專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療多發(fā)性骨髓瘤的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
用于多發(fā)性骨髓瘤的聯(lián)合藥物治療。
背景技術(shù)：
多發(fā)性骨髓瘤(MM)，一種漿細(xì)胞瘤，構(gòu)成了所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的約10% (1)。 蛋白酶體抑制劑(PI)硼替佐米在MM中的臨床成功驗(yàn)證了泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)作為一種用于藥物發(fā)展的引人注意的靶標(biāo)O)。蛋白酶體是一種多亞基蛋白復(fù)合體，負(fù)責(zé)降解錯(cuò)折疊的以及損傷的蛋白連同細(xì)胞內(nèi)信號(hào)中間體(3)。由于它們的調(diào)節(jié)異常的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，贅生性細(xì)胞很大程度上依賴(lài)于UPS，并且因此，對(duì)于蛋白酶體的抑制作用是特別敏感的0)。 在蛋白酶體的抑制作用之后MM細(xì)胞的凋亡通過(guò)多種機(jī)理發(fā)生，包括下調(diào)促存活NF-K B信號(hào)、抑制血管發(fā)生、激活錯(cuò)折疊的蛋白脅迫應(yīng)答、誘導(dǎo)內(nèi)在的以及外在的細(xì)胞死亡路徑、以及抑制MM細(xì)胞附著到骨髓基質(zhì)細(xì)胞上(5-8)。在復(fù)發(fā)的匪中兩個(gè)成功的單試劑II期試驗(yàn)之后，2003年，臨床發(fā)展的第一 PIJI 替佐米(還被稱(chēng)為PS-341或[(IR) -3-甲基-1- ({(2S) -3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基) 氨基]丙?；鶀氨基)丁基]硼酸)被PDA批準(zhǔn)(9，10)。硼替佐米與其他藥劑結(jié)合也顯示出了顯著的活性。在臨床前研究中，亞毒性濃度的硼替佐米克服了 MM細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥 (包括美法侖、阿霉素或米托蒽醌)的耐受性(11-13)。此外，硼替佐米增強(qiáng)了用于MM的新穎的療法的活性，包括來(lái)那度胺、三氧化二砷、以及組蛋白脫乙?；富騊KC的抑制劑，連同二代PI (14-18)。協(xié)同的體外活性轉(zhuǎn)變?yōu)樵鰪?qiáng)了測(cè)試基于硼替佐米的聯(lián)合治療的臨床研究中的體內(nèi)療效。在對(duì)具有或沒(méi)有硼替佐米(V)的美法侖以及潑尼松(MP)進(jìn)行評(píng)估的第 III期VISTA試驗(yàn)中，與對(duì)于MP治療59%相比(P = 0. 003)，VMP與3年總存活率72%相關(guān) (19)。值得注意地，在某些情況下，將硼替佐米加入到一個(gè)方案中可以令對(duì)治療失效的患者再度敏感。例如在第II期研究中，美法侖治療之后復(fù)發(fā)的60%的MM患者隨后對(duì)硼替佐米 /美法侖的聯(lián)合治療有響應(yīng)00)。類(lèi)似地，硼替佐米聯(lián)合沙利度胺以及地塞米松在MM患者的復(fù)發(fā)人群中產(chǎn)生了 63%的總響應(yīng)率，他們中73%已經(jīng)早先暴露于沙利度胺01)。盡管硼替佐米的批準(zhǔn)改變了匪的治療，但是相當(dāng)大比例的患者未能對(duì)硼替佐米治療作出響應(yīng)。一項(xiàng)最近研究的結(jié)果表明了不同的蛋白酶體表達(dá)以及活性水平可能構(gòu)成MM 腫瘤對(duì)使用PI的處理的可變靈敏度的基礎(chǔ)0 。此外，甚至是最初對(duì)硼替佐米響應(yīng)的患者也面臨了幾乎是必然的復(fù)發(fā)。越來(lái)越多的證據(jù)表明了小群體的抗藥性癌干細(xì)胞可能對(duì)緩和之后的MM的復(fù)發(fā)有責(zé)任0316)。這些細(xì)胞表達(dá)了正常的記憶性B細(xì)胞的表面抗原特征， 缺乏血漿細(xì)胞標(biāo)記⑶138，并且不會(huì)分泌抗體04)。此外，當(dāng)面對(duì)通常使用的抗骨髓瘤藥物 (例如地塞米松、來(lái)那度胺、環(huán)磷酰胺)時(shí)，⑶138-陰性干細(xì)胞群體表現(xiàn)出比其余的惡性細(xì)胞群體的更大的耐藥性04)。例如，單試劑的硼替佐米對(duì)抗產(chǎn)生大量的免疫球蛋白的MM細(xì)胞是活性的(27)，但是對(duì)⑶138-陰性MM細(xì)胞的生長(zhǎng)具有極小的作用04)。這些數(shù)據(jù)突出了對(duì)于靶向癌干細(xì)胞、連同腫瘤群體內(nèi)的其余的惡性漿細(xì)胞亞型的新的MM療法的需要。對(duì)于新穎的、更有效的或更好容忍的PI的研究導(dǎo)致了化合物1的合成(還稱(chēng)為[(IR) "I"[ [ (2S，3R) -3-羥基-2-[6-苯基-吡啶-2-羰基)]氨基]氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基硼酸；Bernardini等人，美國(guó)申請(qǐng)?zhí)朥S2005/0107307)。像硼替佐米一樣， 化合物1是肽硼酸類(lèi)別中的一種可逆的PI (28)。與通過(guò)靜脈(IV)濃集給藥的硼替佐米相比，化合物1在臨床前研究中作為一種口服配制品是活性的(28，29)。此外，當(dāng)與硼替佐米相比時(shí)，在體外的原發(fā)性匪漿細(xì)胞內(nèi)以及在體內(nèi)的RPMI8226MM異種移植物內(nèi)化合物1均顯示出相似的或更好的單一藥劑抗腫瘤活性(29)?；衔?具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括對(duì)該受試者給予化合物1與硼替佐米的組合的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該硼替佐米作為藥物前體來(lái)進(jìn)行給藥。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該硼替佐米給藥的劑量在約0.5mg/m2至約^iig/ m2的范圍內(nèi)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該硼替佐米給藥的劑量在約0.7mg/m2至約1. 3mg/m2 的范圍內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中該硼替佐米按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中硼替佐米的給藥是每3至7天持續(xù)2至4周，接著是約7至21天的休止期，在這個(gè)休止期過(guò)程中不給予硼替佐米。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該硼替佐米按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中硼替佐米是在21天周期的第1、4、8以及11天給予的。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該硼替佐米按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中硼替佐米是在觀天周期的第1、4、8以及11天給予的。
8.一種治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括對(duì)該受試者給予化合物1與美法侖的組合的步驟。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該美法侖給藥的劑量在約0.025mg/kg至約0. 5mg/ kg的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中該美法侖按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中美法侖的給藥是每3至7天持續(xù)1至2周，接著是約4-6周的休止期，在這個(gè)休止期過(guò)程中不給予美法侖。
11.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中該美法侖按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中美法侖的給藥是每天一次持續(xù)約4至約7天，接著是約4-6周的休止期。
12.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物1作為藥物前體來(lái)進(jìn)行給藥。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中該化合物1藥物前體是化合物1的藥學(xué)上可接受的酯的形式。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物1給藥的劑量在約0.5mg/ m2至約5mg/m2的范圍內(nèi)。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該化合物1給藥的劑量在約lmg/m2至約;3mg/m2的范圍內(nèi)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該化合物1給藥的劑量是約1.5mg/m2。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物1按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中化合物1的給藥是每3至14天持續(xù)2至4周，接著是約7至21天的休止期，在這個(gè)休止期過(guò)程中不給予化合物1。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該化合物1按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中化合物1是在21天周期的第1、4、8以及11天給予的。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中該化合物1按照給藥方案周期進(jìn)行給藥，其中化合物1是在觀天周期的第1、8以及15天給予的。
20.如權(quán)利要求5至7、10、11、或17-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中使該給藥方案周期重復(fù)至少一次。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括對(duì)該受試者給予化合物1與硼替佐米的組合的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤的方法，包括對(duì)該受試者給予化合物1與美法侖的組合的步驟。
文檔編號(hào)A01N55/08GK102458127SQ200980160459
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者詹姆斯·R·貝蘭松 申請(qǐng)人:賽福倫公司