難溶性物質(zhì)的水溶性改善方法
【專利摘要】本發(fā)明的課題在于提供能夠在實質(zhì)上對所有難溶性物質(zhì)提高溶解性的難溶性物質(zhì)的溶解性改善方法。一種方法，通過施加機械能而將磷酸鈣、碳酸鈣等鈣化合物微粒以及選自pH調(diào)節(jié)劑和表面活性劑中的至少一種包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面。
【專利說明】難溶性物質(zhì)的水溶性改善方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及改善藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、食品、農(nóng)藥等中使用的難溶性 物質(zhì)的水溶性的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 在藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、食品、農(nóng)藥等領(lǐng)域中，有用物質(zhì)多對水顯示 出難溶性，這限制了有用物質(zhì)的利用，因此正在尋求改善難溶性有用物質(zhì)的溶解性的方法。
[0003] 在這樣的狀況下，作為改善難溶性物質(zhì)的溶解性的方法，本發(fā)明人提出了如下方 法：通過施加機械能，使磷酸興、碳酸興等興化合物微粒嵌入難溶性物質(zhì)的粒子而包覆難溶 性物質(zhì)的粒子表面，由此改善溶解性（參考專利文獻(xiàn)1)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)1 :W02011/039952號公報


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明要解決的問題
[0008] 通過對難溶性物質(zhì)的粒子表面包覆磷酸鈣、碳酸鈣等鈣化合物微粒而改善其溶解 性的上述方法是對于提高難溶性物質(zhì)的溶解性而言非常有效的方法，但根據(jù)難溶性物質(zhì)的 種類，有時未必能夠得到期待的溶解性。
[0009] 本發(fā)明的課題的目的在于提供能夠在實質(zhì)上對所有難溶性物質(zhì)提高溶解性的難 溶性物質(zhì)的溶解性改善方法。
[0010] 用于解決問題的方法
[0011] 本發(fā)明人對上述本發(fā)明人提出的方法進(jìn)一步進(jìn)行了各種添加劑的探索、難溶性物 質(zhì)的粒子的改性等的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑與包覆難溶性物 質(zhì)的粒子表面的磷酸鈣、碳酸鈣等鈣化合物的微粒、特別是羥基磷灰石一起利用機械能包 覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面，難溶性物質(zhì)的分散性提高，其溶解性改善。
[0012] 推測在使用鈣化合物微粒的方法中，在由鈣化合物微粒包覆的難溶性物質(zhì)與水接 觸的瞬間，難溶性物質(zhì)的結(jié)晶的一部分與鈣化合物微粒一起發(fā)生剝離而使難溶性物質(zhì)的表 面積增加，并且小的鈣化合物微粒與難溶性物質(zhì)一起達(dá)到類似于溶解的狀態(tài)，由此使難溶 性物質(zhì)的溶出量得到改善；認(rèn)為通過利用施加機械能的方法將pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑 與鈣化合物微粒一起包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面上，鈣化合物微粒在難溶性物質(zhì)表面的 壓接力增加，能夠使鈣化合物微粒從難溶性物質(zhì)剝離時的剝離、分散作用以最大限度發(fā)揮。
[0013] 即，本發(fā)明涉及：
[0014] (1) 一種水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，通過施加機械能而將鈣化合物 微粒以及選自pH調(diào)節(jié)劑和表面活性劑中的至少一種包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面，制造 水溶性改善物質(zhì)；
[0015] (2)如上述（1)所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，鈣化合物為磷酸 鈣或碳酸鈣；
[0016] (3)如上述（2)所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，磷酸鈣為羥基磷 灰石或磷酸三鈣；
[0017] (4)如上述（1)?（3)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于， 用鈣化合物微粒包覆難溶性物質(zhì)的粒子表面的至少5%以上；
[0018] (5)如上述（1)?（4)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于， 該方法至少使用pH調(diào)節(jié)劑，以使水溶性改善物質(zhì)水溶液的pH達(dá)到6以上的方式配合pH調(diào) 節(jié)劑；
[0019] (6)如上述（1)?（4)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于， 該方法至少使用表面活性劑，表面活性劑的配合量為難溶性物質(zhì)的1?300質(zhì)量％ ;
[0020] (7)如上述（1)?￠)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于， 施加機械能的方法為利用機械融合的方法；
[0021] (8)如上述（1)?￠)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于， 施加機械能的方法為利用雜化的方法；
[0022] (9)如上述（1)?（8)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于， 鈣化合物微粒的平均粒徑為100 μ m以下；
[0023] (10)如上述（9)所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，鈣化合物微粒 的平均粒徑為50?200nm ;
[0024] (11)如上述⑴?（5)和（7)?（10)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方 法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑為選自磷酸氫二鈉、L-精氨酸、碳酸氫鈉、檸檬酸、磷酸二氫鈉中 的至少一種；
[0025] (12)如上述（1)?⑷和（6)?（10)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方 法，其特征在于，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉；
[0026] (13)如上述（1)?（12)中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在 于，難溶性物質(zhì)是作為藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品和農(nóng)藥中任意一種的有效成分的 物質(zhì)或食品添加劑。
[0027] 另外，本發(fā)明涉及：
[0028] (14) -種水溶性改善物質(zhì)，其特征在于，通過上述（1)?（13)中任一項所述的方 法得到；
[0029] (15) -種藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、農(nóng)藥或食品，其特征在于，配合有上 述（14)所述的水溶性改善物質(zhì)；
[0030] (16)如上述（15)所述的藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、農(nóng)藥或食品，其特征 在于，其為水性液體組合物。
[0031] 發(fā)明效果
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提高藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、食品、農(nóng)藥等中使用的 所有難溶性物質(zhì)的溶解性。另外，本發(fā)明在生產(chǎn)率、成本方面具有優(yōu)勢，在操作者的安全性 方面優(yōu)良，工業(yè)利用價值高。

【具體實施方式】
[0033] 作為本發(fā)明的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，只要是通過施加機械能而將鈣化合物 微粒以及選自pH調(diào)節(jié)劑和表面活性劑中的至少一種包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面上的方 法，則沒有特別限制，在本發(fā)明中，溶解不僅是指完全溶解在水中的狀態(tài)，也包括利用膠束 等的增溶狀態(tài)等均勻地分散在水性溶劑中、肉眼可見透明的溶液的狀態(tài)，是指在各物質(zhì)的 溶解量的測定中通常使用的試驗方法中進(jìn)行測定的狀態(tài)。
[0034] 在本發(fā)明中，通過施加機械能的方法將pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑與鈣化合物微 粒一起包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面上，因此認(rèn)為，鈣化合物微粒在難溶性物質(zhì)表面的壓 接力增加，能夠使鈣化合物微粒從難溶性物質(zhì)剝離時的剝離、分散作用以最大限度發(fā)揮。
[0035] 另外，在顯示酸性的難溶性物質(zhì)的情況下，由于鈣化合物微粒在酸性下溶解，因 此，對于在難溶性物質(zhì)溶解時產(chǎn)生的pH的降低，需要鈣化合物微粒不完全溶解而發(fā)揮分散 力，另外，難溶性物質(zhì)這樣的弱電解質(zhì)的溶解度隨溶液的pH而變化，弱酸性化合物在pH越 高時離子型的比率越大，溶解度增大。因此認(rèn)為，對于顯示酸性的難溶性物質(zhì)，通過利用pH 調(diào)節(jié)劑提高pH，能夠發(fā)揮出基于鈣化合物微粒的溶出改善力與難溶性物質(zhì)本來的溶解性的 改善力的協(xié)同效應(yīng)。另外，在顯示堿性的難溶性物質(zhì)的情況下，包覆的鈣化合物微粒的pH 為堿性，因此認(rèn)為抑制了難溶性物質(zhì)的溶解。此時，與溶液整體的pH相比，與難溶性物質(zhì)接 觸的非常局部的pH是重要的，通過利用pH調(diào)節(jié)劑使與難溶性物質(zhì)接觸的溶液的pH降低， 能夠進(jìn)一步增大改善水溶性的效果。另外認(rèn)為，表面活性劑能夠改善難溶性物質(zhì)在水中的 分散性，促進(jìn)增溶。
[0036] 在使用pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明的方法中，對于顯示酸性的難溶性物質(zhì)（鈣包覆難溶性 物質(zhì)），可以使用顯示更堿性的pH調(diào)節(jié)劑，對于顯示堿性的難溶性物質(zhì)（鈣包覆難溶性物 質(zhì)），可以使用顯示更酸性的pH調(diào)節(jié)劑，但優(yōu)選以使水溶性改善物質(zhì)水溶液的pH達(dá)到6以 上的方式配合pH調(diào)節(jié)劑。即，對于pH低的酸性難溶性物質(zhì)，優(yōu)選以使pH至少達(dá)到6以上 的方式添加 pH調(diào)節(jié)劑，另一方面，對于顯示堿性的難溶性物質(zhì)，也優(yōu)選以使pH達(dá)到6以上 的方式添加 pH調(diào)節(jié)劑而不使pH極端降低。通過將pH保持為6以上而能夠進(jìn)一步提高溶 解性的機制尚不明確，但認(rèn)為是因為，使pH小于6時，鈣化合物的溶解發(fā)展，對鈣化合物從 水難溶性物質(zhì)剝離時的剝離、分散作用造成不良影響。
[0037] 另外，如上所述，與溶液整體的pH相比，與難溶性物質(zhì)接觸的非常局部的pH是重 要的，因此，在溶解酸性物質(zhì)時，即使不使pH極端增高也能夠得到所期望的效果，以水溶性 改善物質(zhì)水溶液的pH達(dá)到8以下的方式配合pH調(diào)節(jié)劑即可。因此，優(yōu)選以使水溶性改善物 質(zhì)水溶液的pH達(dá)到6?8的方式配合pH調(diào)節(jié)劑。在此，水溶液的pH是指，在蒸餾水50mL 中添加用360分鐘溶解的2倍量的對象物質(zhì)，經(jīng)過60分鐘后測定的pH，更具體而言是指按 照實施例的[難溶性物質(zhì)的溶解性試驗]測定而得到的pH。
[0038] 使用pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明的方法對于任何pH的難溶性物質(zhì)都是有效的，但對于使 用鈣包覆時的水溶液的pH小于6或超過8的難溶性物質(zhì)的情況更有效，對于使用pH小于 5或超過9的難溶性物質(zhì)的情況特別有效。
[0039] 另外，在使用表面活性劑的本發(fā)明的方法中，優(yōu)選表面活性劑的配合量為難溶性 物質(zhì)的1?300質(zhì)量％、更優(yōu)選為10?200質(zhì)量％。表面活性劑的添加量越多，則其溶出 改善效果越高，但考慮到毒性等而設(shè)定為常識性的量。
[0040] 另外，在本發(fā)明中，優(yōu)選組合使用pH調(diào)節(jié)劑和表面活性劑，關(guān)于基于pH調(diào)節(jié)劑的 溶出量的改善效果和基于表面活性劑的溶出量的改善效果，由于其作用不同，因此，能夠利 用各自的作用來提高溶解性改善效果。
[0041] 作為本發(fā)明的包覆方法，具體而言，可以例示：通過施加機械能而將鈣化合物微粒 包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面上后，通過施加機械能來包覆pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑的 方法（方法A);通過施加機械能而將pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑包覆到難溶性物質(zhì)的粒 子表面上后，通過施加機械能來包覆鈣化合物微粒的方法（方法B);通過施加機械能而將 鈣化合物微粒與pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑的混合物包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面上的 方法（方法0。在本發(fā)明中，通過施加機械能來進(jìn)行包覆，因此，鈣化合物微粒以及pH調(diào) 節(jié)劑和表面活性劑的一部分或全部嵌入難溶性物質(zhì)的粒子，由此包覆難溶性物質(zhì)的粒子表 面。需要說明的是，上述方法A和方法B中，第二層的物質(zhì)有時嵌入第一層而不會到達(dá)難溶 性物質(zhì)的粒子。在本發(fā)明中，從能夠得到更高的溶解性的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選通過施加機械 能而將鈣化合物微粒與pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑的混合物包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表 面上的方法（方法C)。
[0042] 作為鈣化合物，優(yōu)選為并非在水中立刻溶解的難溶性的鈣化合物，例如可以例示： 磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、氫氧化鈣等，其中，優(yōu)選磷酸鈣和碳酸鈣。這些鈣化合物可以單獨 使用1種，也可以混合使用2種以上。
[0043] 作為磷酸鈣，可以例示Ca/P比=0. 8?2. 0的磷酸鈣，優(yōu)選Ca/P比=1. 0?2. 0 的磷酸鈣。具體而言，可以例示：羥基磷灰石、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸氫鈣、焦 磷酸鈣、偏磷酸鈣，其中，優(yōu)選羥基磷灰石、磷酸三鈣。磷酸鈣可以是天然得到的磷酸鈣或者 通過濕式法或干式法等已知的方法合成的磷酸鈣中的任意一種。
[0044] 羥基磷灰石為作為骨骼的主要成分的磷酸鈣的1種，通常以Caltl(P04)6(0H) 2的化 學(xué)計量組成表示，但即使在Ca/P摩爾比未達(dá)到1. 67的非化學(xué)計量時，也具有顯示出羥基磷 灰石的性質(zhì)、能夠得到磷灰石結(jié)構(gòu)的特征。在本發(fā)明中，可以使用化學(xué)計量組成和非化學(xué)計 量組成的羥基磷灰石中的任意一種，優(yōu)選使用Ca/P摩爾比為1. 4?1. 8的羥基磷灰石。
[0045] 一般而言，羥基磷灰石的合成方法有干式合成、濕式合成等各種合成方法，例如， 在利用濕式合成的情況下，可以通過在水溶液中使鈣鹽與磷酸鹽反應(yīng)來得到。羥基磷灰石 的Ca/P摩爾比的控制可以通過控制作為原料的鹽的調(diào)合比、合成條件來進(jìn)行。例如在濕式 合成法中，在合成時用氨水等將水溶液調(diào)節(jié)為堿性時，Ca/P摩爾比增高，用稀酸將水溶液調(diào) 節(jié)為中性或弱酸性時，能夠使Ca/P摩爾比降低。
[0046] 作為磷酸三鈣，可以為a -Ca3(P04)2、β -Ca3 (P04)2中的任意一種，但a -Ca3(P04)2 為生物活性更大的材料，因此優(yōu)選。作為磷酸三鈣的制造法，通常以3:2的摩爾比將鈣源和 磷酸源混合，通過在1200°C以上進(jìn)行加熱，可以得到α型磷酸三鈣，通過在1000°C以下進(jìn) 行加熱，可以得到β型磷酸三鈣。具體而言，作為磷酸三鈣，例如可以使用在日本食品添加 劑標(biāo)準(zhǔn)中記載的干燥后含有98. 0?103. 0%的磷酸三鈣[Ca3 (Ρ04) 2]的物質(zhì)，該日本食品添 加劑標(biāo)準(zhǔn)中記載的磷酸三鈣被用作速溶咖啡、乳粉制品、調(diào)味料、粉末制劑等的抗結(jié)劑或各 種食品的鈣源。
[0047] 碳酸鈣可以為珊瑚等天然來源的物質(zhì)，也可以為由氧化鈣、氯化鈣、過氧化鈣、乙 酸鈣等得到的合成來源的物質(zhì)?？梢允褂茫喝毡舅幍浣庹f書中記載的沉淀碳酸鈣、例如干燥 后含有98. 5%以上的碳酸鈣[CaC03]的物質(zhì)；日本食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)中記載的碳酸鈣、例如 干燥后含有98. 0?102. 0 %的碳酸鈣[CaC03]。這些碳酸鈣被用作胃十二指腸潰瘍或胃炎 中的抗酸作用的改善劑、或各種食品的鈣強化劑等。
[0048] 作為pH調(diào)節(jié)劑，只要為粉末狀（微粒），則沒有特別限制，可以使用例如作為穩(wěn)定 化劑、穩(wěn)定劑、增塑劑、潤滑化劑、潤滑劑、增容劑、可溶劑、緩沖劑、甜味劑、基劑、矯味劑、粘 合劑、懸浮化劑、懸浮劑、抗氧化劑、光澤化劑、涂布劑、持續(xù)化劑、潤濕劑、潤濕調(diào)節(jié)劑、填充 劑、消泡劑、增強劑、防靜電劑、增香劑、香劑、著色劑、糖衣劑、等滲劑、軟化劑、乳化劑、發(fā)泡 齊U、皮膚保護劑、賦形劑、分散劑、崩解劑、崩解輔助劑、芳香劑、防濕劑、防腐劑、保存劑、無 痛化劑、溶解劑、溶解輔助劑、流動劑使用的物質(zhì)，優(yōu)選日本藥品添加劑標(biāo)準(zhǔn)中記載的物質(zhì)。
[0049] 作為顯示酸性的pH調(diào)節(jié)劑，具體而言，可以例示：抗壞血酸、L-天冬氨酸、阿斯巴 甜、海藻酸、異氰脲酸、乙二胺四乙酸鈉、氯化鋅、氯化銨、氯化鎂、鹽酸半胱氨酸、鹽酸三乙 醇胺、鹽酸組氨酸、鹽酸美普卡因、高嶺土、酪蛋白、果糖、克菌丹、卡絡(luò)磺鈉水合物、羧甲基 淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、黃原膠、木糖醇、檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、甘草次酸、 甘草次酸二鉀、甘草次酸二鈉、甘草次酸鈣水合物、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、交聚維酮、氫氯酸鋁、含有輕質(zhì)無水硅酸的羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶磷酸二 氫鈉、龍膽酸乙醇胺、N-椰油?；?精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸、琥珀酸、琥珀酸一鈉、 共聚維酮、膽堿磷酸鹽、硫酸軟骨素鈉、二氯異氰脲酸鉀、L-半胱氨酸、酒石酸、D-酒石酸、 酒石酸氫鉀、蔗糖素、硫代蘋果酸鈉、四丁酚醛、葡聚糖、玉米淀粉、煙酰胺、乳酸、乳酸鋁、羥 丙基淀粉、羥丙基纖維素、L-苯基丙氨酸、富馬酸一鈉、鹽酸普魯卡因、粉末纖維素、果膠、 硼酸、聚丙烯酸部分中和物、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚乙二醇600、 聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、麥芽糖水 合物、丙二酸、無水檸檬酸、無水磷酸二氫鈉、甲磺酸、DL-甲硫氨酸、甲基纖維素、N-月桂酰 L-谷氨酸鈉、L-賴氨酸鹽酸鹽、核黃素磷酸酯鈉、硫酸鋅水合物、硫酸鋁、硫酸鋁鉀水合物、 硫酸羥基喹啉、DL-蘋果酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈉一水合物等。
[0050] 作為顯示堿性的pH調(diào)節(jié)劑，具體而言，可以例示：L-精氨酸、乙二胺四乙酸四鈉、 角叉菜膠、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、干燥亞硫酸鈉、干燥碳酸鈉、黃原膠、5'-鳥苷酸 二鈉、檸檬酸鈣、檸檬酸鈉水合物、甘草次酸三鈉、硅酸鎂鋁、硅藻土、結(jié)晶纖維素-羧甲基 纖維素鈉、琥珀酸二鈉六水合物、膠體性含水硅酸鋁、乙酸鈉水合物、溴化鈣、DL-酒石酸鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鎂、硫代硫酸鈉水合物、脫氧膽酸 鈉、葉綠素銅鈉、氨基丁三醇、對羥基苯甲酸丙酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯鈉、馬鈴薯淀粉、泛 酸鈣、L-組氨酸、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、焦磷酸四鈉、肝素鈉、膨潤土、硼砂、聚丙烯 酸鈉、無水檸檬酸鈉、無水焦磷酸鈉、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸三鈉、葡甲胺、月桂酸二乙 醇胺、5' -核糖核苷酸二鈉、磷酸一氫鈉七水合物、磷酸三鈉、磷酸氫鈉水合物（磷酸氫二 鈉）、磷酸二鉀等。
[0051] 另外，也可以使用在藥物的溶解時顯示出向pH的中性區(qū)域緩沖的作用的中性區(qū) 域的pH調(diào)節(jié)劑，具體而言，可以例示：L-天冬氨酸鈉、碳酸亞乙酯、乙二胺四乙酸鈣二鈉、異 抗壞血酸鈉、干燥硫酸鎂、黃原膠、葡糖酸鈣水合物、L-谷氨酸L-精氨酸、L-谷氨酸鉀、L-谷 氨酸鈉、L-谷氨酸L-賴氨酸、二羥基氨基乙酸鋁、D-山梨醇、硫代硫酸鈉水合物、葉綠素銅、 糖酸鈣、白糖、中性蜂膠等。
[0052] 作為表面活性劑，只要為粉末狀（微粒），則沒有特別限制，優(yōu)選日本藥品添加劑 標(biāo)準(zhǔn)中記載的物質(zhì)?？梢岳纠纾篘-椰油?；?L-精氨酸酯酯DL-吡咯烷酮羧酸鹽、N-椰 油?；?N-甲基氨基乙基磺酸鈉、膽固醇、自乳化型單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂 酸聚乙二醇酯40、鯨錯醇、西土馬哥（cetomacrogol) 1000、十二燒基苯磺酸鈉、聚氧乙烯鯨 蠟基醚、聚氧乙烯（105)聚氧丙烯（5)二醇、聚氧乙烯（160)聚氧丙烯（30)二醇、單硬脂酸 甘油酯、單硬脂酸失水山梨醇酯、N-椰子油脂肪酸?；鵏-精氨酸乙酯-DL-吡咯烷酮羧酸 鹽、十二烷基硫酸鈉（SDS)、月桂基硫酸鈉、月桂酸二乙醇胺、月桂酰肌氨酸鈉等。
[0053] 作為本發(fā)明中使用的鈣化合物微粒、pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑的微粒的大小， 優(yōu)選小于難溶性物質(zhì)的粒徑，另外，粒徑越小則比表面積越大，越能夠提高難溶性物質(zhì)的包 覆率，因此越小越優(yōu)選。具體而言，例如優(yōu)選平均粒徑為100 μ m以下的粒子，更優(yōu)選50 μ m 以下的粒子，進(jìn)一步優(yōu)選10 Pm以下的粒子，特別優(yōu)選Ιμπι以下的粒子。粒徑的下限沒有 特別限制，但從制造方面而言，一般為約0.05 μ m。與作為核的難溶性粒子的大小相比時，從 能夠穩(wěn)定地保持嵌入難溶性粒子中的狀態(tài)的觀點出發(fā)，鈣化合物微粒、pH調(diào)節(jié)劑和/或表 面活性劑的微粒的大小與難溶性物質(zhì)的關(guān)系更優(yōu)選為難溶性粒子的1/5以下，進(jìn)一步優(yōu)選 為1/10以下。
[0054] 作為對鈣化合物進(jìn)行微粉碎的方法，不特別限定于干式方法、濕式方法等，例如， 可以使用通常的干式粉碎機或濕式粉碎機。例如，可以使用珠磨機、砂磨機、高速沖擊磨、高 壓濕式微?；b置等。具體而言，作為珠磨機、砂磨機，可以例示：7 4 ^ 77株式會社制 匕' 義^ S >、淺田鐵工株式會社制夕.' b S >、株式會社；> 工 > 夕一 7。7 4七' 義制 戴諾磨（夕7 - $ > )、三井礦山株式會社制7 5 - >、株式會社井上制作所制砂磨 機、=卜技研工業(yè)株式會社制的砂磨機，作為高速沖擊磨，可以例示：?工業(yè)株式 會社制超高壓均質(zhì)器，作為高壓濕式微?；b置，可以例示：吉田機械興業(yè)株式會社制于7 7 4開'一、株式會社7年' ^ ^ i ^制微?；b置、Microfluidics制微?；b置。
[0055] 本發(fā)明中，作為將這些鈣化合物微粒、pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑包覆到難溶性 物質(zhì)上的方法，可應(yīng)用施加機械能的方法，具體而言，通過施加機械能，利用物理壓縮、剪切 力、沖擊力，使鈣化合物微粒等嵌入難溶性粒子中來進(jìn)行包覆的方法。例如，可以例示機械 融合法、雜化法，更具體而言，可以例示：機械融合系統(tǒng)（* ^力^ 々13 >株式會社制）、 雜化系統(tǒng)（株式會社奈良機械制作所制）、* 一夕· = > # 一開'(株式會社徳壽工作所制）、 夕U ：/卜口 > (川崎重工業(yè)株式會社制）、^力7 S > (岡田精工株式會社制）、CF磨機 (宇部興產(chǎn)株式會社制）、C0MP0SI (日本^ 一々7工業(yè)株式會社制）、7 ^ >夕'' 7?？谄遶寸 一（株式會社夕'斤卜^制）、SFP(株式會社八々b v夕制）、寸4夕口 S v7 ( * 乂力^ S夕口 >株式會社制）、于7 ^ vU 7夕夕一[〉壬口 4弋一](夕二4v夕株式會 社）、MAIC(Aveka，Inc.)、旋轉(zhuǎn)流化床式包衣機（RFBC)(國際公開第2007/010396號）等。
[0056] 另外，關(guān)于鈣化合物微粒在難溶性物質(zhì)上的包覆量，優(yōu)選包覆5%以上，更優(yōu)選包 覆60%以上，進(jìn)一步優(yōu)選包覆90%以上，特別優(yōu)選包覆100%。另外，可以包覆2層以上，但 包覆1層就能夠得到充分的效果。
[0057] 另外，優(yōu)選以最外層由富于吸水性的物質(zhì)包覆的方式包覆難溶性粒子，例如在pH 調(diào)節(jié)劑、表面活性劑不是那么富于吸水性的物質(zhì)時，可以采用上述方法B、方法C，在采用方 法C時，優(yōu)選進(jìn)一步包覆鈣化合物微粒作為最外層。
[0058] 作為本發(fā)明中使用的難溶性物質(zhì)，只要是具有僅稍微溶于水的性質(zhì)的物質(zhì)，則沒 有特別限定，對水的溶解度（25°C )例如為lOOOOppm以下的物質(zhì)、5000ppm以下的物質(zhì)、 3000ppm以下的物質(zhì)、lOOOppm以下的物質(zhì)。該難溶性物質(zhì)例如是作為藥品、動物用藥品、準(zhǔn) 藥品、化妝品、農(nóng)藥的有效成分的物質(zhì)、食品添加劑，一般而言，不包括被稱為樹脂、橡膠的 合成或天然高分子物質(zhì)。作為難溶性物質(zhì)的大小，沒有特別限制，優(yōu)選平均粒徑為〇. 5? 2000 μ m，更優(yōu)選為1?200 μ m，進(jìn)一步優(yōu)選為5?50 μ m。
[0059] 作為本發(fā)明中使用的難溶性的藥物，是日本藥典中規(guī)定的"略溶""難溶" "極難 溶" "幾乎不溶"的藥物，可以是內(nèi)服用口服劑、注射劑、局部給藥用劑等任意的劑型，例如， 可以例示：抗腫瘤劑、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、抗高血脂劑、抗菌劑、鎮(zhèn)靜催眠劑、精神鎮(zhèn)定 齊?、抗癲癇劑、抗抑郁劑、消化系統(tǒng)疾病治療劑、過敏性疾病治療劑、抗高血壓劑、動脈硬化 治療劑、血液循環(huán)促進(jìn)劑、糖尿病治療劑、激素劑、脂溶性維生素劑、抗雄激素劑、強心藥、抗 心律失常藥、利尿藥、局部麻醉劑、驅(qū)蟲藥、抗心律失常藥、抗凝劑、抗組胺劑、抗毒蕈堿劑、 抗分枝桿菌劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒劑、焦慮緩和性鎮(zhèn)靜藥、收斂藥、β -腎上腺 素受體阻斷藥、心肌損傷作用齊?、造影齊?、皮質(zhì)類固醇、止咳齊?、診斷齊?、診斷用顯像劑、利尿 齊U、多巴胺作用齊?、止血藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)齊?、肌肉松弛藥、副交感神經(jīng)作用藥、甲狀腺降鈣素以 及雙磷酸鹽、前列腺素、放射性醫(yī)藥、性激素、刺激劑、食欲抑制劑、交感神經(jīng)作用藥、甲狀腺 齊U、血管擴張劑、咕噸等。
[0060] 具體而言，例如，作為抗腫瘤劑，可以例示：HER2抑制劑（W001/77107等中記載的 雜環(huán)化合物等）、美法侖、泰素、氮烯唑胺、鹽酸多柔比星、鹽酸博萊霉素、卡莫氟、甲氨蝶呤、 依諾他濱、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、美司鈉、地美司鈉、氨魯米特、它莫西芬、丙烯 醛、順鉬、卡鉬、環(huán)磷酰胺、羅氮芥、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、白消安、對氨基水楊酸、巰嘌呤、喃 氟啶、咪唑硫嘌呤、硫酸長春花堿、絲裂霉素 C、環(huán)孢菌素、L-天冬酰胺酶、烏苯美司等。
[0061] 作為抗生素，可以例示：阿米卡星、地貝卡星、慶大霉素、桿菌肽素、青霉素、先鋒霉 素、四環(huán)素、鏈霉素、制霉菌素、紅霉素、硫酸新霉素、氯霉素、頭孢美唑、托萘酯等。
[0062] 作為解熱鎮(zhèn)痛消炎劑，可以例示：阿司匹林、阿司匹林銨、氨基比林、非那西汀、甲 滅酸、氟滅酸、氟滅酸銨、托芬那酸、阿西美辛、吲哚美辛、阿氯芬酸、雙氯芬酸、布洛芬、皮考 布洛芬、羥基保泰松、保泰松、酮基保泰松、氯非宗、鹽酸噻拉米特、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、蘇 靈大、甲氧萘丙酸、芬布芬、氟比洛芬、非諾洛芬、丁苯羥酸、美吡哌唑、檸檬酸哌立索唑、格 拉非寧、布可隆、噴他佐辛、甲嗪酸、丙替嗪酸、普拉洛芬、非諾洛芬鈣、吡羅昔康、非普拉宗、 芬替酸、芐達(dá)酸、二甲基異丙基甘菊環(huán)、甘草次酸、丁苯羥酸、水楊酸、對乙酰氨基酚、水楊酸 甲酯、水楊酸二醇、布可隆、芐達(dá)明、噻拉米特、替諾立定、乙柳酰胺、替諾昔康、氯替諾昔康、 環(huán)氯茚酸、甲氧萘丙酸、甘草甜素、甘草次酸、甘菊藍(lán)、樟腦、百里酚、1-薄荷醇、雙水楊酸酯、 阿氯芬酸、雙氯芬酸、舒洛芬、氯索洛芬、氯索洛芬、噻洛芬酸、奧沙普秦、聯(lián)苯醋酸等。
[0063] 作為抗高血脂劑，可以例示：克利貝特、安妥明、非諾貝特、苯扎貝特、消膽胺、大豆 固醇、煙酸生育酚酯、煙酸環(huán)己醇酯、煙酸戊四醇酯、普羅布考、辛伐他汀、考來替蘭、彈性蛋 白酶等。
[0064] 作為抗菌劑，可以例示：氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、甲苯磺酸托氟沙星、諾氟沙星、 鹽酸洛美沙星、帕珠沙星、羅他霉素、頭孢泊肟酯、羅紅霉素、醋酸麥迪霉素、頭孢曲嗪、交沙 霉素丙酯、磷霉素或其鹽等。
[0065] 作為鎮(zhèn)靜催眠劑，可以例示：巴比妥、異戊巴比妥、異戊巴比妥鈉、苯巴比妥、苯巴 比妥鈉、司可巴比妥鈉、戊巴比妥鈣、環(huán)己烯巴比妥、三氯福司、溴異戊酰脲、苯乙呱啶酮、安 眠酮、哌拉平、硝基安定、艾司唑侖、鹽酸氟胺安定、氟硝西泮、艾司唑侖等。
[0066] 作為鎮(zhèn)定劑，可以列舉：安定、氯羥去甲安定、嗯唑安定等。
[0067] 作為抗癲癇劑，可以例示：苯妥英、苯巴比妥、卡巴咪嗪、普里米酮、醋酰尿素苯、乙 基醋酰尿素苯、乙苯妥英、苯琥胺、硝基安定、氯硝西泮等。
[0068] 作為抗抑郁劑，可以例示：丙咪嗪、諾昔替林、苯乙肼等。
[0069] 作為消化系統(tǒng)疾病治療劑，可以例示：尿囊素鋁、馬來酸伊索拉定、甲氧氯普胺、甲 腈咪胺、法莫替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、恩前列素、吉法酯、替普瑞酮、舒必利、曲匹布通、奧 昔卡因、硫糖錯等。
[0070] 作為過敏性疾病治療劑，可以例示：富馬酸氯苯芐咯、鹽酸賽庚啶、鹽酸非索非那 定、依巴斯汀、美喹他嗪、苯海拉明、甲地嗪、克立咪唑、甲氧非那明等。
[0071] 作為抗高血壓劑，可以例示：阿拉普利、鹽酸尼卡地平、鹽酸地拉普利、卡托普利、 西尼地平、非洛地平、鹽酸巴尼地平、鹽酸依福地平、苯磺酸氨氯地平、鹽酸貝尼地平、尼索 地平、鹽酸馬尼地平、尼群地平、尼伐地平、群多普利、纈沙坦、坎地沙坦酯、烏拉地爾、卡維 地洛、鹽酸哌唑嗪、鹽酸布那唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、利血平、甲基多巴、醋酸胍那芐、脫甲氧 利血平、麥普他美（^ y夕^ )、麥普他美特（^ y夕^ 一卜）等。
[0072] 作為動脈硬化治療劑，可以例示：安妥明、氯苯氧基甲基丙酸丙酯、彈性蛋白酶、大 豆固醇、煙酸環(huán)己醇酯等。
[0073] 作為血液循環(huán)促進(jìn)劑，可以例示：醋酸生育酚酯、煙酸芐酯、芐唑啉、戊脈安、咖啡 因、環(huán)扁桃脂、乙酰膽堿、煙酸生育酚酯等。
[0074] 作為糖尿病治療劑，可以例示：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、曲格列酮、依帕 司他、丁雙胍、二甲雙胍等。
[0075] 作為激素劑，可以例示：地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、二丙 酸倍他米松、二丙酸氯地米松、氫化潑尼松、戊酸氫化潑尼松、醋酸氫化潑尼松、甲基氫化潑 尼松、醋酸甲基氫化潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸丙酸氫化可的松、安西奈 德、氟羥氫化潑尼松、曲安奈德、膚輕松、己烷雌酚、甲巰基咪唑、雌三醇、丙酸雌三醇、醋酸 氯倍他松、丙酸氯倍他索、氟輕松醋酸酯、丙酸睪酮、庚酸睪酮、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、苯 甲酸孕二醇、丙酸孕二醇、戊酸孕二醇、炔雌醇、炔雌醇甲醚、苯甲酸醋酸雌三醇、氟米龍、氟 氫縮松、戊酸二氟可龍、哈西縮松、黃體酮、己酸羥黃體酮、孕二醇、醋酸甲羥孕酮、地美炔 酮、炔諾酮、烯丙雌醇、己酸孕諾酮、奧生多龍等。
[0076] 作為抗雄激素劑，可以例示：奧生多龍、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、己酸孕諾酮、奧 沙特隆醋酸酯、氟他胺、比卡魯胺等。
[0077] 作為強心藥，可以例示：地高辛、二氧雜芑、泛癸利酮等。
[0078] 作為抗心律失常藥，可以例示：Π 引哚洛爾、納多洛爾、波吲洛爾丙二酸、鹽酸阿羅洛 爾、阿替洛爾、利多卡因、鹽酸普羅帕酮、鹽酸胺碘酮、丙吡胺、鹽酸卡替洛爾等。
[0079] 作為利尿藥，可以例示：泊利噻嗪、螺內(nèi)酯、氯噻酮、氨苯蝶啶、二氫氯噻嗪、呋喃苯 胺酸等。
[0080] 作為局部麻醉劑，可以例示：鹽酸辛可卡因、氨基苯甲酸乙酯、鹽酸普魯卡因、利多 卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因、T卡因、苯佐卡因、節(jié)醇、鹽酸普莫卡因、鹽酸夸他卡因、鹽 酸布他尼卡因（塩酸夕=力4 >)、鹽酸哌羅卡因、氯丁醇等。
[0081] 作為用于化妝品或準(zhǔn)藥品的物質(zhì)，可以例示：肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、醋酸 dl-α-生育酚、α-生育酚（維生素 Ε)、三氯二苯脲、丁香油酚、異丁香油酚、甲基苯基縮 水甘油酸乙酯、乙酸香葉酯、胡椒醛、月桂酸己酯、紫羅酮、乙酸肉桂酯、油酸癸酯、乙酸萜品 酯、三嗪、苯胺、二苯甲酮、三唑、肉桂酰胺、磺化苯并咪唑、胡蘿卜素、吡羅克酮乙醇胺、米諾 地爾、植物固醇、煙酸生育酚酯、炔雌醇、多孔菌留酮、蛻皮類固醇類、各種香料等。
[0082] 作為用于食品的物質(zhì)，可以例示：L-抗壞血酸硬脂酸酯、苯甲酸、紫羅酮、異丁香 油酚、鈣化醇（維生素 D2)、丁香油酚、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、β-胡蘿卜 素、香茅醇甲酸酯、膽鈣化醇（維生素 D3)、乙酸肉桂酯、醋酸乙氧苯酯、肉桂酸乙酯、二丁基 羥基甲苯、己酸烯丙酯、沒食子酸丙酯、甲基β-甲基酮、葉酸、四丁酸核糖黃素酯、卵磷脂、 dl-α-生育酚等。
[0083] 作為農(nóng)藥，是具有殺蟲作用、殺菌作用、除草作用、植物的生長調(diào)節(jié)作用等的難溶 性農(nóng)藥活性成分，例如，水中的溶解度（25°C )例如為lOOOppm以下的物質(zhì)。
[0084] 具體而言，例如，作為難溶性殺蟲物質(zhì)，可以例示：阿維菌素、氟丙菊酯、雙甲脒、 印楝素、甲基吡啶磷、谷硫磷、三唑錫、醚菊酯、乙拌磷、甲基毒死蜱、殺蟲磺、聯(lián)苯菊酯、溴螨 酯、稻虱凈、稻虱凈、蟲螨腈、殺螨酯、定蟲隆、四螨嗪、蠅毒磷、二嗪農(nóng)、乙氰菊酯、氟氯氰菊 酯、β-氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、a-氯氰菊酯、Θ-氯氰菊酯、溴氰菊酯、殺螨隆、三氯殺螨 醇、除蟲脲、丁硫克百威、硫丹、氰戊菊酯、乙螨唑、喹螨醚、殺螨錫、苯氧威、唑螨酯、氟蟲腈、 吡蟲隆、氟環(huán)脲、氟蟲脲、氟蟲雙酰胺、倍硫磷、氯蟲酰肼、六伏隆、噻螨酮、氟蟻腙、氰氟蟲 腙、虱螨脲、滅蟲威、甲氧氯、密滅汀、敵草胺、五氯苯酚、噠螨靈、魚藤酮、氟蟲胺、蟲酰肼、批 螨胺、丁基嘧啶磷、伏蟲隆、殺蟲畏、四氯殺螨砜、硫雙威、丙硫克百威、四溴菊酯、唑蟲酰胺、 殺蟲隆、三甲威、呋線威、惡蟲威等。
[0085] 作為難溶性殺菌物質(zhì)，可以例示：嘧菌酯、稻癌靈、苯霜靈、苯菌靈、聯(lián)苯三唑醇、糠 菌唑、敵菌丹、克菌丹、環(huán)丙酰菌胺、多菌靈、滅螨猛、百菌清、乙菌利、嘧菌環(huán)胺、抑菌靈、雙 氯芬、噠菌清、氯硝胺、雙氯氰菌胺、乙霉威、烯酰嗎啉、烯唑醇、二噻農(nóng)、噻酰菌胺、氟環(huán)唑、 慧唑酮菌、氯苯嘧啶醇、分菌氰唑、甲呋酰胺、拌種咯、三苯錫、氟啶胺、咯菌腈、唑啶草、氟喹 唑、磺菌胺、氟酰胺，滅菌丹、六氯苯、己唑醇、亞胺唑、種菌唑、異菌脲、醚菌酯、代森錳鋅、代 森錳、嘧菌胺、擔(dān)菌寧、葉菌唑、代森聯(lián)、雙（二甲基二硫代氨基甲酸）鎳、氟苯嘧啶醇、喹啉 銅、曝喹酸、戊菌隆、四氯苯酞、腐霉利、甲基代森鋅、五氯硝基苯、硫、戊唑醇、葉枯酞、四氧 硝基苯、噻氟菌胺、甲基硫菌靈、雙硫胺甲酰、甲基立枯磷、對甲抑菌靈、三唑酮、三唑醇、咪 唑嗪、嗪氨靈、滅菌唑、乙烯菌核利、代森鋅、福美鋅等。
[0086] 作為難溶性除草物質(zhì)，可以例示：草芬定、噻吩草胺、治草醚、甲磺草胺、吡草醚、 胺草酯、丙炔氟草胺、苯草醚、莠去津、茚草酮、芐嘧磺隆、吡草酮、溴丁酰草胺、殺草全、甲氧 除草醚、氯溴隆、氯嘧磺隆、草枯醚、綠麥隆、二甲基敵草索、稗草胺、殺草隆、雙苯胺靈、敵草 腈、吡氟草胺、馨唑隆、四硝甲苯胺、敵草隆、胺苯磺隆、三嗪氟草胺、曝唑禾草靈、麥草氟 甲酯、啶嘧磺隆、唑嘧磺草胺、氟噻甲草酯、氟胺草唑、氟胺草唑、呋草酮J惡嗪草酮、異丙隆、 異嗯草胺、異噁草醚、乳氟禾草靈、環(huán)草定、利谷隆、苯噻草胺、噻唑隆、吡喃隆、萘丙胺、草不 隆、達(dá)草滅、黃草消、寒草靈、乙氧氟草醚、甜菜寧、氨氟樂靈、撲草凈、撲滅津、戊炔草胺、芐 草唑、吡嘧磺隆、稗草畏、二氯喹啉酸、喹禾靈、玉嘧磺隆、環(huán)草隆、西瑪津、特丁津、去草凈、 噻草啶、肟草酮、以及草達(dá)津等。
[0087] 作為難溶性植物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)，可以例示：6_芐基氨基嘌呤、環(huán)丙酰胺酸、氟節(jié) 胺、氯吡脲、抗倒胺、2-(1-萘基）乙酰胺、多效唑、N-苯基鄰甲酰胺苯甲酸、噻苯隆、烯效唑 等。
[0088] 通過本發(fā)明的制造方法得到的水溶性改善物質(zhì)，可以在藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥 品、化妝品、農(nóng)藥、食品等中配合使用。藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、農(nóng)藥、食品的形式 沒有特別的限制，可以是片劑狀、顆粒狀、粉末狀等固體組合物，也可以是包含水的水性液 體組合物。通過本發(fā)明帶來的溶解性的改善，能夠充分地得到原本由于難溶性而導(dǎo)致無法 充分地發(fā)揮的物質(zhì)的效果。
[0089] 實施例
[0090] 1.[包覆劑的制備]
[0091] A.[羥基磷灰石的微粒的制備]
[0092] 在攪拌下的氫氧化鈣混懸液中滴加30重量％濃度的磷酸水溶液，直至Ca/P比達(dá) 到1.67。將這樣生成的凝膠狀物質(zhì)在室溫下放置1天進(jìn)行熟化。然后，將該凝膠狀物質(zhì)用 玻璃過濾器進(jìn)行過濾，將殘留的物質(zhì)進(jìn)一步在l〇〇°C的空氣中干燥，用混合機進(jìn)行粉碎，得 到羥基磷灰石。
[0093] 將該羥基磷灰石懸浮于水中得到20%的懸浮液。利用戴諾磨（ECM-PILOT Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel公司制），使用0. 3mm的氧化锫珠將其粉碎。每30 分鐘測定粒度分布，在基本上觀察不到粒徑變化的時刻結(jié)束粉碎，由此得到羥基磷灰石微 粒。
[0094] B. [pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑的制備]
[0095] 將pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑用研缽破碎并通過150 μ m網(wǎng)眼的篩后用于實驗。
[0096] 2.[水溶性改善物質(zhì)的制備]
[0097] A.[利用機械融合系統(tǒng)的羥基磷灰石微粒對難溶性物質(zhì)的包覆]
[0098] 使用機械融合系統(tǒng)AMS-MINI_GMP( * 乂力^ S夕口 >株式會社制），對難溶性物 質(zhì)進(jìn)行羥基磷灰石微粒的包覆。
[0099] 改變難溶性物質(zhì)與羥基磷灰石微粒的比例，以總計90g/次的方式投入機械融合 系統(tǒng)裝置中，進(jìn)行包覆處理。包覆處理中，用醇對套管進(jìn)行冷卻，盡可能使裝置的套管部的 溫度達(dá)到20°C以下，另外，以旋轉(zhuǎn)負(fù)荷不超過2. 0A的方式在轉(zhuǎn)速1250?4000rpm下進(jìn)行 15?60分鐘的包覆處理。對于以轉(zhuǎn)速4000rpm進(jìn)行包覆處理的情況，進(jìn)行15分鐘的包覆 處理，對于由于旋轉(zhuǎn)負(fù)荷超過2. 0A而使轉(zhuǎn)速為4000rpm以下的情況，根據(jù)轉(zhuǎn)速增加包覆處 理時間，在轉(zhuǎn)速為最少的1250rpm時，進(jìn)行最長60分鐘的包覆處理。
[0100] 將所得物回收，接著加入難溶性物質(zhì)的1/100?3倍量的粉碎后的pH調(diào)節(jié)劑和/ 或表面活性劑，再次投入機械融合裝置中，由此得到最終制劑。由此，得到在難溶性物質(zhì)上 包覆有羥基磷灰石微粒的制劑的最外層上包覆有pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑的制劑。
[0101] B.[利用雜化系統(tǒng)的羥基磷灰石微粒對難溶性物質(zhì)的包覆]
[0102] 使用雜化系統(tǒng)NHS-1型（株式會社奈良機械制作所），對難溶性物質(zhì)進(jìn)行鈣化合物 微粒的包覆。
[0103] 改變難溶性物質(zhì)與羥基磷灰石微粒的比例，以總計100g/次的方式，將預(yù)先進(jìn)行 了混合的難溶性物質(zhì)與羥基磷灰石微粒投入雜化系統(tǒng)中，以3000rpm進(jìn)行5分鐘的包覆處 理。
[0104] 將所得物回收，接著加入難溶性物質(zhì)的1/100?3倍量的粉碎后的pH調(diào)節(jié)劑和/ 或表面活性劑，再次投入雜化系統(tǒng)中，由此得到最終制劑。由此，得到在難溶性物質(zhì)上包覆 有羥基磷灰石微粒的制劑的最外層上包覆有pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑的制劑。
[0105] 3.[難溶性物質(zhì)的溶解性試驗]
[0106] 將用鈣化合物微粒包覆的難溶性物質(zhì)（水溶性改善物質(zhì)）和試驗液50mL裝入玻 璃制的50mL螺帽離心管中，從試驗開始用長度15mm的攪拌子進(jìn)行攪拌。攪拌器的轉(zhuǎn)速為 120rpm，在37±0. 5°C的恒溫槽內(nèi)進(jìn)行全部試驗。試驗液為蒸餾水以及日本藥典崩解試驗 法第二液（PH6.8)這二種。對于日本藥典崩解試驗法第二液，將關(guān)東化學(xué)株式會社的10倍 濃度液用蒸餾水稀釋后來使用。對于用于溶解性試驗的水溶性改善物質(zhì)的量，使其為通過 上述方法對各水溶性改善物質(zhì)進(jìn)行多次預(yù)試驗、360分鐘時溶解的水溶性改善物質(zhì)量的約 2倍量。
[0107] 作為比較試驗，代替由羥基磷灰石微粒以及pH調(diào)節(jié)劑和/或表面活性劑包覆的水 溶性改善物質(zhì)，使用與水溶性改善物質(zhì)相同量的難溶性物質(zhì)等，進(jìn)行同樣的試驗。
[0108] 在試驗開始后、1分鐘、3分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘、180分鐘、360分鐘后，向 艾本德（eppendorf)離心管中取樣lmL。將其以12000rpm進(jìn)行離心分離5分鐘，由此，除去 未溶解的水溶性改善物質(zhì)以及羥基磷灰石微粒、比較試驗中除去未溶解的難溶性物質(zhì)等， 將該上清液的一部分立刻冷凍。對冷凍的樣品進(jìn)行冷凍干燥，作為用于測定溶解于試驗液 中的水溶性改善物質(zhì)的量的樣品。溶解的難溶性物質(zhì)的測定主要通過雙波長分光光度計進(jìn) 行測定。
[0109] 3-1. [360分鐘溶解試驗后的難溶性物質(zhì)的溶解量]
[0110] 1.甲苯磺丁脲
[0111] 表 1
[0112]

【權(quán)利要求】
1. 一種水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，通過施加機械能而將鈣化合物微粒 以及選自pH調(diào)節(jié)劑和表面活性劑中的至少一種包覆到難溶性物質(zhì)的粒子表面，制造水溶 性改善物質(zhì)。
2. 如權(quán)利要求1所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，鈣化合物為磷酸鈣 或碳酸鈣。
3. 如權(quán)利要求2所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，磷酸鈣為羥基磷灰 石或磷酸三鈣。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，用鈣化 合物微粒包覆難溶性物質(zhì)的粒子表面的至少5%以上。
5. 如權(quán)利要求1?4中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，該方法 至少使用pH調(diào)節(jié)劑，以使水溶性改善物質(zhì)水溶液的pH達(dá)到6以上的方式配合pH調(diào)節(jié)劑。
6. 如權(quán)利要求1?4中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，該方法 至少使用表面活性劑，表面活性劑的配合量為難溶性物質(zhì)的1?300質(zhì)量％。
7. 如權(quán)利要求1?6中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，施加機 械能的方法為利用機械融合的方法。
8. 如權(quán)利要求1?6中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，施加機 械能的方法為利用雜化的方法。
9. 如權(quán)利要求1?8中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，鈣化合 物微粒的平均粒徑為100 μ m以下。
10. 如權(quán)利要求9所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，鈣化合物微粒的平 均粒徑為50?200nm。
11. 如權(quán)利要求1?5和7?10中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征 在于，pH調(diào)節(jié)劑為選自磷酸氫二鈉、L-精氨酸、碳酸氫鈉、檸檬酸、磷酸二氫鈉中的至少一 種。
12. 如權(quán)利要求1?4和6?10中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征 在于，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
13. 如權(quán)利要求1?12中任一項所述的水溶性改善物質(zhì)的制造方法，其特征在于，難溶 性物質(zhì)是作為藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品和農(nóng)藥中任意一種的有效成分的物質(zhì)或食 品添加劑。
14. 一種水溶性改善物質(zhì)，其特征在于，通過權(quán)利要求1?13中任一項所述的方法得 到。
15. -種藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、農(nóng)藥或食品，其特征在于，配合有權(quán)利要求 14所述的水溶性改善物質(zhì)。
16. 如權(quán)利要求15所述的藥品、動物用藥品、準(zhǔn)藥品、化妝品、農(nóng)藥或食品，其特征在 于，其為水性液體組合物。
【文檔編號】A01N25/26GK104144703SQ201380011834
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月2日
【發(fā)明者】佐久間周治, 菊川馨一朗, 宮坂亮介 申請人:三儀股份有限公司