腸清潔組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種腸清潔組合物。更具體地，本發(fā)明涉及一種新的腸清潔組合物，其 除了包含作為輕瀉劑的匹可硫酸鹽(picosulfate)之外，還包含高濃度的特定糖醇和抗壞 血酸，以便通過(guò)降低總劑量而改善施用的容易度，并且確保安全性的同時(shí)改善腸清潔功效。
【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)來(lái)自世界癌癥研究國(guó)際基金會(huì)（World Cancer Research Fund International)的報(bào)告，結(jié)腸癌是世界上第三大常見(jiàn)癌癥，結(jié)腸癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率 在2012年估計(jì)為140萬(wàn)，并且預(yù)計(jì)在2035年達(dá)到240萬(wàn)。為了診斷結(jié)腸癌，結(jié)腸鏡檢查是必要 的。另外，結(jié)腸鏡檢查是非常重要的，因?yàn)槿绻诮Y(jié)腸鏡檢查的過(guò)程中檢測(cè)到并且除去結(jié)腸 息肉，就可以預(yù)防結(jié)腸癌，前述結(jié)腸息肉被認(rèn)為是結(jié)腸癌的前兆。
[0003] 為了進(jìn)行準(zhǔn)確的結(jié)腸鏡檢查，在檢查程序之前進(jìn)行腸清潔是必要的；由于即使在 禁食數(shù)天之后糞便仍可能保留在結(jié)腸內(nèi)，所以檢查之前有必要通過(guò)人工方法徹底清潔結(jié) 腸。為了這個(gè)目的，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了通過(guò)攝入由輕瀉劑組成的清潔液體以清空結(jié)腸的方法。理想 的腸清潔劑應(yīng)當(dāng)具有高清潔能力、容易施用并且安全。
[0004] 首先，高清潔能力是進(jìn)行準(zhǔn)確的結(jié)腸鏡檢查程序的基本要求。如果在進(jìn)行腸清潔 之后殘留過(guò)多的殘留物，將難以進(jìn)行準(zhǔn)確的檢查，并且較差的可視化增加了并發(fā)癥諸如穿 孔的風(fēng)險(xiǎn)，并且有時(shí)必須重復(fù)進(jìn)行痛苦的腸道程序，這可能會(huì)導(dǎo)致患者拒絕或回避檢查。因 此，可靠的清潔功效是最重要的要求。
[0005] 其次，施用的容易度由要被攝入的腸清潔劑的體積、清潔劑的味道、以及在攝入清 潔劑之后不適癥狀諸如惡心、嘔吐和腹痛的發(fā)生決定。即使腸清潔劑具有優(yōu)異的清潔能力， 但如果其施用困難，不能根據(jù)給藥方案成功地完成攝取過(guò)程，將導(dǎo)致腸清潔不充分。此外， 腸清潔的不愉快經(jīng)歷往往導(dǎo)致拒絕重復(fù)檢查，并且有關(guān)施用困難的傳聞會(huì)阻礙結(jié)腸鏡檢查 的普及，危害公眾健康。
[0006] 第三，作為安全性要求，腸清潔應(yīng)盡量減少臨時(shí)疾患，并且不應(yīng)造成不可逆的慢性 疾病。
[0007] 早期方案涉及攝入高達(dá)7-12L大體積的溶液如鹽溶液作為腸清潔劑。然而，此種清 潔制劑的施用伴隨有大量的痛苦和困難。
[0008] 后來(lái)，引進(jìn)了使用2L 10%甘露醇(為一種糖醇）的腸清潔制劑，并且獲取了很大的 期望。但是，已有關(guān)于施用甘露醇制劑后在結(jié)腸手術(shù)或治療結(jié)腸鏡檢查過(guò)程中結(jié)腸氣爆的 報(bào)道，并且現(xiàn)在避免使用甘露醇。由于類似的風(fēng)險(xiǎn)，在包括美國(guó)和歐洲的許多發(fā)達(dá)國(guó)家，具 有山梨醇的腸清潔制劑也被認(rèn)為是不適合的。
[0009] 上世紀(jì)80年代，開(kāi)發(fā)了配制為4L溶液的包括聚乙二醇（PEG)攝入的腸清潔制劑。 PEG配方仍然是世界上最常用的腸清潔劑。
[0010] PEG制劑最嚴(yán)重的問(wèn)題是，它們高達(dá)4L的非常大的體積，并且他們令人厭惡的味道 使得攝入困難。這樣的攝入困難產(chǎn)生了對(duì)腸道制劑的廣泛負(fù)面看法，這已經(jīng)導(dǎo)致人們害怕 或避免結(jié)腸鏡檢查。
[0011]因此，已經(jīng)做出了各種嘗試以減少待被攝入的peg制劑的體積。例如，通過(guò)在方案 中包括在PEG溶液攝入之前的6-12小時(shí)施用刺激性輕瀉劑諸如比沙可啶片，或者通過(guò)組合 使用檸檬酸鎂（商品名稱Citromag:k_ )溶液，或者通過(guò)添加抗壞血酸（商品名稱 MoviPrep? )，可以將稀釋的peg溶液的所需體積減少至3L。在MoviPrep⑧型腸清潔制 劑的情況下，加入抗壞血酸和抗壞血酸鈉以彌補(bǔ)預(yù)期減少的清潔功效。然而，由于這些腸清 潔制劑中含有的PEG的總量為200g，所以與以4L體積進(jìn)行施用的COLYTE粉末中含有的236g 相比，PEG含量?jī)H降低了 15.3%。因此，盡管降低了待被攝入的稀釋溶液的總體積，但是由于 PEG被濃縮了 1.7倍，患者不適的抱怨比在使用COLYTE粉末4L方案的情況下更為常見(jiàn)。
[0012]除了此種攝入的難度，PEG制劑尚未達(dá)到令人滿意的腸清潔能力。各種研究顯示， 使用PEG配方實(shí)現(xiàn)適于結(jié)腸鏡檢查的潔凈級(jí)別的腸清潔百分比約為70%。許多已發(fā)表的研 究已經(jīng)證明了 PEG配方的此種不充分清潔。例如，有研究報(bào)道，在47 . 1 %使用PEG配方 "Colyte"清潔腸道的患者中，結(jié)腸鏡檢查受阻于結(jié)腸中殘留的固體糞便〈"Comparison between Conventional 4L Polyethylene Glycol and Combination of 2L Polyethylene Glycol and Sodium Phosphate Solution as a Colonoscopy Preparation"，Seoul National University Bundang Hospital,Department of Internal Medicine，Seoul National University College of Medicine and Liver Research Institute，Jung Won Lee et al.,Korean J Gastroenterology，56,299-306， 2010>〇
[0013]為了解決PEG制劑的此種攝入問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了包含檸檬酸鎂匹可硫酸鹽制劑作為腸 清潔制劑。匹可硫酸鹽制劑的一大優(yōu)點(diǎn)是它們極大地改善了味道，因此與PEG制劑不同，它 們的攝入極少因不愉快的味道而導(dǎo)致不適。由于這個(gè)原因，匹可硫酸鹽制劑在歐洲是最常 用的，但是這些制劑的最大問(wèn)題是相對(duì)差的腸清潔能力。由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Ferring's Prepopilc? (匹可硫酸鈉、氧化鎂和無(wú)水檸檬酸)的推薦方案指示攝入總體積為2.22L，并 且根據(jù)這種制劑的實(shí)際使用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相比PEG溶液，其因清潔能力相對(duì)較差而存在問(wèn)題。 [0014]由于此種原因，與'Prepopik?具有相同組成的_Picoli.g_ht_(|)在臨床應(yīng)用中經(jīng)常 以3.5L的總體積使用，這比其推薦劑量高1.5倍(1.5-fold higher)。
[0015]另外，含有匹可硫酸鹽的腸清潔劑不含電解質(zhì)，因此他們很少會(huì)由于過(guò)量而導(dǎo)致 低鈉血癥或低鉀血癥，但是已經(jīng)報(bào)道了嚴(yán)重的副作用諸如痙攣等。由于向這種制劑中加入 了鎂，可能會(huì)發(fā)生高鎂血癥，因此具有腎功能紊亂的患者被禁止使用該制劑。
[0016]因此，開(kāi)發(fā)用于解決PEG制劑攝入困難的含有匹可硫酸鹽的腸清潔劑具有改善的 依從性，但是表現(xiàn)出較差的腸清潔功效。由此，患者仍然需要攝入處于2.3L至3.5L范圍的較 大量，并且存在電解質(zhì)異常及高鎂血癥的問(wèn)題。
[0017]用于克服已知腸清潔制劑缺陷的嘗試尚未成功，因此，強(qiáng)烈需要開(kāi)發(fā)具有可靠清 潔能力、易于施用、副作用最小且安全的新型腸清潔組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種新型腸清潔組合 物，其具有良好的清潔功效，極大地改善仍至多處于約70%的充分腸準(zhǔn)備的比率，并且由于 改善的味道以及對(duì)人體的安全性而易于施用。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新型腸清潔組合物，其允許經(jīng)濟(jì)的大規(guī)模生產(chǎn)和 商業(yè)化。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明所述的腸清潔組合物包含:作為第一清潔成分的選自于木糖醇、山梨 醇、丙三醇、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、核糖醇，甘露醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚 七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽三糖醇、麥芽四糖醇和氫化葡萄糖 (polyglycitol)的至少一種糖醇;作為第二清潔成分的抗壞血酸或者抗壞血酸和抗壞血酸 的鹽的混合物;作為第三清潔成分的匹可硫酸鹽;和水性溶劑，其中第一清潔成分的濃度基 于總組合物為l〇g/L至500g/L，第二清潔成分的濃度基于總組合物為15 g//L至500g/L，第三 清潔成分的濃度為lmg/L至100mg/L，并且水性溶劑的體積為0.1 L至1.0L。
[0021] 通過(guò)組合特定濃度的糖醇、抗壞血酸和匹可硫酸鹽，與現(xiàn)有腸清潔組合物相比，根 據(jù)本發(fā)明所述的腸清潔組合物表現(xiàn)出優(yōu)越的清潔功效以及改善的味道。根據(jù)本發(fā)明所述的 腸清潔組合物還通過(guò)顯著地降低攝入體積而極大地增強(qiáng)了施用容易度和依從性。另外，根 據(jù)本發(fā)明所述的腸清潔組合物通過(guò)最小化其消費(fèi)過(guò)程中的不適諸如惡心、腹痛和嘔吐等， 而改善患者不適。通過(guò)加入碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，可以防止現(xiàn)有的包含匹可 硫酸鹽的腸清潔劑發(fā)生的電解質(zhì)異常諸如低鈉血癥、低鉀血癥等。由于本發(fā)明的腸清潔組 合物不含任何鎂，其可以安全地使用而不會(huì)在患有腎功能紊亂的患者中導(dǎo)致嚴(yán)重副作用。
[0022] 另外，通過(guò)組合特定濃度的糖醇和抗環(huán)血酸，相對(duì)于所消費(fèi)的流體的體積而言，本 發(fā)明實(shí)現(xiàn)了的優(yōu)異的清潔功效及抑菌效果，消除了在攝入腸清潔制劑后在結(jié)腸內(nèi)產(chǎn)生可燃 氣體的風(fēng)險(xiǎn)，確保了人體安全。
[0023] 具體地，從患者的角度，有關(guān)腸清潔制劑程序的最具壓力的部分是包括大體積攝 入、難聞的味道、不適如腹痛和嘔吐。雖然含有匹可硫酸鹽的腸清潔劑在施用之后改善了不 適，但仍然不方便，因?yàn)樗鼈兊那鍧嵐πР怀浞郑孕枰獢z入3.5L的大體積。通過(guò)加入特 定量的糖醇和抗壞血酸以代替在現(xiàn)有匹可硫酸鹽制劑中額外使用的檸檬酸鎂，本發(fā)明增強(qiáng) 了腸清潔功效，由此將攝入體積降低至2L以下(包括水），由此帶來(lái)了改善的依從性。由于這 些問(wèn)題得到了解決，在施用過(guò)程中減少了患者對(duì)痛苦抱怨。本發(fā)明是有意義的，因?yàn)殡m然極 大地減少了消耗體積，但是通過(guò)使用特定糖醇與抗壞血酸組合，腸清潔功效更為改善并且 能夠盡可能地消除腸道可燃?xì)怏w產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。
[0024]如上所述，本發(fā)明的腸清潔組合物能夠使得腸準(zhǔn)備程序顯著地更容易且更安全， 從而大大促進(jìn)了結(jié)腸鏡檢查的普及，因此，最大限度地提高結(jié)腸癌的早期檢測(cè)以及通過(guò)息 肉切除術(shù)預(yù)防結(jié)腸癌。本發(fā)明的腸清潔組合物還順以被用來(lái)治療和緩解便秘。
[0025]本發(fā)明的制備方法允許經(jīng)濟(jì)的大規(guī)模生產(chǎn)和商業(yè)化腸清潔組合物。
【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1和圖2是獲自各實(shí)驗(yàn)室的照片，其顯示了使用一個(gè)實(shí)施例和比較例的腸清潔組 合物處理后的腸道細(xì)菌的培養(yǎng)結(jié)果。
[0027]圖3顯示了表現(xiàn)攝入一個(gè)實(shí)施例和比較例的腸清潔組合物后結(jié)腸清潔度的照片。
[0028]圖4A和圖4B顯示了表現(xiàn)攝入一個(gè)實(shí)施例和比較例的腸清潔組合物后，有效和不充 分腸清潔的比率的圖。
[0029]圖5是一張照片，其顯示在攝入根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的腸清潔組合物后產(chǎn)生了大量 腸內(nèi)氣泡。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 現(xiàn)在將參照附圖詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明所述的腸清潔組合物包含:作為第一清潔成分的選自木糖醇、山梨醇、 丙三醇、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、核糖醇、甘露醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜醇、肌醇、庚七 醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽三糖醇、麥芽四糖醇和氫化葡萄糖中的至少