專利名稱：抗微生物材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于提供具有抗微生物特性的物體表面的材料和方法。本發(fā)明應(yīng)用于例如化學(xué)和表面涂層領(lǐng)域。背景細(xì)菌感染常見(jiàn)于各種環(huán)境中，且是每年必須進(jìn)行大量醫(yī)療介入的原因。在過(guò)去的 100年中，已研制出大量的具有不同功效水平的抗生素制劑。遺憾的是，近來(lái)主要因抗生素的濫用，耐抗生素菌株已越來(lái)越常見(jiàn)。由于抗生素抵抗細(xì)菌感染的功效減弱，因而避免感染變得日益重要且成為越來(lái)越可取的途徑。目前，細(xì)菌能生存于人們通常遇到的大部分表面上。例如，用于制備門把手、電腦鍵盤、觸摸屏、扶手及類似物的材料通常不具有抗菌特性，且細(xì)菌在人群內(nèi)的傳播通常僅通過(guò)人們采取的預(yù)防措施來(lái)限制。例如，合理的衛(wèi)生(例如，經(jīng)常洗手)是避免個(gè)人感染細(xì)菌的極為有效的方式，但是需要個(gè)人積極參與且因此不總是可靠的辦法。經(jīng)常清潔和消毒由多人處置的公共表面和物品不總是可行的且仍是減少細(xì)菌傳播的勞動(dòng)密集型方法。即使在人們采取所有實(shí)際的預(yù)防措施來(lái)避免細(xì)菌傳播和生長(zhǎng)的近乎理想的條件下，某些環(huán)境仍是易于細(xì)菌生長(zhǎng)。示例包括通常超長(zhǎng)時(shí)期暴露于水環(huán)境的表面。這些表面可能需要定期徹底清潔，且這種清潔不合適，不完全，或不存在的地方，可能導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)。防止細(xì)菌傳播和由暴露于細(xì)菌生長(zhǎng)引起的細(xì)菌感染的一種途徑是提供具有內(nèi)在抗菌活性的物體表面，例如具有賦予這些特性的表面涂層。理想地，這種方法易被用于各種物體表面，可使用通?？衫玫那也话嘿F的材料，可提供對(duì)動(dòng)物最低的或沒(méi)有毒性的長(zhǎng)期抗菌活性，和/或不會(huì)導(dǎo)致耐藥菌的生長(zhǎng)發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及提供用于滿足一個(gè)或多個(gè)以上提及的理想特征的抗菌物體表面的方法和材料。一方面，提供了用于在基材上形成抗微生物表面涂層的方法。該方法包括1)提供包含多個(gè)官能團(tuán)的預(yù)胺材料；幻使多個(gè)官能團(tuán)與適合將所述官能團(tuán)的至少一部分轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)的含胺試劑反應(yīng)；和幻使來(lái)自2~)的胺基與適合將所述胺基團(tuán)的至少一部分轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)的季胺轉(zhuǎn)化試劑反應(yīng)。另一方面，提供了包括基材和置于基材表面上的涂層的抗微生物涂覆基材。所述涂層包括非共價(jià)地結(jié)合于基材的聚合物。所述聚合物包含多個(gè)季胺基團(tuán)。另一方面，在基材表面上提供了包括聚合物材料的涂層，所述聚合物材料包含共價(jià)地結(jié)合于所述聚合物材料的季胺基團(tuán)。所述聚合物材料非共價(jià)地結(jié)合于基材表面。
從以下描述，包括權(quán)利要求和實(shí)施例，本發(fā)明的其他方面將變得明顯。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明


圖1提供了從本文提供的實(shí)施例中描述的抗菌篩選研究中獲得的金黃色葡萄球菌(S. Aureus)細(xì)菌培養(yǎng)物的圖像。圖2提供了從本文提供的實(shí)施例中描述的抗菌篩選研究中獲得的綠膿桿菌 (P. Aeruginosas)細(xì)菌培養(yǎng)物的圖像。公開(kāi)內(nèi)容的詳述在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解除非另外指明，否則本發(fā)明不限于本文描述的任何具體材料或合成方法，因其可以變化。例如，在確定了聚丙烯基材的地方，除非另外指明，否則并不意味著本發(fā)明局限于聚丙烯基材。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅基于描述具體實(shí)施方案的目的，而并不意味著是限制性的。本文提供的定義并不意味著是互斥的。例如，將理解某些化學(xué)基團(tuán)可以適合于一種以上的定義。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”表示通常但不一定包含1至約M個(gè)碳原子的支鏈的或無(wú)支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、 癸基以及類似基團(tuán)，還有環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基以及類似基團(tuán)。通常，但又不一定，本文的烷基可包含1至約18個(gè)碳原子，且這樣的基團(tuán)可包含1至約12個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意即1至6個(gè)碳原子的烷基。“取代的烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，并且術(shù)語(yǔ)“含雜原子的烷基”和“雜烷基(heteroalkyl) ”表示其中至少一個(gè)碳原子被雜原子取代的烷基取代基，這將在下文進(jìn)一步詳述。例如，“取代的烷基”包括其中來(lái)自同一個(gè)碳的兩個(gè)氫原子被取代的情形，例如在羰基中。如果沒(méi)有另外指出，術(shù)語(yǔ)“烷基”和“低級(jí)烷基” 分別包括直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、未取代的、取代的和/或含雜原子的烷基或低級(jí)烷基。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“烯基”表示包含至少一個(gè)雙鍵的2至約M個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基，例如乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、辛烯基、 癸烯基、十四烯基、十六烯基、二十烯基、二十四烯基以及類似基團(tuán)。通常，但又不一定，本文的烯基可以包含2至約18個(gè)碳原子，且例如可包含2至12個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烯基”意即2至6個(gè)碳原子的烯基。術(shù)語(yǔ)“取代的烯基”表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烯基，并且術(shù)語(yǔ)“含雜原子的烯基”和“雜烯基”表示其中至少一個(gè)碳原子被雜原子取代的烯基。如果沒(méi)有另外指明，術(shù)語(yǔ)“烯基”和“低級(jí)烯基”分別包括直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、未取代的、取代的和/或含雜原子的烯基和低級(jí)烯基。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“炔基”表示包含至少一個(gè)三鍵的2至M個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烴基，例如乙炔基、正丙炔基以及類似基團(tuán)。通常，但又不一定，本文的炔基可以包含2至約18個(gè)碳原子，且這些基團(tuán)還可以包含2至12個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”意即2至6個(gè)碳原子的炔基。術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的炔基，并且術(shù)語(yǔ)“含雜原子的炔基”和“雜炔基”表示其中至少一個(gè)碳原子被雜原子取代的炔基。如果沒(méi)有另外指明，術(shù)語(yǔ)“炔基”和“低級(jí)炔基”包括分別是直鏈的、支鏈的、未取代的、取代的和 /或含雜原子的炔基和低級(jí)炔基。如果沒(méi)有另外指明，術(shù)語(yǔ)“不飽和烷基”包括烯基和炔基以及其組合。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意即通過(guò)單獨(dú)的、末端醚鍵鍵合的烷基；也就是，“烷氧基”可被表示為-0-烷基，其中烷基為如上定義的。“低級(jí)烷氧基”意即含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。本文中確認(rèn)為"C1-C6烷氧基”或“低級(jí)烷氧基”的取代基可以，例如，包含1至3個(gè)碳原子，且如進(jìn)一步的示例，這種取代基可包含1個(gè)或2個(gè)碳原子(S卩，甲氧基和乙氧基)。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”，且除非另外明確說(shuō)明，表示通常但不一定包含5 至30個(gè)碳原子的且包含單個(gè)芳環(huán)或包含稠合在一起、直接連接或間接連接(以使不同的芳環(huán)結(jié)合到例如亞甲基或乙烯基部分的基團(tuán)上)的多個(gè)芳環(huán)(例如1到3個(gè)環(huán))的芳族取代基。例如，芳基可以包含5至20個(gè)碳原子，且如進(jìn)一步的示例，芳基可包含5至12個(gè)碳原子。例如，芳基可包含一個(gè)芳環(huán)或兩個(gè)稠合或連接的芳環(huán)，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮以及類似基團(tuán)?！叭〈姆蓟北硎颈灰粋€(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基部分，并且術(shù)語(yǔ)“含雜原子的芳基”和“雜芳基”表示其中至少一個(gè)碳原子被雜原子取代的芳基取代基，如將在下文中進(jìn)一步詳細(xì)描述的。如果沒(méi)有另外指明，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括未取代的、 取代的和/或含雜原子的芳基取代基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示帶有芳基取代基的烷基，而術(shù)語(yǔ)“烷芳基”表示帶有烷基取代基的芳基，其中“烷基”和“芳基”為如以上所定義的。通常，本文的芳烷基和烷芳基包括6 至30個(gè)碳原子。例如，芳烷基和烷芳基可以包含6至20個(gè)碳原子，且如進(jìn)一步的示例，這些基團(tuán)可包含6至12個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“烯屬基團(tuán)”意即2至12個(gè)碳原子的單不飽和或雙不飽和烴基。這類中優(yōu)選的烯屬基團(tuán)在本文中有時(shí)被指定為“低級(jí)烯屬基團(tuán)”，意即包含單個(gè)末端雙鍵的2到6個(gè)碳原子的烴部分。此后一部分也可被稱作“低級(jí)烯基”。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示包含1到M個(gè)碳原子的雙官能的飽和的支化的或不分支的烴鏈?！暗图?jí)亞烷基”表示包含1至6個(gè)碳原子的亞烷基鍵，且包括，例如亞甲基(一CH2--)、亞乙基(一CH2CH2--)、亞丙基(--CH2CH2CH2-)、2-甲基亞丙基 (--CH2-CH (CH3)-CH2-)、亞己基(一(CH2)6--)及類似基團(tuán)。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基”表示基團(tuán)-NZ1Z2,其中Z1和Z2為氫或非氫取代基，就非氫取代基而言，包括例如烷基、芳基、烯基、芳烷基，和其取代的和/或含雜原子的變體。如在“含雜原子的烷基”(也可稱作“雜烷基”)或“含雜原子的芳基”(也可稱作 “雜芳基”)中的術(shù)語(yǔ)“含雜原子的”表示其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被除碳以外的原子取代的分子、鍵或取代基，所述除碳以外的原子例如，氮、氧、硫、磷或硅，通常是氮、氧或硫。相似地，術(shù)語(yǔ)“雜烷基”表示含有雜原子的烷基取代基，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”表示含有雜原子的環(huán)狀取代基，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”和“雜芳族”分別表示含有雜原子的“芳基”或“芳族”取代基以及類似基團(tuán)。雜烷基的示例包括烷氧基芳基、硫烷基取代的烷基、N-烷基化氨基烷基以及類似基團(tuán)。 雜芳基取代基的示例包括吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、1，2，4_三唑基、四唑基等，且含雜原子脂族基團(tuán)的示例為吡咯烷基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、四氫呋喃基等?！盁N基”表示包含1至約30個(gè)碳原子，包括1至約M個(gè)碳原子，還包括1至約18 個(gè)碳原子，且還包括約1至12個(gè)碳原子，包括直鏈、支鏈、環(huán)狀的、飽和的和不飽和的種類的一價(jià)烴自由基，例如烷基、烯基、芳基以及類似基團(tuán)。“取代的烴基”表示被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烴基，且術(shù)語(yǔ)“含雜原子的烴基”表示其中至少一個(gè)碳原子被雜原子取代的烴基。除非另有指明，術(shù)語(yǔ)“烴基”應(yīng)理解為包括未取代的、取代的、含雜原子的和取代的含雜原子的烴基部分。“鹵代”或“鹵素”表示氟、氯、溴或碘，且通常涉及取代有機(jī)化合物中的氫原子的鹵素。在鹵素中，通常優(yōu)選氯和氟。如在某些前面提及的定義中涉及的如“取代的烴基”、“取代的烷基”、“取代的芳基”以及類似定義中的“取代的”，意味著在烴基、烷基、芳基、或其他部分中，鍵合至碳(或其他)原子的至少一個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)非氫取代基取代。這些取代基的示例包括，但不限于官能團(tuán)例如鹵素、羥基、巰基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C2tl芳氧基、?；?包括C2-C24烷基羰基(-C0-烷基)和C6-C2tl芳基羰基(-C0-芳基))、酰氧基 (-0-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO) -ο-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO) -ο-芳基)、鹵代羰基((-C0)-χ其中X為鹵素)、C2-C24烷基碳酸基(-ο-(CO) -ο-烷基)、C6-C2tl芳基碳酸基 (-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-C00H)、羰負(fù)離子基(_C00_)、氨基甲?；?-(CO)-NH2)、單取代的 C1-Cm烷基氨基甲酰基(-(CO)-MKC1-Cm烷基)、二取代的烷基氨基甲?；?-(CO)-MC1-C24 烷基)2)、單取代的芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-C = N)、異氰基(-N+ = C_)、氰氧基(_0_C = N)、異氰氧基 (-O-N+三C_)、異硫氰基(-S-C = N)、疊氮基(-N = N+ = N—)、甲?；?-(CO)-H)、硫醛基 (-(CS)-H)、氨基(-NH2),單-和二-(C1-Cm烷基)取代的氨基、單-和二-(C5-C2tl芳基)取代的氨基、C2-Cm烷基酰氨基(-NH-(CO)-烷基)、C5-C2tl芳基酰氨基(-NH-(CO)-芳基)、亞氨基(-CR = NH其中R =氫、C1-C24烷基、C5-C2tl芳基、C6-C2tl烷芳基、C6-C2tl芳烷基等)、烷基亞氨基(-CR = N(烷基)其中R =氫、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亞氨基(-CR = N(芳基)其中R =氫、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亞硝基(-N0)、磺基(-SO2-OH)、磺酸負(fù)離子基(sulfonate) (_S02-0_)、C1-Cm烷基巰基(-S-烷基；也稱為“烷基硫代”)、芳基巰基(-S-芳基；也稱為“芳基硫代”)、C1-Cm烷基亞磺?；?-(SO)-烷基)、C5-C2tl芳基亞磺?；?-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺?；?-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、膦?；?-P(O) (OH)2)、次磷酸負(fù)離子基(-P(O) (0_)2)、亞磷酸負(fù)離子基(-P(O) (0_))、磷?；?(-PO2)和膦基(-PH2)、單-和二 -(C1-C24烷基)取代的膦基、單—和二 -(C5-C2tl芳基)取代的膦基；以及烴基部分C1-C24烷基(包括C1-C18烷基，還包括C1-C12烷基，且還包括C1-C6烷基)、C2-C24烯基(包括C2-C18烯基，還包括C2-C12烯基，且還包括C2-C6烯基)、C2-C24炔基 (包括C2-C18炔基，還包括C2-C12炔基，且還包括C2-C6炔基)、C5-C3tl芳基(包括C5-C2tl芳基， 且還包括C5-C12芳基)和C6-C3tl芳烷基(包括C6-C2tl芳烷基，且還包括C6-C12芳烷基)的官能團(tuán)。另外，如果特定基團(tuán)允許，前面提及的官能團(tuán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)另外的官能團(tuán)或被一個(gè)或多個(gè)例如那些上面特別列舉的烴基部分取代。相似地，上述提及的烴基部分可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)或例如那些特別列舉的另外的烴基部分取代。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“取代的”出現(xiàn)于列出的可能被取代的基團(tuán)前面時(shí)，意味著該術(shù)語(yǔ)適用于那組中的每一個(gè)成員。例如，短語(yǔ)“取代的烷基和芳基”應(yīng)理解為“取代的烷基和取代的芳基”。除非另外特別指明，提到原子意味著包括那個(gè)原子的同位素。例如，提到H意味著包括1H、2H(即，D)和3H(S卩，T)，而提到C意味著包括1V和碳的所有同位素(例如13C)。本發(fā)明提供了在至少一個(gè)表面上被包含季胺基團(tuán)的材料涂覆的基材。存在于表面涂層中的季胺賦予基材抗菌特性。表面涂層不是共價(jià)地結(jié)合于基材表面，但盡管如此還是CN 102549082 A
形成穩(wěn)定的涂層，該涂層在暴露于水環(huán)境時(shí)顯示出最低的或無(wú)浸出、溶解和/或降解。因此，該涂層對(duì)生物學(xué)應(yīng)用通常是安全的，生物學(xué)應(yīng)用例如隱形眼鏡儲(chǔ)存盒上的涂層。涂層在干燥環(huán)境中也是穩(wěn)定的，且可用于如本文描述的多種應(yīng)用中以防止細(xì)菌生長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，表面涂層是敷形的(conformal)以致其覆蓋整個(gè)基材表面(即，沒(méi)有可支持細(xì)菌生長(zhǎng)的暴露基材的空隙)。在某些實(shí)施方案中，涂層均一地覆蓋基材表面(例如，涂層的厚度可以與所覆蓋的表面區(qū)域上的平均值相比以小于25%、或小于15%、或小于10%變化)。通常，涂層通過(guò)范德華力、離子鍵合和氫鍵合中的一種或多種結(jié)合于基材表面。^^制備本發(fā)明所述涂層的方法將根據(jù)例如待涂覆的表面的類型和形貌、用于涂層中的具體材料、涂覆物體的期望用途等因素而變化。除了本文所述的方法(包括在如下給出的實(shí)施例中)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能希望參考相關(guān)文獻(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層根據(jù)本文稱為“原始工藝”的下述方法制備。提供基材(即，待涂覆的物體)，且選擇待涂覆的基材表面。用第一材料層涂覆所選擇的表面-第一涂層在本文中被稱為預(yù)胺層，且該材料在本文中被稱為預(yù)胺材料。預(yù)胺材料包含官能團(tuán)，且預(yù)胺層隨后被轉(zhuǎn)化(例如，通過(guò)官能團(tuán)與含胺材料的反應(yīng)或通過(guò)將官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán))為胺層-形成胺層的材料在本文中被稱為含胺材料。胺層中的胺基團(tuán)隨后被轉(zhuǎn)化為季胺以提供具有季胺基團(tuán)的涂覆的基材。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層根據(jù)本文稱為“第一改進(jìn)工藝”的下列方法制備。提供基材，并選擇待涂覆的基材表面。另外制備含胺材料。用含胺材料涂覆所選擇的基材表面。含胺材料的胺基團(tuán)隨后被轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)以提供具有季胺基團(tuán)的涂覆的基材。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層根據(jù)本文稱為“第二改進(jìn)工藝”的下列方法制備。提供基材，并選擇待涂覆的基材表面。另外提供含胺材料。含胺材料中的胺基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)以提供含季胺材料(在溶液中或?yàn)楣腆w)。將含季胺材料涂覆在所選基材表面上以提供具有季胺基團(tuán)的涂覆的基材。剛剛描述的方法的變化形式落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，且將理解的是這些方法可還包括不認(rèn)為是必要或期望的另外的步驟。例如，在轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)之前，去除未牢固結(jié)合于基材表面的含胺材料的洗滌步驟可能是所期望的。對(duì)于每一種上述方法，結(jié)果是具有涂層的基材，其中所述涂層包含季胺基團(tuán)。季胺基團(tuán)被共價(jià)地引入涂層中。此外，對(duì)于每一種上述方法，應(yīng)用于基材表面的第一材料(即，原始工藝中的預(yù)胺材料、第一改進(jìn)工藝中的含胺材料和第二改進(jìn)工藝中的含季胺材料)非共價(jià)地結(jié)合至表面。這樣的結(jié)合可通過(guò)氫鍵合、范德華力、離子鍵合或其任何組合。此外，在每一種上述方法中，最終的涂層材料是基本上不溶于水的。材料本發(fā)明提供置于基材上的涂層?；闹伪景l(fā)明的涂層，且還提供實(shí)現(xiàn)本文所述應(yīng)用的結(jié)構(gòu)功能性(例如，儲(chǔ)存、結(jié)構(gòu)支撐等)?；目捎懈鞣N形狀和特征，且可由多種材料制成，如下面更詳細(xì)說(shuō)明的。在某些實(shí)施方案中，基材被設(shè)計(jì)成起生物學(xué)作用，如提供結(jié)構(gòu)支撐，或作為生物有機(jī)體的替換部件，或輔助醫(yī)療過(guò)程。在某些實(shí)施方案中，基材被設(shè)計(jì)成提供儲(chǔ)存，例如儲(chǔ)存生物樣品、具有生物功能的物體、工具和用于醫(yī)療過(guò)程的其他材料以及類似物。適合本發(fā)明的基材的示例包括支架、導(dǎo)管以及類似物。將根據(jù)期望的用途來(lái)選擇基材的形狀和形貌以及待涂覆的基材表面。例如，儲(chǔ)存容器可包括也期望被本發(fā)明的涂層涂覆的蓋子。在某些實(shí)施方案中，基材包括聚合物材料。例如，用于基材的一些優(yōu)選的聚合物材料包括聚烯烴例如聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯，乙烯基聚合物例如聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚異丁烯，聚酯例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，其他加成聚合物例如聚氨酯，以及以上的共聚物(例如，具有亞烷基和/或乙烯基重復(fù)單元的共聚物)。 硅氧烷(即，硅酮)聚合物也是優(yōu)選的基材材料，包括聚二甲基硅氧烷聚合物及類似物。天然的膠乳橡膠聚合物也是優(yōu)選的基材材料。前述聚合物和共聚物的任何一種的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在其他的實(shí)施方案中，基材包括金屬或合金。例如，普遍用于手術(shù)器械的不銹鋼是用于本發(fā)明的涂層的合適基材。例如那些普遍用于手術(shù)移植物、儲(chǔ)存容器、船只外殼等的其他金屬也適合作為基材。具體金屬的示例包括鋼(例如，碳鋼、合金鋼例如不銹鋼等)和含有鎳、鈦、銅、錫、鉻、鉬等的合金。在一個(gè)實(shí)施方案中(上文稱為原始工藝)，基材首先被預(yù)胺材料涂覆。預(yù)胺材料是包含能被轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)的官能團(tuán)的材料。預(yù)胺材料(通常但不一定)是聚合物材料。例如，預(yù)胺材料可以是氯化聚合物例如氯化聚烯烴(例如，氯化聚丙烯、氯化聚丁烯等)或氯化乙烯基聚合物(例如氯化聚苯乙烯、氯化聚(α -甲基苯乙烯)、氯化聚異丁烯等)。除氯基團(tuán)以外的官能團(tuán)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。示例包括溴或碘基團(tuán)、羥基等。預(yù)胺材料的分子量范圍可從1，000D到1，000，000D或更高，且優(yōu)選溶于有機(jī)溶劑如甲苯或類似物中。使用任何合適的沉積方法將預(yù)胺材料沉積于基材表面上，且所得的層在本文中稱為“預(yù)胺層”。一旦預(yù)胺層被沉積，那么預(yù)胺材料上的官能團(tuán)就被轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)。轉(zhuǎn)化通常通過(guò)使官能團(tuán)與有效地將官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)的試劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，在某些實(shí)施方案中，官能團(tuán)為鹵化物基團(tuán)且與含胺試劑在有效地將鹵化物基團(tuán)轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)的條件下反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，含胺試劑可以是在聚合物重復(fù)單元中(在聚合物主鏈內(nèi)，或作為側(cè)鏈基團(tuán)連接，或兩者的混合物)含有胺基團(tuán)的聚合物材料。例如，含胺試劑可以是包含伯胺、仲胺和叔胺的混合物的聚合物。一種優(yōu)選的這類材料是支鏈的聚乙烯亞胺(PEI)。適合本發(fā)明的涂層的另一種材料是包含仲胺的直鏈ΡΕΙ。通常在本文中，提到“ΡΕΙ”意味著包括直鏈和支鏈的種類。PEI可以專門制備用于本文所述的用途，或可商業(yè)購(gòu)買。PEI通常從乙烯亞胺制備，且可被稱為具有亞乙基胺重復(fù)單元。適合本發(fā)明涂層的PEI可以是直鏈的或支鏈的ΡΕΙ。其他合適的含胺試劑包括仲胺例如二己胺及類似物。其他合適的含胺試劑包括叔胺例如聚乙烯基吡啶及類似物。含胺的聚合物試劑和低聚物試劑將通常，但不一定，具有約350D到約1，000, 000D范圍內(nèi)，或大于約400D的分子量。一旦預(yù)胺層被轉(zhuǎn)化(即，形成胺基團(tuán))，那么涂層材料在本文中就被稱為“含胺的涂層材料”(或“含胺材料”)，且涂層被稱為“胺層”。應(yīng)理解的是在某些實(shí)施方案中，含胺的涂層材料的組成將是在制備中使用的材料的組合(即，預(yù)胺材料和含胺的試劑)。含胺的涂層材料可以是具有約1，500D到約 2，000, 000D范圍內(nèi)或更大的分子量的非交聯(lián)材料，或交聯(lián)材料。一旦形成胺層，則胺基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)。轉(zhuǎn)化通常使用親電烷基化試劑例如烷基鹵來(lái)實(shí)現(xiàn)?？墒褂萌魏魏线m的烷基鹵，例如RX，其中X為鹵素(Br、Cl或I)且R為烷基(Me、Et、n-Pr,n-Bu,i-Bu,t-Bu等)。也可使用高級(jí)烷基鹵或取代的烷基鹵。其他親電試劑，如吸電子芳基鹵也可使用。在含胺試劑為叔胺(如聚乙烯基吡啶)的實(shí)施方案中， 在某些實(shí)施方案中含胺試劑和預(yù)胺材料的反應(yīng)產(chǎn)物包含季胺基團(tuán)。在這些實(shí)施方案中，不需要使涂層進(jìn)一步反應(yīng)來(lái)形成季胺基團(tuán)(盡管如果需要，可進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化以增加季胺基團(tuán)的收率)。在另一實(shí)施方案中(上文稱為第一改進(jìn)工藝)，基材是如上關(guān)于原始工藝描述的基材。含胺材料被制備且直接涂覆到基材上。因此，在某些實(shí)施方案中，第一改進(jìn)工藝包括在基材上形成任何涂層之前將官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)。例如，含胺聚合物材料可通過(guò)氯化聚丙烯和PEI在溶液中的反應(yīng)制備。然后使用任何合適的方法(例如，溶液澆鑄或類似方法) 將所得的含胺材料涂覆到基材上。一旦由此制備含胺層，則胺基團(tuán)按照上面關(guān)于原始工藝所描述的被轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)。上面關(guān)于原始工藝描述的材料也可用于第一改進(jìn)工藝中。在另一個(gè)實(shí)施方案(上文稱為第二改進(jìn)工藝)中，基材是如上關(guān)于原始工藝所描述的基材。按照關(guān)于第一改進(jìn)工藝所描述的來(lái)制備含胺材料(即，在溶液中或以其他方式與基材分離)。含胺材料被轉(zhuǎn)化為含季胺材料，然后被涂覆到基材上。適合于制備含季胺材料的材料是如上關(guān)于原始工藝所描述的材料。上文關(guān)于原始工藝所描述的材料也可用于第二改進(jìn)工藝中。本發(fā)明的涂層可進(jìn)一步被描述為包含與支撐層共價(jià)地結(jié)合的季胺基團(tuán)。所述支撐層與基材非共價(jià)地結(jié)合且包括例如預(yù)胺材料和含胺試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。如上所述，預(yù)胺材料和含胺試劑可在預(yù)胺材料沉積到基材上之后反應(yīng)(即，原始工藝)，或可以在沉積到基材上之前反應(yīng)(即，第一和第二改進(jìn)工藝)。因此，支撐層包括下述的材料，所述材料可在基材上分步形成(即，原始工藝)，可被形成然后再沉積到基材表面上(即，第一改進(jìn)工藝)，或可在沉積到基材表面上之前被形成并被改性以含有季胺基團(tuán)(即，第二改進(jìn)工藝)。支撐材料從通常但不一定是聚合物材料的預(yù)胺材料制備。所以合適的支撐材料包括聚烯烴例如聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯，乙烯基聚合物例如聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯，加成聚合物例如聚氨酯、聚碳酸酯和聚酯，以及其共聚物(例如，具有亞烷基和乙烯基重復(fù)單元的共聚物，或其他共聚物例如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)。 上文所述的其他材料也是合適的。這些聚合物的組合也是合適的。例如，在某些實(shí)施方案中，支撐材料是包括選自乙烯、取代的乙烯(例如，亞乙基胺、環(huán)氧乙烷等)、丙烯、丁烯、環(huán)戊烷、苯乙烯、乙烯基吡唆、甲基丙烯酸脂、甲基丙烯酸甲脂、丁二烯、氨基甲酸酯、碳酸酯、 對(duì)苯二甲酸、其衍生物、及其組合的重復(fù)單元的聚合物材料。本發(fā)明的涂層包含共價(jià)地結(jié)合于支撐材料的季胺基團(tuán)。例如，當(dāng)支撐材料是聚合物材料時(shí)，季胺基團(tuán)可結(jié)合在基礎(chǔ)聚合物的側(cè)基上(或自身可形成聚合物的側(cè)基)，或可直接被引入到聚合物主鏈上。因此結(jié)合在季胺基團(tuán)的氮原子上的至少一個(gè)基團(tuán)是支撐材料 (即，在季胺基團(tuán)是，或結(jié)合于聚合物的側(cè)基的實(shí)施方案中)，且在某些實(shí)施方案中結(jié)合在季胺基團(tuán)的氮原子上的基團(tuán)中的兩個(gè)是支撐材料(即，在季胺基團(tuán)直接被引入到支撐材料的聚合物主鏈上的實(shí)施方案中)。結(jié)合在季胺基團(tuán)的氮原子上的余下的二個(gè)或三個(gè)基團(tuán)可以選自烷基(例如，甲基、乙基、丙基等，包括支鏈烷基、取代的烷基和環(huán)烷基)、芳基(例如， 苯基、取代的苯基等)、烷芳基和芳烷基(例如，芐基等)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層是高度不溶于水的。因此，本發(fā)明的涂層不允許“浸出”到水環(huán)境中-即，暴露于水環(huán)境時(shí)，存在于本發(fā)明的涂層中的任何材料基本上都不會(huì)被溶解。例如，在某些實(shí)施方案中，按重量計(jì)本發(fā)明涂層的小于25%、或小于20%、或小于15%、或小于10%、或小于5%、或小于3%、或小于1%、或小于0. 1%，在1小時(shí)、或10 小時(shí)、或15小時(shí)、或M小時(shí)、或3天、或1周、或1個(gè)月、或1年后被浸出到水環(huán)境(在室溫下)中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層對(duì)用于本文述及的裝置和基材的常規(guī)處理?xiàng)l件是穩(wěn)定的。例如，涂層對(duì)使用熱、化學(xué)滅菌劑(例如，環(huán)氧乙烷)和/或蒸汽進(jìn)行滅菌是穩(wěn)定的。如上文更詳細(xì)描述的，支撐材料可通過(guò)多種方式制備。應(yīng)理解的是所選擇的用于制備支撐材料的方法可對(duì)涂層材料的最終組成和/或制備工藝中的任意階段時(shí)的涂層材料的組成有影響。在某些實(shí)施方案中，支撐材料還可以包括額外的功能組分或非功能(即， 惰性)組分，例如稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層覆蓋基材的所有外表面。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層僅覆蓋基材的外表面的一部分，例如一個(gè)表面，或多個(gè)表面。涂層可以是任何合適的厚度。合適的厚度通常是使涂層完全地覆蓋下面的基材表面的厚度，以致殘存很少或沒(méi)有小孔或裸點(diǎn)。例如，合適的厚度包括在約IOnm到約0. Imm范圍，或約IOOnm到約0. Imm 范圍，或約IOOOnm到約0. Imm范圍的那些厚度。例如，合適的厚度可小于約0. 1mm，或小于約10 μ m,或小于約1 μ m,或大于約lOOnm，或大于約lOOOnm，或大于約10 μ m。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的涂層由與基材相同的材料制備。例如，在某些實(shí)施方案中，基材為聚丙烯，且支撐層也包含聚丙烯(如本文所述地被改性以含有季胺基團(tuán))。在某些實(shí)施方案中，預(yù)胺材料和基材包括同樣類型的材料，但含胺試劑包含不同的材料。例如，基材和預(yù)胺材料都包含聚丙烯(就預(yù)胺材料來(lái)講，改性的聚丙烯例如氯化聚丙烯)，而含胺試劑為聚乙烯亞胺。在某些實(shí)施方案中，預(yù)胺材料和含胺試劑都是聚合物，但包含不同的重復(fù)單元。在其他的實(shí)施方案中，預(yù)胺材料和含胺試劑都是聚合物，且包含相同的重復(fù)單兀。在某些實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明的涂層中的季胺包括式(I)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種抗微生物涂覆基材，所述抗微生物涂覆基材包括基材和置于所述基材表面上的涂層，其中所述涂層包含非共價(jià)地結(jié)合于所述基材的聚合物，且其中所述聚合物包含多個(gè)季胺基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的材料，其中所述基材是聚合物材料，且其中所述涂層通過(guò)氫鍵合、范德華力、離子鍵合或其組合被結(jié)合至所述基材。
3.如權(quán)利要求1所述的材料，其中所述聚合物包含選自以下的重復(fù)單元乙烯、亞乙基胺、環(huán)氧乙烷、丙烯、丁烯、苯乙烯、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯、丁二烯、氨基甲酸酯、碳酸酯、對(duì)苯二甲酸、其衍生物、及其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的材料，其中所述涂層通過(guò)包含第一官能團(tuán)的第一聚合物和包含第二官能團(tuán)的第二聚合物的反應(yīng)來(lái)制備，其中所述第一官能團(tuán)和所述第二官能團(tuán)能夠反應(yīng)形成仲胺。
5.如權(quán)利要求1所述的材料，其中所述聚合物是不溶于水的，且進(jìn)一步地其中所述聚合物不是聚氨基酸。
6.一種基材表面上的涂層，所述涂層包括聚合物材料，所述聚合物材料包含共價(jià)地結(jié)合于所述聚合物材料的季胺基團(tuán)；其中所述聚合物材料非共價(jià)地結(jié)合于所述基材表面。
7.如權(quán)利要求6所述的涂層，其中所述季胺基團(tuán)共價(jià)地結(jié)合于所述聚合物材料的側(cè)鏈，或其中所述季胺基團(tuán)被引入到所述聚合物材料的主鏈中。
8.一種用于在基材上形成抗菌表面涂層的方法，所述方法包括1)提供包含多個(gè)官能團(tuán)的預(yù)胺材料；2)使所述官能團(tuán)與適合將所述官能團(tuán)的至少一部分轉(zhuǎn)化為胺基團(tuán)的含胺試劑反應(yīng)；和3)使來(lái)自2)的所述胺基團(tuán)與適合將所述胺基團(tuán)的至少一部分轉(zhuǎn)化為季胺基團(tuán)的季胺轉(zhuǎn)化試劑反應(yīng)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述預(yù)胺材料是水不溶性聚合物。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述胺基團(tuán)的至少一部分是仲胺基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述季胺轉(zhuǎn)化試劑是烷基鹵。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述含胺試劑是含胺聚合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述含胺試劑是聚乙烯亞胺。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述預(yù)胺材料被提供為溶解于溶液中。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述預(yù)胺材料從所述溶液中沉積到所述基材的表面上以形成預(yù)胺涂層。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中2)中的反應(yīng)在置于所述基材上的所述預(yù)胺涂層上進(jìn)行以形成含胺層，且其中幻中的反應(yīng)在所述含胺層上進(jìn)行以形成含季胺層。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中2)中的反應(yīng)在所述溶液中進(jìn)行以形成含胺材料， 且其中所述含胺材料隨后沉積于所述基材的表面上以形成含胺層。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中3)中的反應(yīng)在所述含胺層上進(jìn)行以形成含季胺層。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中2)中的反應(yīng)在所述溶液中進(jìn)行以形成含胺材料， 且其中幻中的反應(yīng)在第二溶液中進(jìn)行以形成含季胺材料。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述含季胺材料沉積于所述基材的表面上以形成含季胺層。
全文摘要
本發(fā)明內(nèi)容提供了適合于在基材上制備涂層的方法和材料。該涂層包含季胺基團(tuán)且因此賦予基材抗菌特性。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含丙烯和乙烯重復(fù)單元的含季胺的聚合物涂層。
文檔編號(hào)A01N33/02GK102549082SQ201080030223
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月27日
發(fā)明者R·H·格魯布斯, 李俊宇, 馬克·胡馬云 申請(qǐng)人:加州理工學(xué)院, 南加利福尼亞大學(xué)