在37℃溫育16小時(shí)。通過(guò)在臺(tái)式離心機(jī)中以13,000rpm離心5分鐘使得聚集的q46沉淀，并重新溶于相同體積的測(cè)定緩沖液中。測(cè)試化合物通過(guò)以33μm至1nm的11個(gè)濃度在dmso中研磨來(lái)制備。針對(duì)rba，將q46蛋白聚集體和測(cè)試化合物預(yù)先在96孔板(pp,圓底)中以140μl/孔在測(cè)定緩沖液中在室溫溫育20分鐘。然后，在37℃以10μl/孔加入配體并溫育60分鐘。最終測(cè)定濃度為1μm至30pm測(cè)試化合物，5μmq46蛋白(相同的單體濃度)和10nm配體[³h3]mk-3328(harrisionetal.,acsmed.chem.lett.,2(2011),pp498–502)。將樣品轉(zhuǎn)移至gf/b濾板上并使用filtermateharvester用200μlpbs洗滌2x。在37℃干燥濾板1小時(shí)后，將板的背面用鋁箔密封并加入30μl/孔的閃爍液(packardmicroscint40)，在暗處溫育15分鐘并在topcount讀取器上計(jì)數(shù)。針對(duì)分析，使用媒介物(0％抑制)和3μm未標(biāo)記的mk-3328(100％抑制)的對(duì)照孔將來(lái)自獨(dú)立的測(cè)定板的重復(fù)數(shù)據(jù)(replicatedata)標(biāo)準(zhǔn)化至0％和100％抑制。ic50值使用具有四個(gè)變量(最大值、最小值、斜率、ic50)的s形抑制模型以使用標(biāo)準(zhǔn)化的重復(fù)數(shù)據(jù)的整體擬合來(lái)確定。

rbaic50活性概述：<100nm+++,100-500nm++,>500nm+

本申請(qǐng)闡述的對(duì)于示例性實(shí)例的各種修正、添加、替代和改變將通過(guò)前述說(shuō)明對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。上述修正也意在落入隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。