專利名稱：向動物耳施用可注射抗生物的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總地涉及向動物如牛、豬、綿羊和山羊給藥的方法，更具體地說，本發(fā)明涉及向動物皮下注射抗生素的方法。
相關(guān)技術(shù)簡述許多抗生素的注射會產(chǎn)生刺激，并可能在產(chǎn)肉動物(food-producing animal)的注射部位導(dǎo)致不合規(guī)定的藥物殘留。目前對牛的實(shí)踐朝向于從肌內(nèi)注射藥物和疫苗向皮下注射改變，其中所述肌內(nèi)注射在可食用肉中造成刺激并可能留下藥物殘留，而所述皮下注射將那些不想要的情況置于牛畜體表面。由于牛皮在屠宰時被去除，因而注射部位是可能看見的并將從畜體中修剪除去。即使不這樣做，可食用的肉也未被破壞，因?yàn)樽⑸洳贿M(jìn)入肌肉內(nèi)。然而，即使是對于皮下給藥，注射部位刺激和可能違反規(guī)定的藥物殘留仍然留在畜體的可食用部分上，即畜體本身的表面上。
此外，目前的美國農(nóng)業(yè)部(USDA)檢查員不能監(jiān)測在注射部位的任何違反規(guī)定的藥物殘留，其要求殘留物監(jiān)測的“靶組織”均勻地含有藥物殘留并且對于外行總是可以容易識別的。這些靶組織現(xiàn)在被定義為腎、肝、肌肉和脂肪；而在任何可食用組織中的注射部位，不管是肌內(nèi)注射還是皮下注射，都不能滿足靶組織的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樽⑸洳课徊⒉豢偸强扇菀鬃R別的、有界限的或?qū)τ谒幬餁埩舳允蔷鶆虻摹?br> 對于具有作為靶組織不可接受的注射部位殘留的抗生素的唯一選擇是使用監(jiān)測殘余物耗損的替代靶組織。在這種情況下，替代靶組織不是可能不安全的殘余物存在于其中的組織，而是有界限和/或均勻的組織(相對于承受的藥物殘留而言)，對所述組織可監(jiān)測殘余物，直到給藥后組織中的所有其它藥物殘留降到安全水平。由于它是替代靶組織，殘余物必須降到比由毒理學(xué)研究和食物消費(fèi)值確定為對該組織安全的濃度要低得多的濃度，本質(zhì)上penalizing該組織的安全濃度，因?yàn)槠浔挥米髯⑸洳课坏奶娲铩?br> 頭孢噻呋結(jié)晶游離酸無菌油懸液(CCFA-SS)是一種持續(xù)釋放的頭孢噻呋產(chǎn)品，其從注射部位延長吸收，由此提供對動物的細(xì)菌性疾病的單一注射治療。藥物從注射部位的延長吸收使得注射部位含有最高濃度的藥物殘留時間最長(數(shù)周)，其間所有其它組織中的濃度降到檢測不到的水平。這使得對于此抗生素使用替代靶組織成為不可能。這不是頭孢噻呋結(jié)晶游離酸所特有的，而是所有持續(xù)釋放的可注射化合物所普遍共有的。因此，一個常用的選擇是采用上述的替代組織方法，作為注射部位殘余物留在產(chǎn)肉動物的可食用畜體的結(jié)果。近來的選擇是在動物的耳后皮下注射抗生素，根據(jù)普通轉(zhuǎn)讓的Brown的美國專利No.6,074,657(2001年6月13日)的教導(dǎo)。
國際專利公開No.WO 94/20505(1994年9月15日)公開了CCFA、其制備和給藥方法。該公開出版物中的實(shí)施例描述了通過在動物的可食用組織之中或之上肌內(nèi)(IM)或皮下(SC)注射而對牛施用CCFA。在該公開出版物的第10頁提到了在美國專利No.5,079,007(1992年1月7日)中公開的抗生素植入物和在美國專利No.4,902,683(1990年2月20日)中例示的多種藥物劑型。
在畜體的可食用組織部分的頸、脅腹、耳后或其它皮下部位皮下注射抗微生物藥制劑(例如頭孢噻呋結(jié)晶游離酸無菌懸液)以治療細(xì)菌性疾病如牛呼吸系統(tǒng)疾病(BRD)和豬呼吸系統(tǒng)疾病(SRD)是已知的。皮下耳部給予作為固體劑量植入物的激素是已知的?？股刂踩胛锸且阎模ǔＴ诋a(chǎn)肉動物的可食用組織中肌內(nèi)給予。已成功地在狗和豬的耳部皮內(nèi)給予小體積的疫苗。此外在豬中，已在耳的背部或后側(cè)皮下給予小體積的診斷性過敏原和疫苗。已公開了在耳后皮下注射頭孢噻呋結(jié)晶游離酸無菌懸液。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是克服一種或多種上述的問題。
因此，本發(fā)明的一個方面是向有此需要的動物施用抗生素的方法，包括在動物的耳廓與顱的連接處皮下注射抗生素的步驟。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言通過閱讀以下詳細(xì)說明并結(jié)合所附權(quán)利要求書將變得顯而易見。盡管本發(fā)明可以多種形式實(shí)施，下文描述的是本發(fā)明的具體實(shí)施方案，同時應(yīng)理解所述公開內(nèi)容是例示說明性的，而并非旨在將本發(fā)明限定到在此描述的具體實(shí)施方案。
附圖簡述


圖1例示了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案施用抗生素的方法，顯示針頭插入動物的左耳廓與顱的連接處的背尾側(cè)部分。
圖2是對根據(jù)本發(fā)明施用抗生素的方法的另一說明，顯示針頭插入動物的左耳廓與顱的連接處的背尾側(cè)部分，基準(zhǔn)線顯示根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案的注射角度。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及向有此需要的動物施用抗生素的方法，包括在動物的耳廓與顱的連接處皮下注射抗生素。
在本發(fā)明的方法中，選擇動物的耳廓與顱的連接處來通過皮下注射施用抗生素。特別地在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在耳廓與顱的連接處皮下注射一種抗微生物藥無菌懸液。在本文所公開的方法中，在屠宰場將足量(從殘余物角度而言)的注射部位與耳一起除去。
此外，根據(jù)本文所公開的方法，特別地在動物的耳廓與顱的連接處給藥提供了附加的益處易于給藥，特別是能向動物給予抗生素而不使用束縛性的機(jī)械裝置如頭閘門(head gate)或擠壓斜槽(squeezechute)(例如當(dāng)在牧場上用繩子捆住并摔倒時)。
在此所用的“動物”包括但不限于牛、豬、綿羊和山羊。
根據(jù)在此公開的方法，在沿著耳廓(例如耳軟骨)與顱的連接處的任何一點(diǎn)注射抗生素，優(yōu)選在該連接處的背尾側(cè)一半之中。
圖1和2提供了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選給藥方法的直觀圖示，其中連接位于耳廓與顱的連接處的背尾側(cè)部分。優(yōu)選地，用于注射的針頭將從耳廓與顱的連接處的尾側(cè)象限朝向嘴(即朝向鼻，參見圖2，“A-B”方向線)。當(dāng)動物選自牛時，優(yōu)選注射在頸耳(淺、中和深)肌肉的尾側(cè)并在位于外耳道腹側(cè)的腮腺的背尾側(cè)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方法中，當(dāng)動物選自牛時，注射是在耳廓與顱的連接處皮下給予的，采用連到諸如注射器、重復(fù)注射器、多劑量注射器等的裝置的無菌針頭(例如16號規(guī)格(G)，1.5-2.0cm)(3/4英寸)。針頭定向耳軟骨的耳甲隆起的尾側(cè)，在靠近前耳舟表面的基部的耳軟骨的近端，并從耳的尾側(cè)朝向嘴側(cè)。優(yōu)選地，注射在頸耳肌肉的尾側(cè)，并在腮腺的背尾側(cè)。這些解剖學(xué)說明適用于除牛以外的其它物種，盡管物種之間可能存在輕微差異。一旦針頭完全插入，可以回抽注射器活塞以確保針頭不在血管之中。一旦進(jìn)入皮下組織，則將適宜體積的可注射抗生素推出針頭，隨后撤針。優(yōu)選地，向針頭插入點(diǎn)施加直接壓力，以使得注射物質(zhì)的回流降到最低限度。
盡管針頭無需與皮膚平行插入(例如在優(yōu)選的實(shí)施方案中，針頭垂直插入皮膚)，由于針頭長度短和注射部位的位置，所述方法仍被認(rèn)為是皮下注射。
在給藥之前，可以采用束縛裝置如在擠壓斜槽上的腮托/頭固定器、頭閘門或籠頭來穩(wěn)固(即束縛)動物的頭。有利的是，在此公開的抗生素注射允許不采用這種器械來進(jìn)行給藥。因此，例如可在牧場上用繩子捆住食用牛并將其摔倒，用非持針手抓住靶注射部位的耳以穩(wěn)固動物的頭，并用持針手在耳廓與顱的連接處進(jìn)行針頭注射和抗生素遞送(例如釋放)。
針頭注射是優(yōu)選的遞送方法，盡管也可以類似的方式使用注射器、自動注射器、重復(fù)劑量注射器和注射槍。
一種適用于在此公開的方法的抗生素是頭孢噻呋結(jié)晶游離酸(CCFA)，其具有下式I
并且是通常稱為頭孢噻呋的化合物的結(jié)晶形式，所述化合物更適當(dāng)?shù)拿?-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-[(呋喃-2-基羰基)甲硫基]-3-頭孢烯-4-甲酸(也可命名為7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2-呋喃基羰基)甲硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-1-甲酸。CCFA以及含有它的制劑和其制備方法描述于國際專利公開No.WO 94/20505(1994年9月15日)(特別在第8-14頁)，其全部公開內(nèi)容在此引入作為參考。
頭孢噻呋結(jié)晶游離酸無菌油懸液(CCFA-SS)(100mg/ml和200mg/ml)是一種持續(xù)釋放的頭孢噻呋制劑，其從注射部位延長吸收，由此提供對動物的細(xì)菌性疾病的單一注射治療。CCFA-SS是用于牛以治療與對頭孢噻呋敏感的微生物如Mannheimia spp.(即溶血巴斯德氏菌)、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌相關(guān)的牛呼吸系統(tǒng)疾病的細(xì)菌性組成部分的處方產(chǎn)品。此外，CCFA-SS是用于豬以治療與對頭孢噻呋敏感的微生物如大葉性肺炎放線桿菌、豬鏈球菌和副豬鏈球菌以及多殺巴斯德氏菌相關(guān)的豬呼吸系統(tǒng)疾病的細(xì)菌性組成部分的處方產(chǎn)品。。
其它抗菌劑可根據(jù)在此公開的方法施用。這些可注射抗生素包括下列水微溶抗微生物藥的可注射懸液，如普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻呋結(jié)晶游離酸(CCFA)、頭孢噻呋鹽酸鹽、三水合氨芐青霉素和三水合阿莫西林；水微溶抗微生物藥的持續(xù)釋放非水溶液，如土霉素、紅霉素、泰樂霉素、替米考星和氟苯尼考；和兩性離子抗微生物藥的可注射溶液，如恩氟沙星、達(dá)氟沙星和普氟沙星(premafloxacin)。有效治療細(xì)菌性感染的這些抗生素的量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這些抗生素的批準(zhǔn)的形式、用法和劑量的實(shí)例(在此引入作為參考)見Veterinary Pharmaceuticals andBiologicals，10版(1997)Veterinary Medicine Publishing Group，Lenexa，Kansas(頁碼示于括號中)普魯卡因青霉素(第422、492和674-75頁)，芐星青霉素(第422、492和675頁)，頭孢噻呋鹽酸鹽(第550-51頁)，三水合氨芐青霉素(第684頁)，三水合阿莫西林(第427-28頁)，土霉素(第617-18和622頁)，紅霉素(第547-48頁)，泰樂霉素(第773頁)，替米考星(第630頁)，氟苯尼考(第652頁)，和恩氟沙星(第448-49頁)。美國專利No.5,563,155(1996年10月8日)(在此引入作為參考)描述了喹諾酮類型的抗菌劑，包括普氟沙星。CCFA的有效劑量范圍為1.1mg CE(頭孢噻呋當(dāng)量)/kg BW(體重)-8.8mg CE/kg BW，當(dāng)作為單一注射在耳基部SC給藥時。更優(yōu)選地，劑量范圍為每天4.4mg CE/kg BW-6.6mgCE/kg BW。根據(jù)本發(fā)明的方法可用于遞送通常大量或大體積的這些抗生素制劑，如從1ml至15ml。
在牛的耳廓與顱的連接處皮下注射CCFA使藥物從注射部位持續(xù)釋放，所述注射部位大部分與耳一起去除，因此對于人食品安全性的影響減少。目前，根據(jù)USDA規(guī)定美國政府不認(rèn)為牛的耳是可食用的，因此耳包括耳的基部在屠宰場從牛身上去除。由此，其它組織可被用作靶組織，使用根據(jù)毒理學(xué)研究和食物消費(fèi)因素被認(rèn)為是安全的在那些組織中的濃度。采用該方案，CCFA可具有短的屠宰撤回時間，因?yàn)樵诮o藥后數(shù)天之內(nèi)所有可食用組織中的殘余物將低于FDA/CVM對每種組織確定的安全濃度。從消費(fèi)者角度而言這是很大的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗龇椒扇菀椎赜糜谀翀鲋?，并且不必等候延長的時間來屠宰動物。而且，所述方法提供了顯著的消費(fèi)者安全性，因?yàn)閬碜猿掷m(xù)釋放可注射產(chǎn)品的大量藥物殘留所在處，即注射部位，存在于不被人食用的組織中。
采用耳廓與顱的連接處作為注射位置向牛施用CCFA預(yù)期提供的治療等同于在耳后中間三分之一的給藥。
CCFA還可在耳廓與顱的連接處SC給藥作為到達(dá)處理或用于治療BRD(通常在飼育場停留的早期)，與在到達(dá)處理大約相同的位置和時間施用的促進(jìn)生長的類固醇植入物相聯(lián)合。有利的是，根據(jù)在此公開的方法的給藥可在牧場中進(jìn)行。
如上文充分描述的，使用本發(fā)明的方法向有此需要的動物施用CCFA和其它抗生素可預(yù)期類似的優(yōu)點(diǎn)和結(jié)果。
實(shí)施例實(shí)施例1-可食用組織中的殘余物下降采用無菌16G 3/4英寸(2.5cm)針頭，以200mg頭孢噻呋當(dāng)量/mL制劑的濃度，以6.6mg CE/kg BW的劑量作為單一注射，將CCFA無菌懸液施用于6-12月齡的42頭Angus雜交肉用牛(242kg-342kg)的耳廓與顱的連接處。另外兩頭牛作為未治療對照。將牛隨機(jī)分為每組6頭(3頭雄性，3頭雌性)的7個屠宰組，分別在給予CCFA-SS后的12、24、48、72、96、120和240小時屠宰。在給藥之前和在給藥后的12、24、48、72、96、120、144、168和240小時從240小時屠宰組獲取血樣。驗(yàn)尸時，采用常規(guī)的屠宰場操作去除不可食用的耳組織，然后收獲鄰近去除的不可食用的組織的可食用組織(“注射部位”組織)。不可食用的組織包括耳軟骨和唾液腺組織，并不包括在“注射部位”組織樣本中。
在可食用的“注射部位”組織中的平均殘余物濃度在給藥后12小時是178.8μg CE/g，在給藥后48小時達(dá)到峰值405.9μg CE/g，然后下降到給藥后240小時的28.4μg CE/g。盡管高于當(dāng)可注射抗生素制劑施用于耳的中三分之一時留在可食用畜體上的注射部位殘余物，所述殘余物大大低于在頸部皮下給藥之后。這是因?yàn)樵谧⑸洳课幌喈?dāng)大部分的殘余物與耳的不可食用的組織一起去除。頭孢噻呋和脫呋喃甲酰頭孢噻呋-相關(guān)的殘余物在血漿中的濃度高于0.2μg/mL的平均持續(xù)時間是238小時。腎殘余物以類似于在耳后側(cè)中三分之一皮下給藥后所觀察到的方式下降。在這兩種情況下，平均殘留值均未超過3μgCE/g，并在注射后5-10天之間下降到低于0.5μg CE/g。
PK分析的結(jié)果使用WINNONLIN軟件進(jìn)行。PK參數(shù)AUC0-LOQ和t＞0.2，model的估計平均值分別為414(±66.4)μg·h/mL和238(±17.9)小時。作為比較，采用在后耳的中三分之一進(jìn)行皮下給藥，AUC0-LOQ平均為376μgh/mL，而t＞0.2，model平均為183小時。這些結(jié)果與兩種給藥方法(后耳的中三分之一vs.在耳廓與顱的連接處)預(yù)期的治療等同性一致。
上述說明僅僅是為了清楚理解而給出的，不應(yīng)由此理解為不必要的限定，在本發(fā)明范圍之內(nèi)的修改對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.在有此需要的動物中施用治療或預(yù)防細(xì)菌性感染有效量的抗生素的方法，包括以下步驟在動物的耳廓與顱的連接處皮下注射抗生素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述動物選自牛、豬、綿羊和山羊。
3.權(quán)利要求2的方法，其中注射在所述連接處的背尾側(cè)一半之內(nèi)。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述動物選自牛，并且包括在頸耳肌肉的尾側(cè)和腮腺的背尾側(cè)注射抗生素。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗生素為制劑形式。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述制劑是無菌油懸液。
7.權(quán)利要求6的方法，其中制劑的注射體積從大約1ml到大約15ml。
8.權(quán)利要求1的方法，其中抗生素用單一注射器針頭注射。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗生素選自普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻呋結(jié)晶游離酸、頭孢噻呋鹽酸鹽、三水合氨芐青霉素、三水合阿莫西林、土霉素、紅霉素、泰樂霉素、替米考星、氟苯尼考、恩氟沙星、達(dá)氟沙星和普氟沙星。
10.權(quán)利要求9的方法，其中抗生素為式I的結(jié)晶頭孢噻呋游離酸 其為7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(呋喃-2-基羰基)甲硫基]-3-頭孢烯-4-甲酸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中頭孢噻呋結(jié)晶游離酸為無菌油懸液形式。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)菌性感染是牛呼吸系統(tǒng)疾病或豬呼吸系統(tǒng)疾病。
13.權(quán)利要求12的方法，其中頭孢噻呋結(jié)晶游離酸的量從大約1.1-大約8.8mg/kg體重。
14.權(quán)利要求13的方法，其中頭孢噻呋結(jié)晶游離酸的量從大約4.4-大約6.6mg/kg體重。
15.在有此需要的動物中施用治療或預(yù)防細(xì)菌性感染有效量的抗生素的方法，包括以下步驟在動物的耳廓與顱的連接處皮下注射液體形式的抗生素。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述抗生素為可注射溶液或可注射懸液的形式。
17.在有此需要的動物中施用治療或預(yù)防細(xì)菌性感染有效量的抗生素的方法，包括以下步驟穩(wěn)固動物的頭部而不采用束縛裝置；和在動物的耳廓與顱的連接處皮下注射抗生素。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述穩(wěn)固步驟包括將動物摔倒并用手抓住動物的注射部位耳。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述抗生素為可注射溶液或可注射懸液的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種向有此需要的動物施用抗生素的方法，包括在動物的耳廓與顱的連接處皮下注射抗生素的步驟。
文檔編號A61D7/00GK1635856SQ03804294
公開日2005年7月6日 申請日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月21日
發(fā)明者S·A·布朗 申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司