專利名稱：4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸酯類衍生物的制備及植物激活抗病活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯類衍生物的制備及植物激活抗病活性。
背景技術(shù)：
噻二唑衍生物是重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，特別是含1，2，3_噻二唑類雜環(huán)的化合物具有廣泛的生物活性。全世界商品化的農(nóng)藥產(chǎn)品中有3個(gè)化合物屬于此類結(jié)構(gòu)，活化酯(BTH)即苯并[1，2，3]_噻二唑-7-羧酸硫代甲酯和噻酰菌胺(TDL)即3’-氯_4，4’_ 二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺以及TDZ (N-苯基-N’-l，2，3-噻二唑_5_脲)，其中BTH和TDL均具有誘導(dǎo)植物產(chǎn)生對(duì)病原體抗性的特點(diǎn)，是典型的植物激活劑，植物激活劑可誘導(dǎo)植物的免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生在物理、化學(xué)和生理生化防御機(jī)制上廣譜、持久和滯后的系統(tǒng)獲 得抗病性，是真正意義上的“綠色農(nóng)藥”，是今后植物保護(hù)和農(nóng)藥學(xué)研究的重要領(lǐng)域和方向。BTH是先正達(dá)公司的產(chǎn)品，是目前開(kāi)發(fā)最成功、誘導(dǎo)活性最好的化合物，TDL是日本農(nóng)藥株式會(huì)開(kāi)發(fā)的新型稻田防治稻瘟病的殺菌劑，并對(duì)此化合物誘導(dǎo)活性的研究證實(shí)該化合物能誘導(dǎo)煙草植株抗性基因的表達(dá)并產(chǎn)生對(duì)TMV的抗性。1995年瑞士汽巴一嘉基公司(現(xiàn)為諾華公司)發(fā)現(xiàn)BTH的同時(shí)，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)BTH中噻二唑部分是發(fā)揮抗病活性所必需的，這一偉大發(fā)現(xiàn)為設(shè)計(jì)合成新的苯并噻二唑類植物激活劑做了準(zhǔn)備，且該類藥劑的成功開(kāi)發(fā)突破了人們對(duì)新農(nóng)藥創(chuàng)制的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。中國(guó)專利CN 101250166報(bào)道了 1，2，3_噻二唑衍生物具體是指4_甲基_1，2，3_噻二唑-5-甲酰胺衍生物中大部分均能誘導(dǎo)煙草產(chǎn)生對(duì)TMV的抗性，部分化合物的誘導(dǎo)活性與BTH和TDL相當(dāng)；CN 101250168報(bào)道了 4-甲基_1，2，3-噻二唑亞胺的衍生物中部分化合物對(duì)測(cè)定的部分病原真菌具有不同程度的抑菌作用，部分化合物能誘導(dǎo)煙草產(chǎn)生抗TMV的抗性，有的誘導(dǎo)活性與TDL相當(dāng)，但都低于BTH5CN 101544633報(bào)道了 N-(5-甲基_1，3_噻唑-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺即甲噻酰胺同樣具有誘導(dǎo)植物抗病和殺菌的活性；CN 101591308報(bào)道了含1，2，3_噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼類化合物中的部分化合物具有殺蟲(chóng)、抑菌及誘導(dǎo)煙草抗TMV的活性。通過(guò)以上報(bào)道我們得知4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物中活性基團(tuán)是1，2，3_噻二唑環(huán)，這為我們?cè)O(shè)計(jì)合成新的具有更高殺菌、抑菌和誘導(dǎo)抗病活性的1，2，3_噻二唑類衍生物提供了先導(dǎo)。但是專利文獻(xiàn)報(bào)道的這類化合物它們具有明顯的缺點(diǎn)即它們的水溶性均不是很理想，使得它的作用速度較慢，需要做成各種制齊U，如噻酰菌胺(TDL)及苯并[1，2，3]噻二唑-7-羧酸等不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，需要把它做成乳劑，懸浮劑。傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型以乳油、可濕性粉劑、粉劑和顆粒劑為主，伴隨著農(nóng)藥新劑型的研制與開(kāi)發(fā)，未來(lái)會(huì)朝向水劑、水乳劑及微乳劑等方向發(fā)展，從這一發(fā)展趨勢(shì)上來(lái)講，這就對(duì)即將開(kāi)發(fā)成功的新農(nóng)藥分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及與環(huán)境友好，同時(shí)還希望藥物分子具有一定的水溶性，如果藥物分子具有良好的水溶性就可以配成水劑直接使用，這樣既可以降低生產(chǎn)成本又可減少藥物分子配成某種制劑時(shí)需要加入大量溶劑、表面活性劑、助劑及滲透劑等所帶來(lái)的環(huán)境污染。從這方面來(lái)講，藥物分子良好的水溶性是有很重要的意義的。同時(shí)，具有一定水溶性和脂溶性的藥物分子，也是藥物有效穿過(guò)生物膜所必須的。藥物無(wú)論是表皮吸收還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過(guò)屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學(xué)特性，它從高濃度的區(qū)域擴(kuò)散到低濃度的區(qū)域，跨過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中起主導(dǎo)作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的鏈端結(jié)構(gòu)，并且，在大多數(shù)情況下，兩條高度疏水的碳?xì)滏湣Ｉ锬ぞ哂须p層結(jié)構(gòu)，親水鏈端結(jié)構(gòu)面向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常親水的藥物無(wú)法穿過(guò)生物膜的脂質(zhì)層而非常疏水性的藥物因?yàn)橄嗨葡嗳艿脑蜃鳛樯锬さ囊徊糠滞Ａ羝渲校瑥亩荒苡行нM(jìn)入內(nèi)部的細(xì)胞質(zhì)。
本發(fā)明的目的是通過(guò)提高苯丙噻二唑類衍生物的水溶性和脂溶性，使它們能達(dá)到一個(gè)很好的平衡，減少生物體外的損失，從而提高藥物的利用率。這些苯丙噻二唑類衍生物的新型化合物有兩個(gè)相同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)它們有一個(gè)親酯性的部分(油溶性部分)和一個(gè)在生理PH條件下質(zhì)子化形式存在的一級(jí)，二級(jí)，或三級(jí)氨基團(tuán)(水溶性部分)。這樣的水溶-油溶的平衡是藥物有效穿過(guò)生物膜所必須Susan Milosovich, et al. J. Pharm. Sci.,82，227 (1993)。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶解度。這點(diǎn)可以從實(shí)驗(yàn)操作中可以看到在產(chǎn)品后處理中，未成正離子的化合物溶于二氯甲烷而不溶于水，加氫離子成鹽后，化合物溶于水層，也溶于二氯甲烷。在多數(shù)情況下，藥物的溶解度是吸收過(guò)程中最慢和限制速度的步驟。當(dāng)這些新型化合物做成藥劑時(shí)，它分子中氨基會(huì)與細(xì)胞膜的磷酸鹽端基鍵合。因此，藥物在生物膜外側(cè)的局部濃度很高從而有助于這些藥物通過(guò)高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當(dāng)這些藥物分子進(jìn)入到生物膜以后，親水性部分會(huì)推動(dòng)藥物進(jìn)入到半液態(tài)的濃縮水溶液的細(xì)胞質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯類衍生物及其鹽的合成方法，該類化合物具有優(yōu)異的植物誘導(dǎo)抗病活性。4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯類衍生物及其鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下(I和II系列)所不，部分具體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式表不見(jiàn)表I和表2
權(quán)利要求
1.4-甲基-1，2，3-噻ニ唑-5-甲酸酯類衍生物及其鹽，如通式(I，II)所示
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，通式(I，II)中 η = I 4 ;X代表N, O, S 'Y代表CF, Br、F、Γ，Ac0_，こ酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對(duì)甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負(fù)離子,，R2選自Hj1-C4烷基或R1 = R2選自如下結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求I所述的化合物或其組合物用于激活植物自身抗病性能及預(yù)防和控制植物病害的用途。
4.ー種殺菌劑混合物,含有如權(quán)利要求I所述的化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的載體,組合物中活性組分的重量百分含量為1_99%。
5.一種控制植物病害的方法，其特征在干向植物種子及葉面施用有效量的如權(quán)利要求4所述的殺菌劑混合物。
全文摘要
一種具有植物激活抗病活性的水油兼溶的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸酯類衍生物及其鹽，如通式(I，II)所示其中X代表氧原子、氮原子、硫原子；n＝0，1，2，3，4，5…或(CH2)n代表帶有支鏈的烷基；Y代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊酸根，對(duì)甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負(fù)離子。R1代表1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2選自如下結(jié)構(gòu)。
文檔編號(hào)A01N43/828GK102838566SQ20121023568
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月10日
發(fā)明者鄒小毛, 王瑞花, 王勇, 劉殿甲, 傅翠蓉, 楊華錚, 李偉, 臧福坤, 丁會(huì)娟, 單鵬程, 劉俊, 黃純, 陳森 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)