專利名稱：與食物攝入無關(guān)的治療胃腸病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過向需要治療的患者施用藥物組合物治療胃腸病癥的方法， 其中該藥物組合物可以與食物攝入無關(guān)地施用給患者。具體地說，該方法中使用的藥物 組合物含有至少兩種固體顆粒，每種顆粒都包含至少一種質(zhì)子泵抑制劑。
背景技術(shù)：
胃是一種消化器官，它呈袋形，位于食管和腸之間。幾乎每種動(dòng)物都有胃。人胃是一個(gè)肌肉的彈性梨形袋子，橫躺在隔膜下的腹腔中。它根據(jù)在體內(nèi)的位 置和內(nèi)部食物的數(shù)量而改變尺寸和形狀。胃壁上襯有幾百萬個(gè)胃腺，它們每餐一共分泌 400-800ml胃液。在胃腺中發(fā)現(xiàn)三種細(xì)胞，這些細(xì)胞是壁細(xì)胞、“主”細(xì)胞和粘液分泌 細(xì)胞。壁細(xì)胞含有稱作H+/K+腺苷三磷酸酶的酶。H+/K+腺苷三磷酸酶還稱作“酸泵” 或“質(zhì)子泵”。這種跨膜蛋白利用ATP的能量通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌H+離子(質(zhì)子)。胃 液中的H+濃度可以高達(dá)0.15M，使得胃液的pH小于1。質(zhì)子泵抑制劑(或“PPI”)是一類藥物化合物，它們通過抑制H+/K+腺苷 三磷酸酶抑制胃酸分泌。本領(lǐng)域已知，質(zhì)子泵能以活性態(tài)或休眠態(tài)的形式存在。PPI 只與活性質(zhì)子泵結(jié)合。PPI在壁細(xì)胞中代謝成活性亞磺酰胺代謝物，它使質(zhì)子泵的巰 基失活，從而減少氫離子的分泌(Langtry 和 Wilde， “ An update of its pharmacological properties and clinicalefficacy in the management of acid-related disorders” Drugs, 54(3) 473-500(1997))。PPI常常用于下述病癥的短期治療活性十二指腸潰瘍，胃潰瘍，胃食管反流 病(GERD)，危重性糜爛性食管炎，低應(yīng)答系統(tǒng)性GERD，和病理性分泌過多狀態(tài)，例如 佐-埃綜合癥。這些癥狀是由于酸和胃蛋白酶的產(chǎn)生(攻擊性因子)和粘液、碳酸氫鹽 及前列腺素的產(chǎn)生(防衛(wèi)性因子)之間不平衡造成的。以上列出的病癥會(huì)在健康人或危 重病人中產(chǎn)生，并可能伴隨著顯著的胃腸出血。蘭索拉唑是一種PPI，商品名稱PREVACID ,它是取代的苯并咪唑-2-[[[3-甲 基_4_(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑。蘭索拉唑是一種 外消旋化合物，含有R-對(duì)映體和S-對(duì)映體。蘭索咪唑的R-對(duì)映體也稱作右蘭索拉唑， 也是一種 PPI (參見 W02004/035020)。PPI是和攝入或消耗食物或膳食一起施用給需要用其治療的患者。例如， PREVACID (蘭索拉唑)的標(biāo)簽說明，PREVACID “應(yīng)當(dāng)在餐前服用”，而 NEXIUM (艾美拉唑鎂，也是一種PPI)的標(biāo)簽說明，“NEXIUM 應(yīng)在餐前至少一小時(shí)服用”。因此，患者不能在他們方便的時(shí)候隨時(shí)服用PPI，而是必須記住與攝入或消 耗食物同時(shí)或者在攝入或消耗食物之前至少一小時(shí)服用他們的藥物。為了改善患者的順 從性，本領(lǐng)域需要能夠與攝入或消耗食物無關(guān)地向患者施用的含PPI (例如右蘭索拉唑) 藥物組合物。發(fā)明概述在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者中胃腸病癥的方法。該 方法包括以下步驟向所述患者施用含有治療有效量的質(zhì)子泵抑制劑的藥物組合物，其中該藥物組 合物能夠與進(jìn)食無關(guān)地施用給患者。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者中胃腸病癥的方法。該 方法包括以下步驟向所述患者施用藥物組合物，組合物中含有治療有效量的以下物質(zhì)(a)第一種固體粒子，它含有活性劑和第一腸溶包衣，其中該第一腸溶包衣在 pH約5.0-5.5下釋放出固體粒子中的活性劑；和(b)第二種固體粒子，它含有活性劑和第二腸溶包衣，其中該第二腸溶包衣在 pH約6.2-6.8下釋放出固體粒子中的活性劑；其中第一固體粒子占藥物組合物重量的約15-50%，第二固體粒子占藥物組合物 重量的約50-85% ；和該藥物組合物能夠與進(jìn)食無關(guān)地向患者施用。在以上方法中，第一固體粒子可以是顆粒。另外，第二固體粒子可以是顆粒。 優(yōu)選的是，第一和第二固體粒子均為顆粒。該藥物組合物優(yōu)選是片劑或膠囊劑。第一固體粒子中的活性劑可以是右蘭索拉唑。第二固體粒子中的活性劑可以是 右蘭索拉唑。最好是，第一固體粒子和第二固體粒子中的活性劑都是蘭索拉唑。第一腸溶包衣優(yōu)選pH值約為5.5并包含甲基丙烯酸共聚體。第二腸溶包衣優(yōu)選 pH值為約6.75，并且包含B類甲基丙烯酸共聚物與A類甲基丙烯酸共聚物的3 1混合 物。任選地，第一固體粒子在活性劑和第一腸溶包衣之間含有一個(gè)保護(hù)層。任選 地，第二固體粒子在活性劑和第二腸溶包衣之間含有一個(gè)保護(hù)層。如果存在，保護(hù)層可 以由糖、糖淀粉或其任何組合物制成。在以上方法中，第一固體粒子占藥物組合物的約25%，第二固體粒子占藥物組 合物的約75%。可以按照以上方法治療的胃腸病癥包括(但不限于)胃灼熱，炎性腸病，克羅 恩病，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎，消化性潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性消化性潰瘍， 十二指腸潰瘍，傳染性腸炎，結(jié)腸炎，憩室炎，胃酸過多，消化不良，胃輕癱，佐-埃 綜合癥，胃食管反流病，與幽門螺桿菌有關(guān)的疾病，短腸綜合癥，與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增 多或者嗜堿細(xì)胞白血病或高組胺血有關(guān)的分泌過多狀態(tài)，或以上任何病癥的組合。在第二實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療有需要的患者中的胃腸病癥的方法。 該方法包括以下步驟向患者施用含有治療有效量的以下物質(zhì)的膠囊劑
(a)第一種顆粒，它含有右蘭索拉唑和第一腸溶包衣，其中該第一腸溶包衣在 pH約為5.5時(shí)釋放出顆粒中的右蘭索拉唑；和(b)第二種顆粒，它含有右蘭索拉唑和第二腸溶包衣，其中該第二腸溶包衣在 pH約6.75時(shí)釋放出顆粒中的右蘭索拉唑；其中第一顆粒占膠囊劑的約25%，第二顆粒占膠囊劑的約75% ；和該膠囊劑能與進(jìn)食無關(guān)地向患者施用。在以上方法中，第一腸溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物分散體，第二腸溶包衣包 含B類甲基丙烯酸共聚物和A類甲基丙烯酸共聚物的3 1混合物。另外，在以上方法 中，第一顆粒還可以在右蘭索拉唑和第一腸溶包衣之間含有一個(gè)保護(hù)層，第二顆粒還可 以在右蘭索拉唑和第二腸溶包衣之間含有一個(gè)保護(hù)層。每種顆粒內(nèi)包含的保護(hù)層可以由 糖、糖淀粉或其任何組合制成。可以按照以上方法治療的胃腸病癥包括(但不限于)胃灼熱，炎性腸病，克羅 恩病，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎，消化性潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性消化性潰瘍， 十二指腸潰瘍，傳染性腸炎，結(jié)腸炎，憩室炎，胃酸過多，消化不良，胃輕癱，佐-埃 綜合癥，胃食管反流病，與幽門螺桿菌有關(guān)的疾病，短腸綜合癥，與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增 多或者嗜堿細(xì)胞白血病或高組胺血有關(guān)的分泌過多狀態(tài)，或以上任何病癥的組合。
附圖筒介


圖1表示對(duì)于實(shí)施例2中所述的方案A-D的平均血漿TAK-390MR濃度-時(shí)間圖。圖2表示了實(shí)施例2中所述的胃內(nèi)pH結(jié)果，表明在不同的空腹/進(jìn)食條件下 TAK-390藥動(dòng)學(xué)的變化對(duì)TAK-390MR的藥效學(xué)沒有相應(yīng)的影響。發(fā)明的詳細(xì)說明定義當(dāng)在本說明書和所附權(quán)利要求中使用時(shí)，除非上下文清楚地另外規(guī)定，單數(shù)形 式“一”、和“該”包括復(fù)數(shù)參照物。例如，提到的“一種活性劑”包括單獨(dú)一個(gè)活 性劑以及結(jié)合在一起的兩個(gè)或更多的活性劑。在描述本發(fā)明和提出權(quán)利要求時(shí)，以下術(shù)語將根據(jù)下述定義使用。術(shù)語“活性劑”、“活性成分”和“藥物”在本文中可交換使用，指的是通式
I化合物(見下文)、其堿性鹽、代謝物或前藥；通式I化合物的單個(gè)對(duì)映體之一，其堿
性鹽(例如Mg2+、Ca2、Na+或K+鹽)、代謝物或前藥；或通式I化合物的單個(gè)對(duì)映體，
其堿性鹽、代謝物或前藥
權(quán)利要求
1.一種治療有需要的患者中胃腸病癥的方法，該方法包括以下步驟向所述患者施用藥物組合物，其中含有治療有效量的含質(zhì)子泵抑制劑的劑型，其中 該藥物組合物能夠與進(jìn)食無關(guān)地施用給患者。
2.一種治療有需要的患者中胃腸病癥的方法，該方法包括以下步驟向所述患者施用藥物組合物，其中含有治療有效量的以下物質(zhì)(a)第一種固體粒子，其中該第一固體粒子含有活性劑和第一腸溶包衣，該第一腸溶 包衣在約5.0-5.5的pH釋放固體顆粒中的活性劑；和(b)第二固體粒子，其中該第二固體粒子含有活性劑和第二腸溶包衣，該第二腸溶包 衣在約6.2-6.8的pH釋放固體粒子中的活性劑；其中第一固體粒子占藥物組合物的約15-50%重量，第二固體粒子占藥物組合物的約 50-85%重量；和所述的藥物組合物能夠與進(jìn)食無關(guān)地施用給患者。
3.權(quán)利要求2的方法，其中第一固體粒子中的活性劑是右蘭索拉唑。
4.權(quán)利要求2的方法，其中第二固體粒子中的活性劑是右蘭索拉唑。
5.權(quán)利要求2的方法，其中第一固體粒子和第二固體粒子中的活性劑是右蘭索拉唑。
6.權(quán)利要求2的方法，其中第一腸溶包衣的pH約為5.5。
7.權(quán)利要求6的方法，其中第一腸溶包衣含有甲基丙烯酸共聚物分散體。
8.權(quán)利要求2的方法，其中第二腸溶包衣的pH約為6.75。
9.權(quán)利要求8的方法，其中第二腸溶包衣含有B類甲基丙烯酸共聚物和A類甲基丙 烯酸共聚物的3 1混合物。
10.權(quán)利要求2的方法，其中第一固體粒子在活性劑和第一腸溶包衣之間包含一個(gè)保 護(hù)層。
11.權(quán)利要求2的方法，其中第二固體粒子在活性劑和第二腸溶包衣之間包含一個(gè)保 護(hù)層。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中該保護(hù)層是蔗糖、羥丙基甲基纖維素，非腸溶包 衣或其任何組合。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的非腸溶包衣是羥丙基纖維素。
14.權(quán)利要求2的方法，其中第一固體粒子占藥物組合物的約25%，第二固體粒子占 藥物組合物的約75%。
15.權(quán)利要求2的方法，其中第一固體粒子是一種顆粒劑。
16.權(quán)利要求2的方法，其中第二固體粒子是一種顆粒劑。
17.權(quán)利要求2的方法，其中藥物組合物是片劑或膠囊。
18.權(quán)利要求2的方法，其中的胃腸病癥是胃灼痛，炎性腸病，克羅恩病，腸易激綜 合癥，潰瘍性結(jié)腸炎，消化性潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性消化性潰瘍，十二指腸潰瘍， 傳染性腸炎，結(jié)腸炎，憩室炎，胃酸過多，消化不良，胃輕癱，佐-埃綜合癥，胃食管 反流病，與幽門螺桿菌有關(guān)的疾病，短腸綜合癥，與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多或嗜堿細(xì)胞白 血病或高組胺血有關(guān)的分泌過多狀態(tài)，或以上任何病癥的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過向需要治療的患者施用藥物組合物治療胃腸病癥的方法，其中該藥物組合物可以與進(jìn)食無關(guān)地施用給患者。
文檔編號(hào)A01N63/00GK102014638SQ200880119182
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者D·馬爾福德, M·瓦基利納杰特, R·L·李, S·阿特金森, 吳競濤 申請(qǐng)人:武田制藥北美公司