專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療神經(jīng)學(xué)上的功能失調(diào)的mglur4變構(gòu)增效劑、組合物和方法
用于治療神經(jīng)學(xué)上的功能失調(diào)的MGLUR4變構(gòu)增效劑、組合
物和方法
背景技術(shù)：
氨基酸L-谷氨酸(在這里簡(jiǎn)稱(chēng)為谷氨酸)是一種存在于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要的刺激性神經(jīng)傳遞介質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)部，谷氨酸對(duì)突觸可塑性(例如，長(zhǎng)效增強(qiáng)作用(學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)))、發(fā)力控制和感官知覺(jué)起到重要作用。現(xiàn)在已經(jīng)很好的了解到，許多種神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯(cuò)亂都與谷氨 酸系統(tǒng)的功能失調(diào)有關(guān)，所述神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯(cuò)亂包括但不限于精神分裂癥、一般的精神異常和認(rèn)知能力缺陷。因此，谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一種重要的治療目標(biāo)。谷氨酸通過(guò)兩種不同的受體發(fā)揮作用離子移變的谷氨酸受體和親代謝性谷氨酸受體。第一類(lèi)受體，即離子移變的谷氨酸受體，由多個(gè)亞基配位體-集合的離子通道組成，所述離子通道能夠調(diào)節(jié)刺激性的突觸后電流。目前已經(jīng)識(shí)別出三種亞類(lèi)的離子移變的谷氨酸受體，并且，盡管谷氨酸可以作為這三種受體亞類(lèi)的激動(dòng)劑，但是還發(fā)現(xiàn)了可以活化這些亞類(lèi)的選擇性的配位體。離子移變的谷氨酸受體根據(jù)其各自的選擇性配位體命名kainate受體、AMP A受體和NMD A受體。第二類(lèi)谷氨酸受體被命名為親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)，這是一種G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCRs)，根據(jù)其位點(diǎn)(突觸之前或者突觸之后)，這種受體能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放或者突觸傳遞的力量。所述親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)是C族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)，其特征是在該受體的氨基末端區(qū)域具有一種大型的(大約560個(gè)氨基酸)“捕蠅草”激動(dòng)劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)。這種獨(dú)特的激動(dòng)劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)將C族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)與A族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)區(qū)別開(kāi)來(lái)，在A族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)中，激動(dòng)劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)存在于7-鏈橫跨膜跨度(7TM)區(qū)域或者存在于將該鏈與該區(qū)域連接在一起的細(xì)胞外環(huán)中。迄今為止，已經(jīng)識(shí)別、克隆并測(cè)序了八種不同的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)。根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性，并主要結(jié)合細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑和藥理學(xué)，所述親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)被分為三組組I (親代謝性谷氨酸受體I (mGluRl)和親代謝性谷氨酸受體5 (mGluR5))、組II (親代謝性谷氨酸受體2 (mGluR2)和親代謝性谷氨酸受體3 (mGluR3))和群III (親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性谷氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性谷氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性谷氨酸受體8(mGluR8))。組I的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)于Gaq/ΙΙ耦合從而增加肌醇磷酸和新陳代謝，并因此增加細(xì)胞內(nèi)的鈣。組I的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)主要是在突觸后發(fā)現(xiàn)的，并且對(duì)離子通道活動(dòng)性和神經(jīng)元的興奮性具有調(diào)節(jié)作用。組11(親代謝性谷氨酸受體2 (mGluR2)和親代謝性谷氨酸受體3 (mGluR3))和組III (親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性谷氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性谷氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性谷氨酸受體8(mGluR8))中，親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)主要在突觸后被發(fā)現(xiàn)，其中，他們能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞介質(zhì)(例如，谷氨酸)的釋放。組II的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)和組III的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)與God以及他們的關(guān)聯(lián)效應(yīng)因子(例如，腺苷酸環(huán)化酶)相耦合。親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)屬于組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)亞族，并且顯著性的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作為一種自動(dòng)受體和異源受體，來(lái)調(diào)節(jié)GAB A和谷氨酸的釋放。親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)還顯示能夠在一些突觸后的位置低水平表達(dá)(Benitez et al.，2000).許多的報(bào)告指出，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)最常見(jiàn)的在腦部區(qū)域表達(dá)，尤其在已知對(duì)基底神經(jīng)節(jié)的功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ；Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知對(duì)學(xué)習(xí)和記憶功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Bradley et al. , 1996),在已知對(duì)視力發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知對(duì)小腦功能發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Makoff et al.，1996)，在已知對(duì)飲食和下丘腦激素的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Flor et al.，1995)，在已知對(duì)睡眠和醒覺(jué)發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Noriega et al，2007)，以及在其他神經(jīng)元中表達(dá)。有很多文章報(bào)道描述了親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)在調(diào)節(jié)帕金森氏癥中的作用(Battaglia et al. ,2006 ； Lopez et al. , 2007 ；Marino et al. , 2005 ；Marino et al.，2003b ；0ssowska et al. ,2007 ；Valenti et al. , 2003),在調(diào)節(jié)憂(yōu)慮癥中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al. ,2004),在調(diào)節(jié)飲用酒精之后的發(fā)力效果中的作用(Blednov et al. , 2004),在承認(rèn)神經(jīng)元死亡和神經(jīng)元存活中的作用(Saxe et al, 2007),對(duì)癲癇癥的作用(Chapman et al,2001 ；Pitsch et al，2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al. ,2005)和對(duì)癌癥，尤其是髓母細(xì)胞瘤的作用(Iacovelli et al.,2004)。另外，有證據(jù)說(shuō)明親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體的活化作用(用郎格罕氏島(islets of Langerhans)表示)會(huì)抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)的活化作用可能有效地治療涉及葡萄糖代謝缺損的疾病，例如，低血糖癥、2類(lèi)糖尿病，和肥胖。同時(shí)，有報(bào)道說(shuō)，組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)的活化作用，尤其是親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治療神經(jīng)發(fā)炎性疾病,例如,多發(fā)性硬化和有關(guān)的紊亂(Besong et al, 2002) 親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體有兩種可以在味覺(jué)組織中表達(dá)的變體；并且因此，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用可以被用作味覺(jué)增強(qiáng)劑、某些味道的阻斷劑、或者增味劑、調(diào)味劑或者其他的食品添加劑(Kurihara，2009 ;Chaudhari et al,2009).盡管關(guān)于親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但是仍然缺少能夠有效強(qiáng)化親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)的化合物，從而更為有效的治療與谷氨酸的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯(cuò)亂疾病，以及炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、紊亂的新陳代謝功能和與谷氨酸的機(jī)能障礙有關(guān)的胃口增大和涉及親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的疾病。進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體調(diào)節(jié)因子通常不能滿(mǎn)足水溶性的要求并且顯示出較差的口服生物利用率。本發(fā)明可以滿(mǎn)足這些需要以及其他需要
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的目的，如這里所包含的和廣泛的描述的，本發(fā)明，在一個(gè)方面，涉及能夠有效用作親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體活性異構(gòu)調(diào)節(jié)因子的化合物，制造該化合物的方法，包括該化合物的藥物組合物，以及使用這些治療與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯(cuò)亂(例如，帕金森氏癥)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了能夠有效用于治療與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病的方法和藥物組合物。在一個(gè)方面，這里公開(kāi)的化合物會(huì)影響親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)對(duì)激動(dòng)劑的敏感性，且不與正構(gòu)激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，或者，本發(fā)明化合物不會(huì)作為正構(gòu)激動(dòng)劑。這里公開(kāi)的是用于治療哺乳動(dòng)物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給藥至少一個(gè)化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動(dòng)物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)下式表不:
權(quán)利要求
1.用于治療哺乳動(dòng)物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙及其他與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給藥至少一個(gè)化合物，給藥所述化合物的劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動(dòng)物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)下式表示:
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，哺乳動(dòng)物是人。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述機(jī)能障礙是帕金森氏癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，所述機(jī)能障礙是精神分裂癥、精神異常、“精神分裂癥-領(lǐng)域”疾病、抑郁癥、雙向性異常、認(rèn)知能力紊亂、說(shuō)胡話(huà)、健忘癥、憂(yōu)郁癥、注意力問(wèn)題、肥胖癥、飲食疾病、或者NMDA受體有關(guān)的紊亂。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述機(jī)能障礙是帕金森氏癥、焦慮癥、飲酒后發(fā)力效果、神經(jīng)元的最終執(zhí)行和神經(jīng)存活、癲癇癥、或者某些癌癥，例如，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、發(fā)炎(例如，多發(fā)性硬化)和代謝失調(diào)(例如，糖尿病)和與谷氨酸功能障礙有關(guān)的味覺(jué)增強(qiáng)和涉及親代謝性谷氨酸受體4的疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述哺乳動(dòng)物已經(jīng)被診斷出患有機(jī)能障礙。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，進(jìn)一步包括識(shí)別需要治療機(jī)能障礙的哺乳動(dòng)物的方法。
8.用于在主體中強(qiáng)化親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括以能夠有效強(qiáng)化該主體親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的劑量或者數(shù)量對(duì)該主體給藥至少一種化合物，所述化合物具有如下式所表示的結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，哺乳動(dòng)物是人。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，主體是人。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在給藥步驟之前，主體被診斷需要增強(qiáng)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，進(jìn)一步包括主體被識(shí)別需要增強(qiáng)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的步驟。
13.用于在至少一個(gè)細(xì)胞中強(qiáng)化親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括以能夠有效強(qiáng)化該至少一個(gè)細(xì)胞親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)活性的劑量或者數(shù)量使該至少一個(gè)細(xì)胞與至少一個(gè)化合物相接觸，所述化合物具有如下式所表示的結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，細(xì)胞是人類(lèi)細(xì)胞。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，在接觸步驟之前，所述細(xì)胞已經(jīng)從主體中分離出來(lái)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，主體是哺乳動(dòng)物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，主體是人。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，接觸是對(duì)主體給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
23.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體·4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T8.
24.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體·4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T9.
25.一種具有由下式所代表的結(jié)構(gòu)的化合物
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中Rl是雜芳基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中，Rl是吡啶、嘧啶、異噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中，Rl是吡啶、選擇性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一個(gè)所取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中Rl是呋喃，選擇性地被氯取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R6是甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R4是氫，甲基，烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R5和R6獨(dú)立地是氫，烷基，環(huán)己烷，甲基，在進(jìn)一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸鹽、乙?；?、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸鹽、乙?；⑹宥』阴；⑦秽阴；?。
35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R4和R5環(huán)化形成取代或者未被取代的5或者6元環(huán)。在進(jìn)一步的方面，環(huán)上的各個(gè)原子可以獨(dú)立地是C、N、O和S。
36.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R5和R6環(huán)化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元環(huán)。在進(jìn)一步的方面，R5和R6環(huán)化形成取代的或者未被取代的二環(huán)庚燒、環(huán)己燒。
37.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
38.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
39.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
40.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，具有下式，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者藥學(xué)上可接受的衍生物
41.一種藥物組合物，包括治療有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的結(jié)構(gòu)
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中Rl是雜芳基。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，Rl是吡啶、嘧啶、異噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，Rl是吡啶，選擇性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一個(gè)所取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中Rl是呋喃，選擇性地被氯取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中R6是甲基。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，R4是氫，甲基，烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，R5和R6獨(dú)立地是氫，烷基，環(huán)己烷，甲基，在進(jìn)一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸鹽、乙?；?、叔丁基乙?；?、呋喃乙酰基。
50.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，R4和R5環(huán)化形成取代或者未被取代的5或者6元環(huán)。在進(jìn)一步的方面，環(huán)上的各個(gè)原子可以獨(dú)立地是C、N、O和S。
51.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，R5和R6環(huán)化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元環(huán)。在進(jìn)一步的方面，R5和R6環(huán)化形成取代的或者未被取代的二環(huán)庚燒、環(huán)己燒。
52.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
53.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
54.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，具有由下式所表示的結(jié)構(gòu)
55.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，具有下式，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者藥學(xué)上可接受的衍生物
56.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T5.
57.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
58.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體.4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
59.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T8.
60.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. OxlO^
61.在至少一個(gè)細(xì)胞內(nèi)強(qiáng)化親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，該方法包括將至少一個(gè)細(xì)胞與至少一種權(quán)利要求25所述的化合物相接觸，所述化合物以能夠有效強(qiáng)化至少一個(gè)細(xì)胞中親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)受體活性的量存在。
62.在主體中強(qiáng)化親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括以能夠有效強(qiáng)化該主體親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的劑量或者數(shù)量對(duì)該主體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求25的化合物的步驟。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，主體是哺乳動(dòng)物
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，主體是人
65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，在給藥步驟之前，主體被診斷需要增強(qiáng)作用增強(qiáng)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性。
66.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，進(jìn)一步包括主體被識(shí)別需要增強(qiáng)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的步驟。
67.用于治療哺乳動(dòng)物中與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙疾病有關(guān)的紊亂的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給藥至少一個(gè)權(quán)利要求25所述的化合物的步驟，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動(dòng)物的紊亂。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述疾病選自精神異常、精神分裂癥、行為紊亂、分裂性的行為失常、雙向紊亂、憂(yōu)慮的精神病情況、與精神異常有關(guān)的憂(yōu)慮、精神病性心情疾病例如嚴(yán)重的抑郁癥；與精神病有關(guān)心情紊亂、急性躁狂、與雙向紊亂有關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥有關(guān)的心情紊亂、智力遲鈍的行為表現(xiàn)、行為紊亂、孤獨(dú)癥；運(yùn)動(dòng)障礙、Tourette氏癥、運(yùn)動(dòng)不能的僵直癥、與帕金森氏癥有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、藥物誘發(fā)的和基于神經(jīng)退化的運(yùn)動(dòng)功能障礙、注意不足多動(dòng)癥、認(rèn)知能力紊亂、癡呆和記憶紊舌L。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述疾病是帕金森氏癥。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述紊亂是與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體活性機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)學(xué)和/或精神錯(cuò)亂。
71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述疾病是與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)或者精神錯(cuò)亂，選自精神分裂癥、精神異常、“精神分裂癥-范圍”疾病、抑郁癥、雙向紊亂、認(rèn)知能力紊亂、精神錯(cuò)亂、健忘癥、憂(yōu)郁癥、注意力異常、飲食紊亂和NMDA受體相關(guān)的紊亂。
72.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，哺乳動(dòng)物是人。
73.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述哺乳動(dòng)物已經(jīng)被診斷出患有異常。
74.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，進(jìn)一步包括被識(shí)別需要治療治療的哺乳動(dòng)物的步驟。
75.用于制備一種藥物的方法，所述藥物能夠強(qiáng)化哺乳動(dòng)物體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的受體活性，該方法包括將具有由下式所代表的結(jié)構(gòu)的化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合r f Vi
76.一種化合物在強(qiáng)化哺乳動(dòng)物體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)的受體活性中的應(yīng)用，其中，所述化合物具有由下式所代表的結(jié)構(gòu), H\,} 其中，W、X、Y和Z獨(dú)立的是CH、N或者CR3 ;在其中，A選自0或者S ;其中，Rl選自任選的被一個(gè)或者一個(gè)以上的R8所取代的雜芳基、芳基或者環(huán)，例如，c3_8元的、包含C、0、S或者N的、任選地被一個(gè)或者一個(gè)以上的R8所取代的環(huán)；其中，R2選自H、鹵素、CF3、Cl-6烷基、C3-10環(huán)烷基；其中R3選自H、鹵素、CF3、Cl-6烷基、C3-10環(huán)烷基；其中R2可以與R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一種環(huán)，例如一種C3_8兀的、包含C、0、S或者N的、任選地被一個(gè)或者一個(gè)以上的R8取代的環(huán)；其中R4選自H、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、芳基、選擇性地被一種或者一種以上R7取代的雜芳基；其中R4和R5可以環(huán)化形成一種c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任選地被一個(gè)或者一個(gè)以上的R8取代的環(huán)；其中R5選自H、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、芳基、選擇性地被一個(gè)或者一個(gè)以上R8取代的雜芳基； 其中R5和R6可以環(huán)化形成一種C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任選地被一種或者一種以上R8取代的環(huán)；其中，R6選自H、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、芳基、任選地被一種或者一種以上R8取代的雜芳基， R5和R6可以環(huán)化，從而形成一種C3-7元的、包含C、0、S或者N的、任選地被一個(gè)或者一個(gè)以上的R7取代的環(huán)；其中，R7選自H、鹵素、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、OCI-6烷基、芳基、雜芳基、C0NR1R2、CN或者CF3 ;并且其中，R8選自O(shè)H、NR1R2、鹵素、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、CN、C0NR1R2、S02NR1R2、OCI-6烷基、CF3、或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其藥學(xué)上可 接受的衍生物。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T5.
78.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
79.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0x10'
80.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T8.
81.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強(qiáng)作用的EC50小于大約I. 0xl(T9.
82.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中，所述化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
83.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，其中，哺乳動(dòng)物是人。
84.根據(jù)權(quán)利要求76所述的應(yīng)用，作為哺乳動(dòng)物疾病的治療。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的應(yīng)用，其中所述疾病是與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體活性機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)學(xué)和/或精神錯(cuò)亂或者其他疾病狀。
86.根據(jù)權(quán)利要求84所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是帕金森氏癥。
87.用于治療哺乳動(dòng)物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給藥至少一個(gè)化合物和一種具有已知的增加親代謝性谷氨酸受體活性副作用的藥物，給藥所述化合物的劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動(dòng)物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)下式表示
88.用于治療哺乳動(dòng)物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給藥至少一個(gè)化合物和一種已知能夠治療與增加親代謝性谷氨酸受體活性相關(guān)的疾病的藥物，給藥所述化合物的劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動(dòng)物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)下式表示
89.用于治療哺乳動(dòng)物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物共同給藥至少一個(gè)化合物和一種已知能夠治療與增加親代謝性谷氨酸受體活性相關(guān)的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他疾病狀態(tài)的藥物，給藥所述化合物的劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動(dòng)物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)下式表示
90.根據(jù)權(quán)利要求87-89中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，共同給藥基本上是同時(shí)的。
91.根據(jù)權(quán)利要求87-89中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，共同給藥是連續(xù)的。
92.根據(jù)權(quán)利要求87-89中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。
93.根據(jù)權(quán)利要求87-89中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述機(jī)能障礙是帕金森氏癥。
94.根據(jù)權(quán)利要求87-89中任意一項(xiàng)所述的方法，所述機(jī)能障礙是精神分裂癥、精神異常、“精神分裂癥-領(lǐng)域”疾病、抑郁癥、雙向性異常、認(rèn)知能力紊亂、說(shuō)胡話(huà)、健忘癥、憂(yōu)郁癥、注意力問(wèn)題、肥胖癥、飲食疾病、或者NMDA受體有關(guān)的紊亂。
95.一種試劑盒，包括治療有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的結(jié)構(gòu)
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同配制的。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同包裝的。
全文摘要
有效用作親代謝性谷氨酸受體亞類(lèi)4(mGluR4)變構(gòu)增效劑/正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物及其應(yīng)用。
文檔編號(hào)A01N55/02GK102740699SQ201080049089
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者C·D·韋烏爾, C·M·尼斯溫德, C·R·霍普金斯, C·W·林斯利, D·W·恩格爾斯, J·M·薩洛維奇, P·J·康那, P·R·金特里, R·D·高格廖蒂, 張耀延 申請(qǐng)人:范德比爾特大學(xué)