專利名稱：與缺血再灌注相關(guān)的水腫的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開的主題涉及用于預(yù)防或減少與缺血再灌注相關(guān)的水腫的方法和組合物?？s寫°C=攝氏度AGP =氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯AM=肺泡巨噬細(xì)胞ARDS =成人呼吸窘迫綜合征BAL =支氣管肺泡灌洗BMT =骨髓移植β-gal = β -半乳糖苷酶CO2 = 二氧化碳dpi =每英寸點(diǎn)數(shù)EBD =伊文思藍(lán)染料EDTA=乙二胺四乙酸EGTA=乙二醇四乙酸FBS=胎牛血清FiO2 =吸入氧氣分?jǐn)?shù)Fluc =螢火蟲熒光素酶g =相對離心力Gy =格雷HCl =鹽酸HEPES = N-2-羥基乙基哌嗪-N' _2_乙磺酸HMVEC =人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞hr=小時ICAM-I =胞間粘附分子-1IRI =缺血再灌注損傷LDH=乳酸脫氫酶LPS =脂多糖MAPK =促分裂原激活性蛋白激酶微克μ L =微升μ =微米
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μ M=微摩爾mg =毫克min =分鐘mL =毫升NF- κ B =核因子-κΒNHBD =無心跳供體nm=納米& =氧PAMP =病原體相關(guān)的分子模式PBS =磷酸鹽緩沖鹽水FEEP=呼氣末正壓通氣PGN=肽聚糖PMSF=苯基甲磺酰氟PRMI = Roswell Park Memorial InstituteSDS-PAGE =十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳SIRS =全身性炎癥反應(yīng)綜合癥.TBS = Tris 緩沖鹽水TLR2 = Toll 樣受體 2TLR4 = Toll 樣受體 4TPCK = L-I-甲苯磺酰氨基-2-苯基乙基氯甲基酮Tris =三(羥甲基)氨基甲烷W/D=濕/干重比
背景技術(shù)：
急性肺損傷是敗血癥、全身性炎癥反應(yīng)和成人呼吸窘迫綜合征的特征。非心源性肺水腫和氣體交換受損均是急性肺損傷的后果而與病因?qū)W無關(guān)。人們對引起歸因于急性肺損傷的肺水腫的機(jī)制仍不是很清楚。缺血再灌注損傷(IRI)是肺移植后立即出現(xiàn)的一種急性肺損傷形式，它是引起疾病和死亡的一種常見并發(fā)癥。參見King等人，Ann. Thorac. Surg.，69，1681-1685(2000)。缺血間期(interval of ischemia)后的再灌注導(dǎo)致涉及包括補(bǔ)體和凝血級聯(lián)在內(nèi)的固有免疫系統(tǒng)組分的炎癥反應(yīng)。實(shí)質(zhì)細(xì)胞和髓系細(xì)胞二者均產(chǎn)生自由基、一氧化氮、促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。參見de Perrot等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med.， 167(4),490-511(2003) ;de Groot 和 Rauen，Transplant Proc. , 39 (2), 481-484 (2007)；以及 Mollen 等人，Shock, 26 (5)，430-437 (2006)。對肺IRI更多的了解很有可能與許多類型的急性肺損傷相關(guān)，并且對除肺移植受體之外為數(shù)眾多的患者是有利的。特別是此類知識對于在非肺器官中具有缺血再灌注相關(guān)水腫的患者是有利的。發(fā)明_既述在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的主題提供預(yù)防或減少組織水腫的方法，所述方法包括使所述組織與有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽接觸
權(quán)利要求
1.預(yù)防或減少組織水腫的方法，所述方法包括使所述組織與有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽接觸
2.權(quán)利要求1的方法，其中η是1。
3.權(quán)利要求1的方法，其中&和)(2各自是O。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R4是_C(= 0)0H。
5.權(quán)利要求1的方法，其中禮、&和R3各自是C2-C7?；?。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(I)的化合物是如下化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中η是1 ； &是0;禮、& 和 R3 各自是-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 是 _C( = 0)0H;以及 R5J6 和 R7 各自是-(CH2) 1QCH3。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述水腫與缺血再灌注相關(guān)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述缺血再灌注與心肌梗塞或卒中相關(guān)。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述缺血再灌注與心臟手術(shù)過程中的心臟麻痹相關(guān)或者與由矯形手術(shù)引起的骨骼肌中的缺血相關(guān)。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述缺血再灌注與器官或組織移植相關(guān)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述組織移植是皮膚移植、肌肉移植或軟組織移植。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述組織移植是自體組織移植。
13.權(quán)利要求7的方法，其中所述組織與有效量的所述化合物的接觸發(fā)生在缺血前、缺血過程中或缺血間期后。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述組織選自心、肝、腎、腦、小腸、大腸、胰、骨骼肌、皮膚、 軟組織和肺組織。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述組織來自器官供體。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述組織是來自肺移植供體的肺組織。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述肺移植供體是人類肺移植供體。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述器官供體是無心跳供體。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是Toll樣受體2(TLI^)和Toll樣受體 4(TLR4)之一或二者的拮抗劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述化合物是TLR2和TLR4二者的拮抗劑。
21.預(yù)防或減少需要治療水腫的個體中的水腫的方法，所述方法包括向所述個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
22.權(quán)利要求21的方法，其中η是1。
23.權(quán)利要求21的方法，其中&和)(2各自是O。
24.權(quán)利要求21的方法，其中R4是_C(= 0)0H。
25.權(quán)利要求21的方法，其中禮、&和R3各自是C2-C7?；?。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述式(I)的化合物是如下化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中η是1 ；&是0;禮、& 和 R3 各自是-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 是 _C( = 0)0H;以及 R5J6 和 R7 各自是-(CH2) 1QCH3。
27.權(quán)利要求21的方法，其中所述水腫與缺血再灌注相關(guān)。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述缺血再灌注與心肌梗塞或卒中相關(guān)。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述缺血再灌注與心臟手術(shù)過程中的心臟麻痹相關(guān)或者與由矯形手術(shù)引起的骨骼肌中的缺血相關(guān)。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述缺血再灌注與器官或組織移植相關(guān)。
31.權(quán)利要求30的方法，所述組織移植是皮膚移植、肌肉移植或軟組織移植之一。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述組織移植是自體組織移植。
33.權(quán)利要求27的方法，其中在所預(yù)測的缺血事件前、缺血過程中或缺血間期后向所述個體給藥所述化合物。
34.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物是Toll樣受體2(TLI^)和Toll樣受體 4(TLR4)之一或二者的拮抗劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述化合物是TLR2和TLR4二者的拮抗劑。
36.預(yù)防或減少器官或組織移植個體中與缺血再灌注相關(guān)的水腫的方法，所述方法包括提供用于移植的器官或組織；使所述器官或組織與式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽接觸，由此提供經(jīng)處理的器官或組織
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述器官或組織選自心或心組織、肝或肝組織、腎或腎組織、胰或胰組織、小腸組織、大腸組織、皮膚組織、骨骼肌組織、軟組織、肺或肺組織以及腦組
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述器官或組織是肺或肺組織。
39.權(quán)利要求38的方法，其中通過肺組織供體的氣道、離體灌注回路的肺靜脈和肺動脈中的一種進(jìn)行所述接觸。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述組織是皮膚組織、骨骼肌組織或軟組織。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述組織移植是自體組織移植。
42.權(quán)利要求36的方法，其中所述器官或組織來自無心跳器官供體。
43.權(quán)利要求36的方法，其中所述化合物是Toll樣受體2(TLI^)和Toll樣受體 4(TLR4)之一或二者的拮抗劑。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述化合物是TLR2和TLR4二者的拮抗劑。
45.權(quán)利要求36的方法，其中η是1。
46.權(quán)利要求36的方法，其中&和&各自是0。
47.權(quán)利要求36的方法，其中R4是_C(= 0)0H。
48.權(quán)利要求36的方法，其中禮、&和R3各自是C2-C7?；?。
49.權(quán)利要求36的方法，其中所述化合物是式(I)的氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯或其藥學(xué)可接受的鹽，其中η是1 ；&是0;禮、& 和 R3 各自是-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 是 _C( = 0)0H;并且 R5J6 和 R7 各自是-(CH2) 1QCH3。
50.用于處理離體器官或器官組織的保存液，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
51.權(quán)利要求50的保存液，其中η是1。
52.權(quán)利要求50的保存液，其中&和&各自是O。
53.權(quán)利要求50的保存液，其中R4是_C(= 0)0H。
54.權(quán)利要求50的保存液，其中禮、&和R3各自是C2-C7?；?br> 55.權(quán)利要求50的保存液，其中所述式(I)的化合物是如下化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中η是1 ；&是0;禮、& 和 R3 各自是-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 是 _C( = 0)0H;并且 R5J6 和 R7 各自是-(CH2) 1QCH3。
56.權(quán)利要求50的保存液，其中所述化合物是Toll樣受體2(TLI^)和Toll樣受體 4(TLR4)之一或二者的拮抗劑。
57.權(quán)利要求56的保存液，其中所述化合物是TLR2和TLR4二者的拮抗劑。
58.權(quán)利要求50的保存液，其中所述離體器官或組織是肺或其部分。
全文摘要
本文描述了通過用氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯處理被移植的器官或組織來預(yù)防或減少與缺血再灌注相關(guān)的水腫的方法。
文檔編號A01N43/04GK102458113SQ201080025913
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者T·M·埃甘 申請人:北卡羅來納大學(xué)查珀?duì)栂柗中?br>