專利名稱：犬骨關(guān)節(jié)炎飲食配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療患有骨關(guān)節(jié)炎的犬和其他動物的方法，以及為治療、預(yù)防或延遲犬和其他動物骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作和保持動物關(guān)節(jié)健康而特別配制的食物、補充劑和藥物。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎(OA)(也稱為退行性關(guān)節(jié)病)是人和動物中最為普遍的關(guān)節(jié)疾病(Romich，J.A.(1994)Top.Vet.Med.516-23；Brooks，P.(2003)BullWorld Health Org.81689-690)。多達20％成年犬患有OA，因此遭受痛苦和殘疾(Roush等(2002)Vet.Med.97108-112)。OA可定義為動關(guān)節(jié)疾病，其具有伴隨的關(guān)節(jié)軟骨退化，骨贅形成和骨再建，以及關(guān)節(jié)周圍組織變化。盡管該疾病歸類為非炎性關(guān)節(jié)病，但是低度非膿性炎癥是普遍的并且若干炎性組分與OA密切相關(guān)(Johnston等(1997)Vet.Clin.N.Am.Sm.Anim.Pract.27699-723；Amin等(1997)J.Clin.Invest.991231-1237；Brooks等(2003)Bull.World Health Org.81689-690；Haynes等(2002)Clin.Immunol.105315-325)。在細(xì)胞和生物化學(xué)水平上，OA與軟骨細(xì)胞響應(yīng)炎性細(xì)胞因子而釋放的降解酶(特別是基質(zhì)金屬蛋白酶)的增加相關(guān)。炎性細(xì)胞因子如白介素-lβ(IL-I)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNFa)、以及其他炎性介質(zhì)在OA患者滑膜液中增加。
由軟骨細(xì)胞、白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞不定產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)包括膠原酶、溶基質(zhì)蛋白酶、明膠酶、彈性蛋白酶及其他酶。所有這些酶以某種方式破壞軟骨基質(zhì)，并在軟骨和其他結(jié)締組織的生理重塑中起重要作用。在OA中，MMP降解糖胺聚糖，包括基質(zhì)糖蛋白和膠原。它們還降低滑膜液中的透明質(zhì)酸濃度，產(chǎn)生粘性較低的滑膜液并損傷關(guān)節(jié)的潤滑作用。在正常條件下，MMP的降解過程通過金屬蛋白質(zhì)的組織抑制劑(TIMP)的抑制功能適當(dāng)?shù)仄胶?。然而，在OA中，該平衡被破壞，MMP不成比例地增加。此外，炎性細(xì)胞因子特別是IL-I和TNFα刺激MMP的激活和釋放。
在犬和其他種類中的很多實驗記載，在OA中活性MMP增加、TIMP減少，或二者皆有。例如，已證明膝OA軟骨退化的程度(如通過關(guān)節(jié)鏡檢查所確定的)與MMP-2和MMP-13的活性以及TIMP-2對MMP-2的降低的抑制效應(yīng)密切相關(guān)。來自患有天然發(fā)生OA的犬的滑膜液與健康對照相比，已顯示具有更高的MMP-2活性，并且MMP-9活性顯著增加(VoIkS.W.等(2003)Am.J.Vet.Res.64(10)1225-1233)。MMP-9與經(jīng)歷全髖關(guān)節(jié)置換的婦女髖關(guān)節(jié)中快速破壞型OA相關(guān)聯(lián)。類似的，MMP-3和MMP-9顯示在血液中增加，而MMP-I、MMP-3、MMP-9和TMP-1在患有該嚴(yán)重型OA的患者組織樣品中均顯示增加。
基于它們在OA中的重要作用，已提示MMP不僅可作為旨在改善軟骨破壞的藥劑的治療靶標(biāo)，還可作為診斷和監(jiān)控OA進展的標(biāo)記物。MMP活性的增加由前列腺素刺激，包括前列腺素E2(PGE2)，其可被非甾體抗炎藥或其他減少PGE2產(chǎn)生的化合物抑制。
相信在OA中最重要的細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6和TNFα。OA中的細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)來自巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。IL-1和TNFα濃度的增加通過激活MMP引起滑液發(fā)炎以及軟骨和蛋白聚糖降解。IL-1刺激PGE2從成纖維細(xì)胞中釋放，其隨后刺激痛覺受體。此外，這些細(xì)胞因子刺激炎性自由基，特別是一氧化氮(NO)的產(chǎn)生。
在遭受OA的犬和人滑膜液中IL-6的活性大幅增加。IL-6可通過抑制MMP活性和促進基質(zhì)合成來促進OA中的合成代謝活性。另一方面，IL-6可刺激MMP-2、MMP-9和MMP-13。因此，該多效細(xì)胞因子幫助減少OA急性期中蛋白聚糖損失，但增強慢性期的骨贅形成。使用IL-6-/-敲除小鼠模型的若干研究顯示IL-6對關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展是關(guān)鍵性的。
其他與OA發(fā)作機制相關(guān)的炎性因子包括通過環(huán)氧化酶-2(COX-2)或5-脂加氧酶(LOX)從花生四烯酸產(chǎn)生的類花生酸PGE2、血栓烷A2(TXA2)和白三烯B4(LTB4)。這些酶的活性以及產(chǎn)生的類花生酸在OA中增加骨關(guān)節(jié)炎軟骨自發(fā)釋放比正常軟骨多50倍的PGE2。LTB4促進IL-1和TNFα的合成與釋放。另外，LTB4是有效的趨化性劑并能夠增加嗜中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的對局部組織的損傷。TXA2刺激單核細(xì)胞釋放TNFα和IL-1，其隨后促進MMP產(chǎn)生和關(guān)節(jié)破壞。PGE2促進局部炎癥和疼痛。其可促進破骨細(xì)胞的骨再吸收、增加II型膠原的破壞和蛋白聚糖的流失。PGE2刺激成纖維細(xì)胞釋放IL-6，其還使得軟骨細(xì)胞對自由基NO的效應(yīng)敏感。抑制COX-2酶引起PGE2降低及IL-6減少。
對OA尚不能治愈，因此治療集中在控制疼痛、改善關(guān)節(jié)功能和減緩關(guān)節(jié)內(nèi)的退化過程。治療通常涉及體重控制、控制鍛煉和消炎及止痛藥療法。其還可包括幫助減少炎性介質(zhì)，促進軟骨細(xì)胞健康和修復(fù)，以及減少氧化損傷的營養(yǎng)補充劑。
抑制負(fù)責(zé)產(chǎn)生PGE2的COX-2酶是對OA患者提供緩解的一種手段。另一減少PGE2產(chǎn)生的手段是通過使用飲食長鏈ω-3(n-3)多不飽和脂肪酸(PUFA)，其與花生四烯酸競爭作為COX和LOX酶的底物。飲食長鏈n-3PUFA還抑制軟骨組織中促炎介質(zhì)IL-1、IL-2和TNF(Curtis，CL.等，(2000)J.Biol.Chem.275(2)721-724)。
n-6和n-3家族的多不飽和脂肪酸可具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。犬細(xì)胞膜中的主要n-6脂肪酸為花生四烯酸(AA；204n-6)，其作為OA中產(chǎn)生有效的炎性介質(zhì)PGE2、TXA2和LTB4的前體。
ω-3(n-3)或ω-6(n-6型)多不飽和脂肪酸不在動物組織中從頭合成，并為正常細(xì)胞功能所需。因此，它們被認(rèn)為是必需的。必需多不飽和脂肪酸為亞油酸(LA182n-6)和α-亞麻酸(ALA；183n-3)。用n-3或n-6多不飽和脂肪酸(包括182n-6、183n-3、205n-3、225n-3和226n-6)來源喂養(yǎng)動物時，在循環(huán)中有n-3和n-6高不飽和脂肪酸(HUFA)(特別是204n-6、205n-3、225n-3、226n-3)的相應(yīng)富集和組織富集。由于n-3和n-6 HUFA的前體只能從飲食來源中獲得，它們在組織中的相對豐度受限于飲食中這些前體的可得性。
如果飲食富含長鏈n-3 PUFA，特別是二十碳五烯酸(EPA；205n-3)和二十二碳六烯酸(DHA；226n-3)，那么細(xì)胞膜中部分AA會被這些長鏈n-3脂肪酸代替。EPA可作為COX-2和5-LOX酶的替代底物，引起不同且更少炎性的化合物集合，例如PGE3、TXA3和LTB5而不是PGE2、TXA2和LTB4。
大部分評估關(guān)節(jié)炎中長鏈n-3 PUFA的臨床研究是在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人患者中進行。大部分這類研究顯示長鏈n-3 PUFA補充的積極作用?；颊吣軌驕p少或中止使用非甾體抗炎藥(NSAID)而不經(jīng)受痛苦或關(guān)節(jié)僵直。該有益反應(yīng)似乎與獲得長鏈n-3PUFA補充劑的劑量和持續(xù)時間直接相關(guān)。在患有OA的犬中顯示類似的效果。22只患有髖部OA的犬被施用市售用于患有炎性皮膚疾病的犬的脂肪酸補充劑(DVM Derm Caps，DVMPharmaceuticals，Miami，F(xiàn)L)(Miller等(1992)Canine Pract.176-8)。按照制造商推薦給藥時，22只犬中13只在兩周內(nèi)顯示其關(guān)節(jié)炎癥狀的顯著改善(Miller等，1992，上文)。
葡糖胺，一種氨基糖，是形成結(jié)締組織基質(zhì)的O-連接和N-連接糖胺聚糖的主要組分。乙酰透明質(zhì)酸和硫酸角質(zhì)素部分是由重復(fù)的乙酰氨基葡糖單元組成的。軟骨細(xì)胞合成葡糖胺的減少與OA中發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)GAG減退有關(guān)。已評估在OA治療中使用葡糖胺的口服補充給藥法。基本上所有評估葡糖胺的試驗都使用純化的鹽如硫酸葡糖胺或鹽酸葡糖胺進行。這些數(shù)據(jù)對來自天然來源(動物或家禽軟骨)的葡糖胺的適用性尚未描述。
大于50％口服給藥的葡糖胺在小腸的生理pH下是非離子化的，并作為小分子被容易地吸收。大部分口服給藥的葡糖胺被氧化，在呼出的CO2中檢測到70％的結(jié)合的放射性標(biāo)記。然而，大約10％保留在組織中。葡糖胺對軟骨細(xì)胞具有刺激作用，并摻入細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白聚糖和膠原中。
最近通過meta-分析回顧了在患有膝蓋OA的患者中評估葡糖胺補充給藥的若干短期和長期、雙盲的、隨機化試驗。這些研究記載，每天1500mg葡糖胺對OA臨床病征的顯著改善。兩個研究跟蹤病人三年并證明口服葡糖胺有效地抑制了OA的長期進展。缺乏對犬中葡糖胺單獨的類似研究。然而，若干體外和體內(nèi)犬研究顯示葡糖胺和硫酸軟骨素組合的益處。
氧化應(yīng)激在關(guān)節(jié)炎的炎癥和組織破壞中均起到重要作用。關(guān)節(jié)炎患者具有降低的血清維生素A、E和C和其他抗氧化劑濃度，以及增加的氧化損傷標(biāo)記物。這些異?？梢耘c抗氧化劑補充給藥相反。若干實驗支持補充的抗氧化劑控制OA氧化損傷的好處。
除了能幫助引起直接與OA相關(guān)的改變的營養(yǎng)變更外，犬還需要適當(dāng)平衡的營養(yǎng)以支持正常的維持和再生。已報道抗氧化營養(yǎng)物、B族維生素、鋅、鈣、鎂和硒的飲食缺陷。這些營養(yǎng)物各自在軟骨和其他組織的正常維持中起作用。因此，患有OA的犬獲得提供完全和均衡營養(yǎng)的飲食是重要的。
除了提供氨基酸來源用于蛋白聚糖和膠原合成外，飲食蛋白質(zhì)對它們幫助維持最佳身體狀況的作用是重要的。蛋白質(zhì)具有對體重控制可能有益的若干生理效應(yīng)蛋白質(zhì)刺激代謝和蛋白質(zhì)更新，誘導(dǎo)熱生成和促進飽滿感。在體重減輕和隨后的體重維持中，增加的蛋白質(zhì)攝入促進身體脂肪減少而保持去脂肪體重。蛋白質(zhì)的這些特點可有益于幫助處理患有OA的犬過重的體重。
用于關(guān)節(jié)炎犬的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保健包括體重控制、受控的運動和消炎和止痛藥物治療。本領(lǐng)域需要用于患有骨關(guān)節(jié)炎的犬和其他動物的額外治療方法，以及用于人類以降低骨關(guān)節(jié)炎的影響的療法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療患有骨關(guān)節(jié)炎的犬和其他動物的飲食配方和方法。本發(fā)明的一個方面描述了飲食配方，所述配方包含按重量計至少約占配方的0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸，例如α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)或二十二碳六烯酸(DHA)。在某些實施方案中，長鏈n-3脂肪酸以飲食配方的至少約0.2％到0.6％，或飲食配方的至少約0.3％到0.4％的量存在。在某些實施方案中，飲食配方包含約0.2％-0.6％的EPA或DHA。
在一些實施方案中，飲食配方包含少于約占飲食配方約3％的量的n-6脂肪酸。在某些實施方案中，配方包含少于約0.125％的花生四烯酸。在其他實施方案中，配方包含少于約1-2％的亞油酸。
在一些實施方案中，飲食配方包含至少約1∶2比例的n-3和n-6脂肪酸。在某些實施方案中，n-3和n-6脂肪酸的比例為至少約1∶1或至少約2∶1。
飲食配方可包含另外的成分，其獨立地選自葡糖胺、軟骨素、抗氧化劑和非甾體抗炎藥物。
在某些實施方案中，飲食配方為犬或貓的寵物食品或?qū)櫸镏委煯a(chǎn)品。這類寵物食品產(chǎn)品可以是干燥的(粗粒)、半潮濕的或潮濕的(罐裝的)食品。在其他實施方案中，飲食配方可以是營養(yǎng)補充劑。
本發(fā)明的另一方面描述了治療、預(yù)防或延遲哺乳動物關(guān)節(jié)炎發(fā)作的方法，其包括對哺乳動物施用上述類型的飲食配方。在多種實施方案中，關(guān)節(jié)炎為骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在該方法的某些實施方案中，哺乳動物為伴隨動物如狗或貓。在其他實施方案中，哺乳動物可為人。
在某些實施方案中，該方法使用還包含促進哺乳動物體重減輕的成分的飲食配方。該方法還可包括對哺乳動物進行熱量限制以促進體重減輕，或?qū)Σ溉閯游锾峁┦芸氐倪\動。
本發(fā)明的另一方面描述降低哺乳動物滑膜液中至少一種基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生的方法，其包括對哺乳動物施用如本文所述的含有按重量計占配方至少約0.1％到1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸的飲食配方。在某些實施方案中，基質(zhì)金屬蛋白酶為MMP-2或MMP-9。
本發(fā)明的另一方面描述降低哺乳動物中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生的方法，其包括對哺乳動物施用如本文所述的含有按重量計占配方至少約0.1％到1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸的飲食配方。在某些實施方案中，炎性細(xì)胞因子為白介素-1、白介素-6或組織壞死因子-α。
本發(fā)明的另一方面描述體內(nèi)減少哺乳動物膜中花生四烯酸的方法，其包括對哺乳動物施用如本文所述的含有按重量計占配方至少約0.1％到1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸的飲食配方。
本發(fā)明的其他特點和優(yōu)點將從下文描述和附加的權(quán)利要求，結(jié)合附圖而變得顯而易見。
附圖簡述


圖1為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后血漿花生四烯酸濃度(mg/dl)的。*p＜0.05?？招臈l形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖2為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后血漿二十碳五烯酸濃度(mg/dl)。*在除第-7天外的所有天中p＜0.05?？招臈l形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖3為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后的血漿二十二碳六烯酸濃度(mg/dl)。*在除第-7天外的所有天中p＜0.05。空心條形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖4為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后的滑膜液n-6脂肪酸(AA-花生四烯酸；LA-亞麻酸)量(g/100g樣品)。在手術(shù)后第28天取樣。*p＜0.005。空心條形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖5為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后的滑膜液n-3脂肪酸(EPA-二十碳五烯酸；DHA-二十二碳六烯酸)的量(g/100g樣品)。在手術(shù)后第28天取樣。*p＜0.05?？招臈l形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖6為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后血漿二環(huán)PGE2水平的百分比變化。以從研究開始到結(jié)束的變化衡量百分比變化。*p＜0.05。陰影線條形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖7為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后非手術(shù)關(guān)節(jié)的滑膜液中前MMP-2和活性MMP-2濃度(ng/10μl)。*由于飲食p＜0.05?？招臈l形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖8為直方圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT)或?qū)φ诊嬍?CTL)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后非手術(shù)關(guān)節(jié)滑膜液中前MMP-9和活性MMP-9的濃度(ng/10μl)。*由于飲食p＜0.05?？招臈l形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖9為曲線圖，顯示了提供富含n-3脂肪酸的飲食(TRT-■-)或?qū)φ诊嬍?CTL-◆-)的動物在進行修復(fù)斷裂的十字韌帶的矯形手術(shù)之前和之后滑膜液中TIMP-2的濃度(ng/10μl)的時間過程?？招臈l形(TRT)；斑點條形(CTL)。
圖10為展示n-3脂肪酸可以影響關(guān)節(jié)破壞機制的示意圖。
說明性實施方案詳述本文中提到的參考工作、專利、專利申請和科學(xué)文獻在文中引用其整體作為參考，相當(dāng)于各自特別和獨立地指出引用作為參考。本文引用的任何參考和本說明書的特定說明之間的任何沖突將以后者為準(zhǔn)。
本文全文作出多種定義。多數(shù)詞語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員將賦予這些詞語的含義。下文或本文其他地方特別定義的詞語具有本發(fā)明上下文整體所提供的以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所一般理解的含義。詞語或短語的本領(lǐng)域理解定義和本說明書中特別教導(dǎo)的詞語或短語的定義之間的任何沖突將以后者為準(zhǔn)。本文使用的標(biāo)題是出于便利而非解釋為限制。
本發(fā)明涉及任何動物，優(yōu)選哺乳動物；特別是貓和犬。在一些實施方案中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，本文公開的方法和飲食配方可用于人。
本文使用的與炎性疾病如關(guān)節(jié)炎相關(guān)的“治療、預(yù)防或延遲發(fā)作”是指部分或全部改善疾病或一種或多種與疾病相關(guān)的癥狀，完全抑制疾病發(fā)生，或延遲疾病的出現(xiàn)或發(fā)展。
本發(fā)明提供用于犬和其他動物的富含n-3脂肪酸的飲食配方。該類脂肪酸(也稱為ω-3脂肪酸)通常含有12-26個碳原子，其含有一個或多個碳-碳雙鍵。本發(fā)明優(yōu)選使用長鏈(18或更多碳原子)多不飽和n-3脂肪酸(LPUFA)。這類n-3脂肪酸的實例包括但不限于必需n-3脂肪酸、α-亞麻酸(LNA或ALA)和其他n-3脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。N-3脂肪酸的飲食來源包括但不限于亞麻子、亞麻油、核桃、冷榨蕓苔油、小麥胚芽、墨綠色多葉蔬菜以及含油冷水魚。
如下文更詳細(xì)討論的，該配方優(yōu)選含有大量長鏈n-3脂肪酸，其大于配方中存在的任何長鏈n-6脂肪酸的約一半的量。N-6脂肪酸的實例包括必需n-6脂肪酸亞油酸(LA)和其他n-6脂肪酸，例如花生四烯酸(AA)和γ-亞油酸(GLA)。N-6脂肪酸的飲食來源包括但不限于大豆油、向日葵子、紅花子、南瓜子、芝麻、tahini、玉米油、花生和多數(shù)堅果。通常，n-6脂肪酸的量是受限的。例如，配方中的花生四烯酸的量按重量計少于約0.125％。此外，配方中的亞油酸含量按重量計在約1-2％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的配方含有有效量的長鏈n-3脂肪酸。本文使用的“有效量”是指長鏈n-3脂肪酸的量，其改善骨關(guān)節(jié)炎的至少一種病征或癥狀，包括但不限于疼痛、跛行、軟骨損失、關(guān)節(jié)腫脹、crepitus、排便或排尿體態(tài)困難、四肢僵直、步態(tài)異常、關(guān)節(jié)松弛、關(guān)節(jié)滲液、增加的滑膜液體積等。
在一些實施方案中，配方含有向動物遞送至少約20mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約30mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約40mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約50mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約60mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約70mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約80mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約90mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約100mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約110mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在其他實施方案中，配方含有向動物遞送至少約120mg/kg體重/天的量的長鏈n-3脂肪酸。在本發(fā)明的一些實施方案中，長鏈n-3脂肪酸為選自α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的一種或多種n-3脂肪酸。
長鏈n-3脂肪酸的量占飲食配方的百分比基于飲食配方的干物質(zhì)占約0.1-1.5％范圍內(nèi)，盡管可提供更高的百分比。在多個實施方案中，該量基于飲食配方的干物質(zhì)約占0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％或1.5％。在本發(fā)明的一些實施方案中，長鏈n-3脂肪酸為二十碳五烯酸(EPA)。在一些實施方案中，長鏈n-3脂肪酸為二十二碳五烯酸(DPA)。在其他實施方案中，長鏈n-3脂肪酸為二十二碳六烯酸(DHA)。還在一些實施方案中，長鏈n-3脂肪酸為α-亞麻酸(ALA)。在其他實施方案中，飲食配方包含兩種或更多這些n-3脂肪酸的混合物。
平均飲食可包含約1∶10比例的n-3∶n-6脂肪酸。本配方限制n-6脂肪酸(特別是AA和LA)達到使得n-3脂肪酸比例高于平均飲食的n-3∶n-6比例。在一些實施方案中，n-3∶n-6的比例大于約1∶9、1∶8、1∶7或1∶6。在其他實施方案中，n-3∶n-6的比例大于約1∶5、1∶4或1∶3。在另一實施方案中，n-3∶n-6的比例大于約1∶2。在其他實施方案中，脂肪酸的比例為n-3脂肪酸的比例等于或大于n-6脂肪酸。例如，n-3∶n-6的比例可以為約1∶1到約15∶1。在一些實施方案中，該比例為約2∶1到約3∶1，但是可以大于例如4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1或14∶1。
雖然不期望受任何特定的操作性理論束縛，相信當(dāng)動物消費配方中的長鏈n-3脂肪酸時，其代替細(xì)胞膜中的花生四烯酸并將用于產(chǎn)生抗炎性類花生酸，促進化合物如前列腺素E3(PGE3)、血栓烷A3(TXA3)和白細(xì)胞三烯B5(LTB5)而非PGE2、TXA2和LTB4的產(chǎn)生。PGE2的減少引起前-MMP-2和前-MMP-9的減少，從而減少這些金屬蛋白酶的蛋白水解激活，引起關(guān)節(jié)中炎癥和疼痛的減少。此外，相信長鏈n-3脂肪酸的增加促成金屬蛋白酶-2(TIMP-2)的組織抑制劑增加，所述金屬蛋白酶-2通過飽和相信對于MMP-2和MMP-9第一激活步驟必需的其他MMP(例如膜-1型基質(zhì)金屬蛋白酶)的結(jié)合位點而阻斷MMP-2和MMP-9的活化。
圖10示例性說明了一些這樣的機制。
實際上，根據(jù)本發(fā)明證明富含n-3脂肪酸的飲食配方促進TIMP-1增加和涉及明膠酶降解的兩種基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2(明膠酶-A)和MMP-9(明膠酶B(見實施例2，參考圖7、8和9)的減少。期望發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的配方降低下述和其他基質(zhì)金屬蛋白酶水平的實際效用，這些金屬蛋白酶包括但不限于(1)膠原酶，如間質(zhì)膠原酶(MMP-I)、嗜中性粒細(xì)胞膠原酶(MMP-8)和膠原酶-3(MMP-13)；(2)溶基質(zhì)蛋白酶如溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和基質(zhì)溶解因子(matrilysin)(MMP-7)；以及(3)膜型MMP，例如MMP-14和MT1-MMP。
本發(fā)明的配方還可包含維持關(guān)節(jié)健康的額外因子如但不限于葡糖胺和硫酸軟骨素。
在一些實施方案中，提供500-1000ppm食品量的葡糖胺。在其他實施方案中，提供至少約1000-1500ppm量的葡糖胺。在其他實施方案中，提供至少約1500-2000ppm或更多量的葡糖胺，不產(chǎn)生葡糖胺給藥引起的副作用。
在一些實施方案中，提供遞送約100-300mg/天量的硫酸軟骨素。在其他實施方案中，提供遞送至少約300-500mg/天量的硫酸軟骨素。在其他實施方案中，提供釋放至少約500-700mg/天或更多量的硫酸軟骨素，不產(chǎn)生施用硫酸軟骨素引起的副作用。
配方還可包括抗氧化劑，包括但不限于維生素A、維生素C、維生素E、核黃素、硒和吡哆醇。
在一些實施方案中，提供0.5-0.7mg/kg食物量的硒。在其他實施方案中，提供至少約0.7-0.9mg/kg量的硒。在其他實施方案中，提供至少約0.9-1.1mg/kg或更多量的硒，不產(chǎn)生施用硒引起的副作用。
在一些實施方案中，提供至少約20-30IU/g食物量的維生素A。在其他實施方案中，提供至少約30-40IU/g食物量的維生素A。在其他實施方案中，提供至少約40-50IU/g食物或更多量的維生素A，不產(chǎn)生施用維生素A引起的副作用。
在一些實施方案中，提供至少約0.5-1IU/g食物量的維生素E。在其他實施方案中，提供至少約1-1.5IU/g食物量的維生素E。在其他實施方案中，提供至少約1.5-2.5IU/g食物或更多量的維生素E，不產(chǎn)生施用維生素E引起的副作用。
在一些實施方案中，提供至少約50-150ppm食物量的維生素C。在其他實施方案中，提供至少約150-250ppm量的維生素C。在其他實施方案中，提供至少約250-350ppm或更多量的維生素C，不產(chǎn)生施用維生素C引起的副作用。
在一些實施方案中，提供至少約5-15mg/kg食物量的核黃素。在其他實施方案中，提供至少約15-25mg/kg量的核黃素。在其他實施方案中，提供至少約25-35mg/kg或更多量的核黃素，不產(chǎn)生施用核黃素引起的副作用。
在一些實施方案中，提供至少約5-15mg/kg食物量的吡哆醇。在其他實施方案中，提供至少約15-25mg/kg量的吡哆醇。在其他實施方案中，提供至少約25-35mg/kg或更多量的吡哆醇，不產(chǎn)生施用吡哆醇引起的副作用。
該配方可調(diào)整為除了對骨關(guān)節(jié)炎提供有益效果外還允許動物減輕體重的飲食配方。合適的動物體重控制除對關(guān)節(jié)的直接治療效應(yīng)外還可以促進增強的治標(biāo)效應(yīng)。
期望為了動物的特定需要而調(diào)節(jié)配方，考慮例如但不限于品種、年齡、大小、體重和一般健康狀況(如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或引起動物炎性反應(yīng)的其他疾病的程度或時期)的參數(shù)。計算膜和組織中n-3和n-6脂肪酸富集的方法為本領(lǐng)域公知并可用于調(diào)節(jié)飲食中的n-3和n-6脂肪酸。例如。這類計算描述于Bauer，J.E.等(2002)J.Nutr.1321642S-1645S和PCT公布號WO 03/092405。
本發(fā)明的飲食配方可以是干燥食物、柔軟/潮濕食物或罐裝食物的形式。干燥食物的蛋白質(zhì)含量通常在按重量計約15-30％范圍內(nèi)。干燥食物的總脂肪含量通常在按重量計約5-20％范圍內(nèi)。干燥食物的碳水化合物含量通常在按重量計約30-60％。干燥食物的水分含量通常按重量計少于約15％?？烧{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪含量以適應(yīng)如本領(lǐng)域所熟知的不同品種的犬的特殊需要。
柔軟潮濕食物的蛋白質(zhì)含量通常在按重量計約10-30％范圍內(nèi)。柔軟潮濕食物的總脂肪含量通常在按重量計約2-15％范圍內(nèi)。柔軟潮濕食物的碳水化合物含量通常在按重量計約20-40％。柔軟潮濕食物的水分含量通常按重量計少于約20-50％?？烧{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪含量以適應(yīng)如本領(lǐng)域所熟知的不同品種犬的特殊需要。
罐裝食物的蛋白質(zhì)含量通常在按重量計約5-20％范圍內(nèi)。罐裝食物的總脂肪含量通常在按重量計約1-20％范圍內(nèi)。罐裝食物的碳水化合物含量通常在按重量計約15-40％。罐裝食物的水分含量通常按重量計少于約80％?？烧{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪含量以適應(yīng)如本領(lǐng)域所熟知的不同品種犬的特殊需要。
本發(fā)明的飲食配方還可以是營養(yǎng)補充劑的形式，其可與食物或水混合施用，或作為藥物劑型單獨提供。補充劑和劑型包括但不限于片劑(包括丸劑、咀嚼片劑、快溶片劑、多層片劑、雙層片劑等)、粉劑、酏劑、液體、溶液劑、混懸劑、乳劑、膠囊劑、小膠囊、糖錠、咀嚼糖錠、珠、粉劑、粒劑、顆粒、凝膠劑、糊劑、可溶性薄膜、微粒、可分散粒劑、健康條(health bar)、動物治療劑(treat)及其組合。上述劑型的制備為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。
本發(fā)明還提供通過喂養(yǎng)本發(fā)明犬飲食配方以減輕骨關(guān)節(jié)炎癥狀來治療犬骨關(guān)節(jié)炎的方法。可根據(jù)犬品種的特殊需要以及該動物經(jīng)受的骨關(guān)節(jié)炎程度或階段調(diào)節(jié)飲食配方中的營養(yǎng)物的量。獸醫(yī)將能夠?qū)⑹┯糜趧游锏娘嬍撑浞教峁┲笇?dǎo)并調(diào)節(jié)飲食的其他參數(shù)(例如以提供體重控制)，還可以對其他治療(例如疼痛控制、運動等)的類型和持續(xù)時間提供指導(dǎo)。
一般需要控制體重以及治療骨關(guān)節(jié)炎的犬將喂以熱量減少的飲食，以促進體重減輕，而維持增加量的長鏈n-3脂肪酸以促進減輕至少一種骨關(guān)節(jié)炎癥狀。飲食配方還可包括如上詳述的其他成分，例如抗氧化劑、非甾體抗炎藥、葡糖胺和硫酸軟骨素。
本發(fā)明還提供治療健康動物從而延遲OA發(fā)作或預(yù)防OA并支持關(guān)節(jié)健康的方法。因此，本發(fā)明的飲食配方和/或營養(yǎng)補充劑可作為預(yù)防或延遲OA發(fā)作并維持健康關(guān)節(jié)的預(yù)防措施提供給動物，例如犬。配方、補充劑或藥物含有基于干物質(zhì)占配方至少約0.1-1.5％量的長鏈n-3脂肪酸，配方還可包含本文所述量的n-6脂肪酸，以及抗氧化劑、葡糖胺、軟骨素和/或NSAID?？筛鶕?jù)例如犬的品種的特定需要和動物的年齡按照標(biāo)準(zhǔn)步驟調(diào)節(jié)飲食配方中營養(yǎng)物的量。
本文提供的治療和預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法和飲食配方還可用于治療或預(yù)防其他炎性疾病。具體地，考慮到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性本質(zhì)，期望該配方和方法也有益于治療該疾病。
本發(fā)明還提供減少哺乳動物(特別是犬)的細(xì)胞膜中花生四烯酸的方法，其包括對哺乳動物施用本發(fā)明的飲食配方。飲食配方中長鏈n-3脂肪酸的量將足以代替犬細(xì)胞膜中的花生四烯酸。通常長鏈n-3脂肪酸基于干物質(zhì)占飲食配方的約0.1-1.5％。
本發(fā)明還提供減輕哺乳動物骨關(guān)節(jié)炎影響的方法，其包括施用含有增加量的長鏈n-3脂肪酸的飲食配方。在一些實施方案中，基于干物質(zhì)，長鏈n-3脂肪酸的量占飲食配方至少約0.1-1.5％。在一些實施方案中，基于干物質(zhì)，長鏈n-3脂肪酸的量占飲食配方約0.3％。在一些實施方案中，基于干物質(zhì)，長鏈n-3脂肪酸的量占飲食配方約0.4％。在一些實施方案中，基于干物質(zhì)，長鏈n-3脂肪酸的量占飲食配方約0.5％。在一些實施方案中，飲食配方用于哺乳動物，特別是犬。在一些實施方案中，飲食配方用于人。
在一些實施方案中，用于人的飲食配方是如本領(lǐng)域公知的營養(yǎng)補充劑形式。
本發(fā)明還提供通過施用本發(fā)明飲食配方減少犬和其他哺乳動物中基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生的方法?；|(zhì)金屬蛋白酶包括但不限于MMP-2和MMP-9。通常基于干物質(zhì)長鏈n-3脂肪酸的量在配方的約0.1％到1.5％范圍內(nèi)。配方中花生四烯酸的量在一些實施方案中限制為少于0.125％。在其他實施方案中，亞油酸的量限制為不大于飲食配方的1-2％。配方還可補充抗氧化劑、葡糖胺和至少一種NSAID。
本發(fā)明還提供通過施用本發(fā)明飲食配方減少犬和其他哺乳動物中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生的方法。炎性因子包括但不限于IL-1、IL-6和TNFα.。通常長鏈n-3脂肪酸的量在配方的約0.1％到1.5％范圍內(nèi)。配方中花生四烯酸的量在一些實施方案中限制為少于0.125％。在其他實施方案中，亞油酸的量限制為不大于飲食配方的1-2％。配方還可補充抗氧化劑、葡糖胺和至少一種NSAID。飲食配方還可用于減少基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生和/或減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
提供下述實施例用于更詳細(xì)描述本發(fā)明。它們旨在說明而非限制本發(fā)明。
實施例1實驗設(shè)計此實施例公開了用于測定富含n-3脂肪酸的飲食對犬中OA相關(guān)生化參數(shù)的影響的方案。使用雙盲、隨機和安慰劑對照的設(shè)計。
研究中使用患有導(dǎo)致臨床確認(rèn)的急性前十字韌帶(ACL)損傷(前十字韌帶破裂)的退行性骨關(guān)節(jié)炎的二十四只犬，將它們隨機分配治療飲食或?qū)φ诊嬍?n＝12)。犬通過OA和韌帶損傷的程度分級。在研究前由外科臨床醫(yī)生對犬進行例行身體檢查并取得放射照片。
將犬隨機分成兩組，每組12只組1n-3 LC PUFA補充劑(加入3.5％魚油)組2(對照)不含長鏈n-3脂肪酸，但含有牛羊油作為加入的脂肪來源。
在持續(xù)的63天(矯形手術(shù)前7天和矯形手術(shù)后56天)中用補充劑喂養(yǎng)犬。
在以下時間點分別通過無菌關(guān)節(jié)穿刺和靜脈穿刺以針和注射器獲得滑膜液和血清用于TMP-2、PGE2和MMP分析第-7天、第0天、第7天、第14天、第28天和第56天。從所有犬的受影響(ACL破裂)的關(guān)節(jié)和對側(cè)關(guān)節(jié)獲得滑膜液。
使用HP 5890氣相層析儀進行氣相層析以評估血清脂肪酸和測量受試者血清中的N-3 LC PUFA。
使用包埋了明膠的凝膠通過電泳進行對所有血清和滑膜液樣品中MMP-2和MMP-9的前體和活性形式的分析。凝膠分析使用NOVEXZymogram(San Diego，CA)凝膠、緩沖液、染料和設(shè)備。按標(biāo)準(zhǔn)NOVEX說明書的指導(dǎo)運行酶譜法。在光密度計(Molecular Dynamics，Sunnyvale，CA)上掃描凝膠。將每個樣品條帶與每個凝膠上電泳的標(biāo)準(zhǔn)品比較并定量。
使用可得自Caymen(Ann Arbor，MI)的市售酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒進行PGE2的穩(wěn)定代謝物血清二環(huán)PGE2的分析。
實施例2富含n-3脂肪酸的飲食對犬骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)生化參數(shù)的影響使用前面實施例中公開的方案和評估方法獲得以下結(jié)構(gòu)。首先，測量血漿中的AA、EPA和DHA的量。現(xiàn)在參照附圖，
圖1顯示與喂養(yǎng)對照飲食的動物相比，提供富含n-3脂肪酸飲食的動物中血漿AA降低。圖2和3分別顯示與喂養(yǎng)對照飲食的動物相比，提供富含n-3脂肪酸飲食的動物中血漿EPA和DHA增加。此外，如圖6所示，血漿二環(huán)PGE2在喂養(yǎng)富含n-3飲食的動物中降低約10％(從方案開始至結(jié)束)，而在喂養(yǎng)對照飲食的動物中增加20％以上。
還檢查了滑膜液的脂肪酸組成。如圖4和5分別所示，與喂養(yǎng)對照飲食的動物相比，在手術(shù)前后喂養(yǎng)富含n-3脂肪酸飲食的動物表現(xiàn)出滑膜液n-6脂肪酸的降低和滑膜液n-3脂肪酸的升高。另外，如圖7和8所示，與喂養(yǎng)對照飲食的動物相比，喂養(yǎng)富含n-3脂肪酸飲食的動物滑膜液中前-和活性MMP-2和MMP-9降低。如圖9所示，與喂養(yǎng)對照飲食的動物相比，喂養(yǎng)富含n-3脂肪酸飲食的動物滑膜液中TIMP-2升高。
上文所述的結(jié)果證明在飲食中強化n-3脂肪酸改善了與犬骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的若干生理和生化參數(shù)。
實施例3示例性飲食配方本發(fā)明的示例性非限制性飲食配方如下


本發(fā)明不受限于上文描述和示例的實施方案，而是可在附帶的權(quán)利要求書范圍內(nèi)進行改變和修飾。
權(quán)利要求
1.飲食配方，其包含按配方重量計至少約0.1-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
2.權(quán)利要求1的飲食配方，其中長鏈n-3脂肪酸包含α-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸的至少一種。
3.權(quán)利要求1的飲食配方，其中長鏈n-3脂肪酸以飲食配方的至少約0.2％至0.6％的量存在。
4.權(quán)利要求3的飲食配方，其中長鏈n-3脂肪酸以飲食配方的至少約0.3％至0.4％的量存在。
5.權(quán)利要求2的飲食配方，其包含約0.2-0.6％的二十碳五烯酸。
6.權(quán)利要求2的飲食配方，其包含約0.2-0.6％的二十二碳六烯酸。
7.權(quán)利要求1的飲食配方，其含有小于飲食配方的約3％的量的n-6脂肪酸。
8.權(quán)利要求7的飲食配方，其含有少于飲食配方的約0.125％的量的花生四烯酸。
9.權(quán)利要求7的飲食配方，其含有少于飲食配方的約2％的量的亞油酸。
10.權(quán)利要求1的飲食配方，其含有比例至少為約1∶2的n-3和n-6脂肪酸。
11.權(quán)利要求10的飲食配方，其中n-3與n-6脂肪酸的比例至少為約1∶1。
12.權(quán)利要求10的飲食配方，其中n-3與n-6脂肪酸的比例至少為約2∶1。
13.權(quán)利要求1的飲食配方，其還包含葡糖胺或軟骨素的至少一種。
14.權(quán)利要求1的飲食配方，其還包含至少一種抗氧化劑。
15.權(quán)利要求14的飲食配方，其中至少一種抗氧化劑選自維生素C、維生素A、維生素E、硒、核黃素、吡哆醇，和它們的組合。
16.權(quán)利要求1的飲食配方，其還包含非類固醇抗炎藥。
17.權(quán)利要求1的飲食配方，其配制成用于狗或貓的寵物食品或?qū)櫸镏委煯a(chǎn)品。
18.權(quán)利要求1的飲食配方，其配制成營養(yǎng)補充劑。
19.飲食配方的用途，用于生產(chǎn)治療、預(yù)防或延遲哺乳動物關(guān)節(jié)炎發(fā)作的營養(yǎng)品、功能性食品或藥物，所述飲食配方包含按配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
20.權(quán)利要求19的用途，其中關(guān)節(jié)炎為骨關(guān)節(jié)炎。
21.權(quán)利要求19的用途，其中關(guān)節(jié)炎為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
22.權(quán)利要求19的用途，其中哺乳動物為狗或貓。
23.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方包含α-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸的至少一種。
24.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方包含少于飲食配方的約3％的量的n-6脂肪酸。
25.權(quán)利要求24的用途，其中飲食配方包含少于飲食配方的約0.125％的量的花生四烯酸。
26.權(quán)利要求24的用途，其中飲食配方包含少于飲食配方的約2％的量的亞油酸。
27.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方包含比例至少為約1∶2的n-3和n-6脂肪酸。
28.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方還包含葡糖胺或軟骨素的至少一種。
29.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方還包含至少一種抗氧化劑。
30.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方還包含至少一種非類固醇抗炎藥。
31.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方為飲食補充劑的形式。
32.權(quán)利要求22的用途，其中配方為用于狗或貓的寵物食品或?qū)櫸镏委熎返男问健?br> 33.權(quán)利要求19的用途，其中飲食配方還包含促進哺乳動物體重減輕的成分。
34.權(quán)利要求19的用途，所述用途還包括對哺乳動物進行熱量限制以促進體重減輕。
35.權(quán)利要求19的用途，所述用途還包括對哺乳動物提供受控的運動。
36.飲食配方的用途，用于生產(chǎn)用于降低哺乳動物滑膜液中至少一種基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生的營養(yǎng)品、功能性食品或藥物，所述飲食配方包含按配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
37.權(quán)利要求36的用途，其中基質(zhì)金屬蛋白酶為MMP-2或MMP-9。
38.飲食配方的用途，用于生產(chǎn)用于降低哺乳動物中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生的營養(yǎng)品、功能性食品或藥物，所述飲食配方包含按配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
39.權(quán)利要求38的用途，其中炎性細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6或組織壞死因子-α。
40.飲食配方的用途，用于生產(chǎn)用于減少哺乳動物膜中的花生四烯酸的營養(yǎng)品、功能性食品或藥物，所述飲食配方包含按飲食配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
41.用于治療、預(yù)防或延遲哺乳動物關(guān)節(jié)炎發(fā)作的方法，所述方法包括對哺乳動物施用飲食配方，所述飲食配方包含按飲食配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
42.權(quán)利要求41的方法，其中關(guān)節(jié)炎為骨關(guān)節(jié)炎。
43.權(quán)利要求41的方法，其中關(guān)節(jié)炎為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
44.權(quán)利要求41的方法，其中哺乳動物為狗或貓。
45.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方包含α-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸的至少一種。
46.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方包含少于飲食配方的約3％的量的n-6脂肪酸。
47.權(quán)利要求46的方法，其中飲食配方包含少于飲食配方的約0.125％的量的花生四烯酸。
48.權(quán)利要求46的方法，其中飲食配方包含少于飲食配方的約2％的量的亞油酸。
49.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方包含比例至少為約1∶2的n-3和n-6脂肪酸。
50.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方還包含葡糖胺或軟骨素的至少一種。
51.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方還包含至少一種抗氧化劑。
52.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方還包含至少一種非類固醇抗炎藥。
53.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方為飲食補充劑的形式。
54.權(quán)利要求44的方法，其中配方為用于狗或貓的寵物食品或?qū)櫸镏委熎返男问健?br> 55.權(quán)利要求41的方法，其中飲食配方還包含促進哺乳動物體重減輕的成分。
56.權(quán)利要求41的方法，其還包括對哺乳動物進行熱量限制以促進體重減輕。
57.權(quán)利要求41的方法，其還包括對哺乳動物提供受控的運動。
58.減少哺乳動物滑膜液中至少一種基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生的方法，所述方法包括對哺乳動物施用飲食配方，所述飲食配方包含按配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
59.權(quán)利要求58的方法，其中基質(zhì)金屬蛋白酶為MMP-2或MMP-9。
60.降低哺乳動物中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生的方法，所述方法包括對哺乳動物施用飲食配方，所述飲食配方包含按配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
61.權(quán)利要求60的方法，其中炎性細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6或組織壞死因子-α。
62.在體內(nèi)降低哺乳動物的膜中花生四烯酸的方法，所述方法包括對哺乳動物施用飲食配方，所述飲食配方包含按飲食配方重量計至少約0.1％-1.5％的量的長鏈n-3脂肪酸。
全文摘要
公開了用于治療、預(yù)防或延遲犬及其他動物中骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作的飲食配方和方法。配方富含n－3脂肪酸和受限的n－6脂肪酸。
文檔編號A23K1/16GK1997425SQ200580021455
公開日2007年7月11日 申請日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者M·K·沃爾德倫, S·S·漢娜 申請人:雀巢技術(shù)公司