專利名稱：穩(wěn)定化的他汀制劑的制作方法
穩(wěn)定化的他汀制劑
背景技術：
幾十年來已經清楚，高血膽固醇是冠心病(CHD)的主要風險因素，且許多研究已經表明，CHD事件的風險可以通過降低脂質的療法來減少。在1987年之前，降低脂質的治療措施(armamentarium)基本上限于飲食調節(jié)至低飽和脂肪和膽固醇飲食、膽汁酸螯合劑(消膽胺和考來替潑)、煙酸(niacin)、貝特類和普羅布考。不幸地，所有這些治療具有有限的效力或耐受性或兩者。通過引入洛伐他汀(^11^\' \(0丨(潑;參見美國專利第4，231，938號)一在1987年成為可用于處方的HMG-CoA還原酶的第一抑制劑_醫(yī)師第一次能夠獲得相當大的血漿膽固醇降低且具有非常少的不良影響。HMG CoA還原酶抑制劑，通常已知為他汀，被分成兩組獲自自發(fā)酵的和合成的。除了天然產物洛伐他汀之外，已經有若干半合成的和全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑被批準用于處方用途，包括辛伐他汀(ZOCOR⑩;參見美國專利第4，444，784號)、普伐他汀鈉鹽(PRAVACHOL ;參見美國專利第4，346，227號)、氟伐他汀鈉鹽(1ESCOL ;參見美 國專利第5，354，772號)、阿托伐他汀鈣鹽(UPITOR ;參見美國專利第5，273，995號)和西立伐他汀鈉鹽(BAYCOL ;參見美國專利第5，177，080號)。還已知其他HMG-CoA還原酶抑制劑在開發(fā)中，例如還被稱為NK-104的匹伐他汀(參見PCT國際公布第WO 97/23200號);和還被稱為ZD-4522的羅舒伐他汀(CRESTOR ;參見美國專利第5，260，440號,和Drugs of the Future，1999，24 (5)，第 511-513 頁)。這些和另外的 HMG-CoA 還原酶抑制劑的結構式描述在 M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry&Industry,第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁。上述HMG-CoA還原酶抑制劑屬于包含可以3-羥基內酯環(huán)形式或以相應的開環(huán)的二羥基開環(huán)酸(open-acid)形式存在的部分的化合物的結構類型，且通常被稱為“他汀”。美國專利第5，356，896號描述了包含HMG-CoA還原酶抑制劑化合物例如氟伐他汀鈉的藥物劑型，其通過能夠給予組合物的水溶液或分散體至少8的pH的堿性穩(wěn)定介質而對PH相關的降解穩(wěn)定?！?96專利闡明，優(yōu)選地使用基于水的或基于其他溶劑的制備工藝，必須使藥物和堿性介質密切接觸締合，借此“藥物和堿性介質在較少量的例如水的存在下共混在一起以提供包含在密切混合物中的藥物和堿性物質的顆?！?。將所得到的顆粒干燥，然后與被留出來以構成所述顆粒的“外相”的填料和余下的賦形劑共混，以產生適合于包封、制片等的組合物。在‘896專利中描述的另一個實施方式中，基于溶劑的工藝用于幫助隨后的在流化床中的干燥，由此通過已知技術對藥物和堿性介質進行濕法制粒，即，以濕潤狀態(tài)與一定量的填料材料和所得到的顆粒一起共混，在干燥之后，與任何余下的填料和其他留下物(set-aside)例如粘合劑、潤滑劑合并，且可以因此被制片、被包封或以其他方式成形為劑型。‘896專利闡明，為了實現(xiàn)組合物的延長的貯藏壽命，重要的是“通過研磨或濕法制?；蚱渌谒墓に囍苽涞念w粒基本上被完全干燥，即，達到干燥失重(L.O.D.)不大于3%且優(yōu)選地不大于2%”。‘896專利還描述通過托盤式干燥或在流化床中常規(guī)進行的干燥，優(yōu)選地后者采用通常在約50°C入口溫度和在低于50% RH下進行的干燥?！?96專利另外描述上述研磨或濕法制粒技術的可替代的制備程序，其中藥物和堿性穩(wěn)定介質可以從水溶液被共凍干，即冷凍干燥，作為藥物制造工藝的原位步驟。大部分他汀是相對不溶的，且被本領域技術人員認為在溶液中是不穩(wěn)定的，且因此該類藥物被制造成固體形式。然而，存在不能口服咽下、消化或以其他方式口服攝取藥物的那些患者，且存在對靜脈內施用藥物存在需求。存在以下臨床適應癥通過抗炎和可能其他機制的他汀可以減少心臟病發(fā)作、中風以及其他炎性介導的疾患的發(fā)病率。發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供可以靜脈內施用的包含他汀的穩(wěn)定產品。本發(fā)明的另外的目的是提供可以重構在適合于注射入哺乳動物中的水溶液中的固體他汀制劑。 本發(fā)明的另一個目的是提供具有他汀和增溶劑或絡合劑的凍干顆粒。另外的目的是提供制備具有他汀和增溶劑或絡合劑的凍干顆粒的方法。另外的目的是提供使用本文描述的制劑和方法，利用他汀來治療人類患者的方法。通過本發(fā)明來實現(xiàn)這些目的和其他的，本發(fā)明部分地涉及在具有約7至約9的pH的溶液中與足以提供至少約3. 32mg/ml的增溶的他汀濃度的量的藥學上可接受的絡合劑絡合的不溶于水的他汀。本發(fā)明還涉及包含有效量的如上所述的絡合的他汀的藥物制劑。在某些實施方式中，增溶的他汀濃度是約lmg/ml至約25mg/ml。在某些優(yōu)選的實施方式中，增溶的他汀濃度是約5mg/ml至約15mg/ml。在某些優(yōu)選的實施方式中，增溶的他汀濃度是約10mg/ml。在一些實施方式中，他汀可以選自洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀(rivastatin)。在一些實施方式中，絡合劑是環(huán)糊精。在某些優(yōu)選的實施方式中，絡合劑是羥基_丙基_ β _環(huán)糊精。在一些實施方式中，絡合的他汀是凍干的。本發(fā)明還部分地涉及包含不溶于水的他汀的固體顆粒，固體顆?？梢匀菀椎厝芙庠谶m合于注射入哺乳動物中的水溶液中，所述顆粒是包含藥學上可接受的他汀和足量的藥學上可接受的絡合劑的凍干顆粒。本發(fā)明還部分地涉及包含不溶于水的他汀和當在水性環(huán)境重構時有效向所述他汀提供水溶性和向制劑提供穩(wěn)定性的量的絡合劑的凍干顆粒。在某些實施方式中，凍干顆粒通過首先將不溶于水的他汀加入絡合劑中，之后混合該組合來制備。在一些實施方式中，該制劑隨后被凍干以獲得凍干顆粒。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方式中，包含不溶于水的他汀和絡合劑的凍干顆粒是穩(wěn)定的?！胺€(wěn)定的”意指在40°C下儲存I個月之后基本上沒有觀察到凍干顆粒(產品)的降解。在優(yōu)選的實施方式中，關于包含不溶于水的他汀和絡合劑的凍干顆粒的術語“穩(wěn)定的”，意指在40°C下儲存I個月之后觀察到小于約O. 1%的降解。在本發(fā)明的一些實施方式中，使用藥學上可接受的緩沖劑或堿化劑來將pH調節(jié)至約7至約9，且合適的堿化劑和緩沖劑包括但不限于，NaOH、KOH、三乙胺、葡甲胺、L-精氨酸、磷酸鈉緩沖劑(磷酸三鈉、磷酸二鈉、磷酸二氫鈉或正磷酸)、碳酸氫鈉以及前述物質中的任何的混合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，凍干顆粒包含以下他汀中的一種洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀。在某些實施方式中，凍干顆?？梢园h(huán)糊精作為絡合劑，且在某些優(yōu)選的實施方式中，環(huán)糊精是輕基_丙基_ β _環(huán)糊精。本發(fā)明還部分地涉及一種制備包含藥學上可接受的他汀和藥學上可接受的絡合劑的凍干顆粒的方法，其中將他汀加入到絡合劑和合適溶劑的混合物中，之后混合該組合。在某些實施方式中，然后使用藥學上可接受的緩沖劑來將PH調節(jié)至約7至約9的pH范圍。然后，可以將混合物凍干以獲得凍干顆粒。藥學上可接受的他汀優(yōu)選地是不溶于水的，且可以選自例如由以下組成的組洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀。在某些實施方式中，絡合劑是環(huán)糊精。雖然在某些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明設想了不溶于水的他汀的使用，但在本發(fā)明的另外的實施方式中，他汀可以是不溶于水的或溶于水的。合適的溶于水的他汀的實例包括但不限于，瑞舒伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀?！ひ虼?，在某些實施方式中，本發(fā)明涉及可溶的他汀的穩(wěn)定制劑和用于制備該制劑的方法。在這樣的實施方式中，可溶的他汀經由如本文描述的凍干步驟來穩(wěn)定化。本發(fā)明還涉及一種制備包含他汀的凍干顆粒的穩(wěn)定藥物制劑的方法，其中他汀在水溶液中與有效量的藥學上可接受的絡合劑絡合，且在凍干之前將PH調節(jié)至約7至約9。在某些實施方式中，凍干顆粒重構在用于注射入人類患者的有效量的藥學上可接受的溶液中。在某些另外的實施方式中，重構的凍干顆粒被注射入人類患者中。本發(fā)明還部分地涉及包括以下步驟的治療方法(a)通過將他汀加入絡合劑和合適溶劑的混合物中和將混合物凍干以獲得凍干顆粒來制備凍干顆粒；(b)將凍干顆粒重構在藥學上可接受的注射用溶液中；和(c)向需要治療的人類患者施用合適量的溶液以提供有效量的他汀。在某些實施方式中，他汀以有效降低患者的脂質水平和/或產生所需的(治療上有效的)抗炎效果或其他治療效果的量被施用。在一些實施方式中，在將他汀加入到絡合劑和溶劑的混合物之后，將混合物渦旋和超聲處理，并使用藥學上可接受的緩沖劑將混合物的PH調節(jié)至約7至約9。在某些實施方式中，他汀選自由以下組成的組洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀，且絡合劑是環(huán)糊精。在本發(fā)明的某些實施方式中，絡合劑占制劑的至少約13. 5%。在本發(fā)明的某些實施方式中，提供至少約3. 3mg/ml的增溶的他汀濃度。如上所述，本發(fā)明的目的還包括包含至少式⑴的本發(fā)明化合物以及藥物領域中通常采用的無毒的佐劑和/或載體的藥物組合物。附圖
簡述圖I示出使AS-Ca增溶所需要的最少量HP β -⑶的線性回歸分析。發(fā)明詳細描述本發(fā)明部分地涉及包含與足夠量的藥學上可接受的絡合劑絡合的有效量的藥學上可接受的他汀的藥物制劑以及用于制備該藥物制劑的方法。本發(fā)明還部分地涉及包含不溶于水的他汀的制劑，不溶于水的他汀與足以使不溶于水的他汀在水性環(huán)境中可溶的量的藥學上可接受的絡合劑絡合，所述制劑還被凍干以提供可以在水性環(huán)境中被溶解的不溶于水的他汀的穩(wěn)定制劑。在本發(fā)明中使用的合適的不溶于水的他汀包括但不限于，洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀、其藥學上可接受的鹽、和其藥學上可接受的絡合物。如本文使用的術語“不溶于水的”，意指極微溶解的至不溶的(溶解度不大于(NMT)I 1000)的USP定義范圍。此外，本發(fā)明意圖覆蓋包含本文其他式I的HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的組合物，所述化合物包括赤外消旋物和其構成異構體(即，3R，5S和3S，5R異構體，優(yōu)選地3R，5S異構體)兩者。
權利要求
1.一種液體藥物制劑，包含有效量的藥學上可接受的不溶于水的他汀，所述他汀在具有約7至約9的pH的水溶液中與足以提供至少約3. 32mg/ml的增溶的他汀濃度的量的藥學上可接受的絡合劑絡合。
2.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述絡合的他汀是凍干的。
3.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述他汀選自由以下組成的組洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀。
4.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述絡合劑是環(huán)糊精。
5.根據(jù)權利要求4所述的制劑，其中所述環(huán)糊精是羥基-丙基-β-環(huán)糊精。
6.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述增溶的他汀濃度是約lmg/ml至約25mg/ml?！?br> 7.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述絡合劑占所述制劑的至少13.5%。
8.根據(jù)權利要求6所述的制劑，其中所述增溶的他汀濃度是約5至約15mg/ml。
9.根據(jù)權利要求6所述的制劑，其中所述增溶的他汀濃度是約10mg/ml。
10.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述他汀選自由以下組成的組洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀，且所述絡合劑是環(huán)糊精。
11.凍干顆粒，包含藥學上可接受的不溶于水的他汀和足以當所述凍干顆粒重構在藥學上可接受的注射用溶液中時，使得所述他汀溶于水的量的藥學上可接受的絡合劑。
12.根據(jù)權利要求11所述的凍干顆粒，其在40°C下儲存I個月之后基本上不降解。
13.根據(jù)權利要求12所述的凍干顆粒，其在40°C下儲存I個月之后降解小于約O.1%。
14.根據(jù)權利要求12所述的凍干顆粒，其中所述他汀選自由以下組成的組洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀。
15.根據(jù)權利要求12所述的凍干顆粒，其中所述絡合劑是環(huán)糊精。
16.根據(jù)權利要求12所述的凍干顆粒，其中所述環(huán)糊精是羥基-丙基-β-環(huán)糊精。
17.根據(jù)權利要求12所述的凍干顆粒,其被重構成約lmg/ml至約25mg/ml的他汀濃度。
18.根據(jù)權利要求12所述的制劑,其被重構成約5至約15mg/ml的他汀濃度。
19.根據(jù)權利要求12所述的制劑，其被重構成約10mg/ml的他汀濃度。
20.一種制備凍干顆粒的方法，所述凍干顆粒包含藥學上可接受的他汀和藥學上可接受的絡合劑，所述方法包括 (a)將不溶于水的他汀加入到所述絡合劑和合適溶劑的混合物中； (b)混合； (c)使用藥學上可接受的緩沖劑來將pH調節(jié)至在約7和約9之間的pH范圍； (c)將混合物凍干以獲得凍干顆粒。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述凍干顆粒重構在用于注射到人類患者的有效量的藥學上可接受的溶液中。
22.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述他汀選自由以下組成的組洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀。
23.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述絡合劑是環(huán)糊精。
24.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述絡合劑占所述制劑的至少13.5%。
25.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中獲得至少約3.32mg/ml的增溶的他汀濃度。
26.—種治療方法,包括 (a)通過將不溶于水的他汀加入到絡合劑和合適溶劑的混合物中并將所述混合物凍干以獲得凍干顆粒來制備凍干顆粒； (b)將所述凍干顆粒重構在藥學上可接受的注射用溶液中；和 (C)向需要治療的人類患者施用合適量的所述溶液以提供有效量的他汀。
27.根據(jù)權利要求26所述的治療方法，其中所述他汀以有效降低患者的脂質水平，具有適當?shù)目寡谆蚱渌委熜Ч牧勘皇┯谩?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及具有改進的溶解度和/或穩(wěn)定性的他汀制劑以及用于該他汀制劑的方法。
文檔編號A01N43/04GK102892287SQ201180022077
公開日2013年1月23日 申請日期2011年4月6日 優(yōu)先權日2010年4月16日
發(fā)明者利奧·帕夫利夫, 安德魯·維拉 申請人:坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司