沃賽汀或沃替西汀的氫溴酸鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及沃賽汀或沃替西汀的氫溴酸鹽。具體地說，本發(fā)明涉及以下式I化合物的結(jié)晶，其使用Cu-Kα輻射，在以2θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.89°、約9.73°、約13.78°和約14.62°處有衍射峰。本發(fā)明還涉及該結(jié)晶的制備方法，以及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出血清素再吸收的抑制活性、并對血清素受體1A(5-HT1A)和血清素受體3(5-HT3)具有活性，并且該化合物可以用于治療CNS相關(guān)的疾病，具體地說可用于治療抑郁癥特別是成人重度抑郁癥。
【專利說明】沃賽汀或沃替西汀的氫溴酸鹽

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物，該化合物表現(xiàn)出血清素再吸收的抑制活性、并對血清素 受體1A(5-HT 1A)和血清素受體3(5-HT3)具有活性，并且該化合物可以用于治療CNS相關(guān)的 疾病。更具體地，本發(fā)明涉及一種5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑，其是一種可用于治療抑郁 癥特別是成人重度抑郁癥的藥物，特別是涉及一種化學(xué)名可稱為1-[2_(2, 4-二甲基苯基 硫基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽的藥物，更特別地涉及該藥物的結(jié)晶。

【背景技術(shù)】
[0002] 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)已經(jīng)是多年來用于治療某些CNS相關(guān)疾病 (特別是抑郁、焦慮和社交恐懼癥）的第一選擇療法，這是因為與之前使用的化合物（即，傳 統(tǒng)的三環(huán)化合物）相比，這些抑制劑是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。
[0003] 但是，使用SSRI進(jìn)行治療性的治療受到大量的非響應(yīng)者的阻礙，所述的非響應(yīng)者 即為對SSRI治療不產(chǎn)生響應(yīng)或?qū)SRI治療僅產(chǎn)生有限程度的響應(yīng)的患者。此外，通常， SSRI治療在治療幾個星期后才開始顯示出效果。
[0004] 為了避免SSRI治療的這些缺點，精神病學(xué)家有時采用強化策略。例如，通過結(jié)合 諸如碳酸鋰或三碘化甲狀腺素之類的情緒穩(wěn)定劑或者通過平行采用電擊療法來強化抗抑 郁劑的作用。
[0005] 已知，抑制血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT)、以及對一種或多種血清素受體具有活性的這 種結(jié)合是有利的。之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清素再吸收抑制劑與具有5-HT 2。拮抗作用或反向激動 作用（化合物對5-!11^受體具有負(fù)效力）的化合物相結(jié)合會使最終區(qū)域中的5-HT (血清 素）的水平大幅提高，如在微透析試驗中測定的那樣（參見專利文獻(xiàn)W001/41701)。這在臨 床上可能意味著抗抑郁劑作用的起效更快，并且可能意味著血清再吸收抑制劑（SRI)的治 療作用得以強化或增強。
[0006] 類似的，已經(jīng)報道心得樂（其為一種5-HT1A部分激動劑）與血清素再吸收抑制劑 相結(jié)合會快速起效[Psych. Res.，125, 81-86, 2004]。
[0007] 諸如抑郁、焦慮和精神分裂癥之類的CNS相關(guān)疾病經(jīng)常與諸如認(rèn)知障礙或損傷 之類的紊亂或功能障礙并存發(fā)生[Scand. J. Psych.，43,239_251，2002 ;Am. J. Psych, 158， 1722-1725,2001]。
[0008] 推測有多種神經(jīng)傳遞素與調(diào)節(jié)認(rèn)知過程的神經(jīng)元事件有關(guān)。具體而言，膽堿能體 系在認(rèn)知過程中起到重要作用，因此影響膽堿能體系的化合物可潛在地用于治療認(rèn)知損 傷。已知，影響5-HT 1A受體和/或5-HT3受體的化合物也影響了膽堿能體系，并且這些化合 物可以以原樣用于治療認(rèn)知損傷。
[0009] 因此，預(yù)計發(fā)揮5-HT1A和/或5-HT3受體活性的化合物可用于治療認(rèn)知損傷。此 外還發(fā)揮SERT活化作用的化合物可特別用于治療抑郁癥患者的認(rèn)知損傷，這是因為這種 化合物還提供了治療抑郁癥的快速起效作用。
[0010] W02003/029232(或CN1561336A，中國專利申請?zhí)?2819025. 4)公開了例如化合物 l-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基）苯基]哌嗪（即該專利文獻(xiàn)中的實施例le所述，該種游 離堿形式的化合物在本發(fā)明中可稱為沃賽汀或者沃替西汀，該種游離堿形式化合物的英 文名通常稱為Vortioxetine)作為具有SERT活化作用的化合物。
[0011] 此外，CN101472906A(中國專利申請?zhí)?00780022338. 5)公開了沃賽汀的氫溴酸 鹽、該氫溴酸鹽的溶劑合物例如水合物、以及其它酸加成鹽，特別是，該CN101472906A中還 公開了氫溴酸沃賽汀的多種晶型，例如氫溴酸沃賽汀的α型結(jié)晶、β型結(jié)晶、 Y型結(jié)晶，并 且據(jù)信氫溴酸沃賽汀的β型結(jié)晶具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
[0012] 然而，本領(lǐng)域仍然期待有新的藥物來治療抑郁癥特別是成人重度抑郁癥,期待這 種藥物具有有益的藥學(xué)性質(zhì)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)發(fā)明的目的在于提供一種1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴酸 鹽，特別是其結(jié)晶形式，期待這種藥物具有如本發(fā)明所述的至少一種有益的藥學(xué)性質(zhì)。出人 意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明特征的結(jié)晶形式的1-[2_(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴 酸鹽呈現(xiàn)出有益的藥學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0014] 為此，本發(fā)明第一方面提供了以下式I化合物的結(jié)晶
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 以下式I化合物的結(jié)晶
其使用Cu-κα輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.89°、約 9. 73°、約13. 78°和約14. 62°處有衍射峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶，其使用Cu-Κα輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射 圖譜中，在 6. 89±0. 10°、9. 73±0. 10°、13. 78±0. 10° 和 14. 62±0. 10° 處有衍射峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶，其使用Cu-Κα輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射 圖譜中，在17. 25±0. 10°和17. 65±0. 10°處無衍射峰。
4. 以下式I化合物的結(jié)晶
其在90%的相對濕度環(huán)境下放置5小時，吸收水的量小于1% ; 其使用Cu-Κα輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.89°、約 9. 73°、約13. 78°和約14. 62°處有衍射峰。
5. 以下式I化合物的結(jié)晶
其在25±1°C的水中達(dá)飽和時，該飽和溶液中式I化合物的濃度大于2mg/ml ; 其使用Cu-Ka輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.89°、約 9. 73°、約13. 78°和約14. 62°處有衍射峰。
6. 以下式I化合物的結(jié)晶
其經(jīng)粉碎成最細(xì)粉時，該最細(xì)粉在脆碎度檢查儀中以每分種25±1轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動處置 5分鐘后，在脆碎度檢查儀內(nèi)壁的粉末殘余量（％)小于2% ; 其使用Cu-Κα輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.89±0. 10°、 8. 42±0. 10 °、9. 73±0. 10 °、13. 22±0. 10 °、13. 78±0. 10 °、14. 62±0. 10 °、 16. 12±0. 10 °、16. 90±0. 10 °、17. 40±0. 10 °、18. 62±0. 10 °、18. 95±0. 10 °、 19·46±0·10°、20·68±0·10°、22·68±0·10° 處有衍射峰。
7. 制備權(quán)利要求1-6任一項所述結(jié)晶的方法，其包括使式I化合物在溶劑中進(jìn)行處理 的步驟。
8. -種藥物組合物，其中包含以下式I化合物，以及藥用輔料
9. 糖類在制備包含利要求1-6任一項所述式I化合物結(jié)晶的藥物中的用途，其中所述 糖類使雜質(zhì)增加速度得以抑制。
10. 權(quán)利要求1-6任一項所述式I化合物結(jié)晶在制備用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相 關(guān)的疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/495GK104119299SQ201410397357
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月13日
【發(fā)明者】溫光輝, 解卓峰, 付冀峰, 宛六一 申請人:北京藍(lán)貝望生物醫(yī)藥科技股份有限公司