專利名稱：被酸性基團取代的二苯基氮雜環(huán)丁酮、其制備方法、含有它們的藥物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及酸性基團取代的二苯基氮雜環(huán)丁酮類化合物、其生理可接受的鹽和具有生理功能的衍生物。
二苯基氮雜環(huán)丁酮(例如ezetimibe)及其治療高血脂和動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥的用途已有記載[參見Drugs of the Future 2000，25(7)679-685和US 5,756,470]。
本發(fā)明的一個目的在于提供具有治療上可利用的降血脂作用的其它化合物。具體地講，本發(fā)明的目的之一在于發(fā)現(xiàn)新的、與現(xiàn)有技術所述的化合物相比吸收程度非常低的化合物。非常低的吸收作用應理解為是指腸吸收小于10％，優(yōu)選小于或等于5％。
具體地講，新化合物的吸收必須小于ezetimibe。吸收程度低的藥學活性化合物一般具有少得多的副作用。
所以，本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地是(C0-C30)-亞烷基(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-
或-NH-替代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個、多個或全部氫可以被氟替代；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；(LAG)n是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH且n可以是1-5；其中在各種情況中R1-R6基團中至少一個必須具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)n的含義，其中n＝1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代；但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基團R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH或-COOH含義的化合物。
優(yōu)選如下式I的化合物其中基團R1-R6中至少有一個具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)的含義，其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代。
特別優(yōu)選如下式I的化合物其中基團R1或R3之一具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)的含義，其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-替代。
極其優(yōu)選如下式I的化合物其中基團R1或R3之一具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亞烷基-Y’-W’-(LAG)的含義；其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被氧原子替代且其中Y和W彼此獨立地可以是NH、NCH3、C＝O、O、一個鍵或S(O)n，其中n＝0-2，Y’和W’彼此獨立地可以是NH、NCH3、C＝O、O、一個鍵或S(O)n，其中n＝0-2，或者Y-W或Y’-W’可以分別合在一起是一個鍵。
進一步優(yōu)選其中基團LAG是羧酸基團或磺酸基團的式I化合物。
由于與母體化合物相比在水中溶解度增高，因此藥學可接受的鹽特別適合于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有藥學可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適當?shù)乃帉W可接受的酸加成鹽是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適當?shù)乃帉W可接受的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
具有不可藥用陰離子的鹽如三氟乙酸鹽也屬于本發(fā)明保護范圍之內(nèi)，它們可用作用于制備或純化藥學可接受的鹽的中間體和/或用于非治療用途，如用于體外應用。
術語“具有生理功能的衍生物”用來表示本發(fā)明化合物的任意生理可接受的衍生物，例如在給予哺乳動物如人后可以(直接或間接)生成所述化合物或其活性代謝物的酯。
本發(fā)明的另一方面包括本發(fā)明化合物的前藥。所述前藥可以在體內(nèi)代謝成為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以具有或者不具有活性。
本發(fā)明的化合物還可以存在不同的多晶型，例如無定形和結晶多晶型。本發(fā)明化合物的所有多晶型均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)且是本發(fā)明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”均是指上述式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和具有生理功能的衍生物。
式I化合物及其藥學可接受的鹽和具有生理功能的衍生物是治療受損脂質(zhì)代謝、特別是高脂血癥的理想藥物。式I化合物還適于調(diào)整血清膽固醇濃度并預防和治療動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)。
式(I)的化合物還可以與其它活性化合物聯(lián)合給藥。
為達到預期生物效應所需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如選擇的具體化合物、預期用途、給藥的方式和患者的臨床病癥。通常，日劑量在0.1mg-100mg(典型地0.1mg-50mg)/天/kg體重的范圍內(nèi)，例如0.1-10mg/kg/天。片劑和膠囊可以含有例如0.01-100mg，典型地0.02-50mg。在藥學可接受鹽的情況中，上述重量數(shù)據(jù)是衍生自鹽的二苯基氮雜環(huán)丁酮離子的重量。為了預防或治療上述病癥，可以使用式(I)的化合物本身，但優(yōu)選它們是以與可接受載體結合的藥物組合物的形式存在。載體顯然應是可接受的，也就是與組合物的其它組分相容并且對患者的健康無害。所述的載體可以是固體或液體或者是兩者，并且優(yōu)選與所述化合物一起配制為單劑，例如片劑，它可以含有0.05％-95％重量的活性化合物。也可以含有其它藥學活性物質(zhì)，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以利用已知的制藥方法制備，它基本上包括將所述組分與藥學可接受的載體和/或輔料混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適合口服或經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物，盡管最適合的給藥方式在各種具體情況中取決于被治療病癥的性質(zhì)和嚴重性以及各情況中所使用的式I化合物的類型。包衣制劑和包衣延遲釋放制劑也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和腸溶制劑。適合的腸溶包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子型聚合物。
適合口服給藥的藥物化合物可以以分開的單元存在，例如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，它們均含有規(guī)定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；如在水或非水液體中的溶液或混懸液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，這些組合物可以利用任何適當?shù)闹扑幏椒ㄖ苽洌龇椒ò▽⒒钚曰衔锱c載體(可以由一種或多種附加組分組成)彼此接觸的步驟。通常，所述的組合物通過將活性化合物與液體和/或微粉固體載體均相和均勻混合來制成，此后，如果需要，將產(chǎn)物成型。因此，例如，片劑可以通過將所述化合物的粉末或顆粒與適宜的一種或多種附加成分進行壓片或模壓而形成。可以通過在適宜的設備中將自由流動形式(如粉末或顆粒)的化合物，如果必要與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性/分散劑混合，壓片來制備壓縮片劑。模制片劑可以通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物在適當設備中模制來制成。
適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括糖錠劑，它含有式(I)的化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和軟錠劑，它含有存在于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物。
適合用在聯(lián)合制劑中的其它活性化合物是所有在Roten Liste 2001，第12章提及的抗糖尿病藥物。它們可以與本發(fā)明的式I化合物聯(lián)合，特別是用于協(xié)同增強效果。活性化合物的聯(lián)合可以通過將所述活性化合物分別給予患者進行給藥或者以在單一藥物制劑中含有數(shù)種活性化合物的聯(lián)合制劑的形式進行給藥。
抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如，Lantus或HMR1964，GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公開的那些，和口服降血糖活性化合物?？诜笛腔钚曰衔飪?yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、糖甙酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鈣通道開放劑，例如NovoNordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公開的那些，胰島素敏化劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高脂血活性化合物和抗血脂活性化合物、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR的激動劑和作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與HMGCoA-還原酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀(Rosuvastatin)。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合給藥，例如ezetimibe、替喹安、帕馬苷。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與PPARγ激動劑聯(lián)合給藥，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與PPARα激動劑聯(lián)合給藥，例如GW9578、GW7647。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與混合的PPARα/γ激動劑聯(lián)合給藥，例如GW1536、AVE8042、AVE8134或AVE0847。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與貝特類聯(lián)合給藥，例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與MTP抑制劑聯(lián)合給藥，例如Bay13-9952、BMS-201038或R-103757。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與膽酸吸收抑制劑聯(lián)合給藥，例如HMR1453。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與CETP抑制劑聯(lián)合給藥，例如Bay194789。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與聚合物膽酸吸附劑聯(lián)合給藥，例如消膽胺和Colesolvam。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與LDL-受體誘導劑聯(lián)合給藥，例如HMR1171、HMR1586。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與ACAT抑制劑聯(lián)合給藥，例如阿伐麥布(avasimibe)。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與抗氧劑聯(lián)合給藥，例如OPC-14117。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與脂蛋白脂酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如NO-1886。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如SB-204990。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如BMS-188494。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑聯(lián)合給藥，例如CI-1027或煙酸。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與脂酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如奧利司他。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與胰島素聯(lián)合給藥在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與磺酰脲聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與雙胍類聯(lián)合給藥，例如二甲雙胍。
在又一個實施方式中，式I的化合物與氯茴苯酸類聯(lián)合給藥，例如瑞格列奈。
在一個實施方式中，式I的化合物與噻唑烷二酮類聯(lián)合給藥，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或公開于WO 97/41097 (Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一個實施方式中，式I的化合物與α-糖甙酶抑制劑聯(lián)合給藥，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一個實施方式中，式I的化合物與作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物聯(lián)合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一個實施方式中，式I的化合物與一種以上的上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲和二甲雙胍、與磺酰脲和阿卡波糖、與瑞格列奈和二甲雙胍、與胰島素和磺酰脲、與胰島素和二甲雙胍、與胰島素和曲格列酮、與胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合。
在另一實施方式中，式I的化合物與CART激動劑、NPY激動劑、MC3和MC4激動劑、阿立新(orexin)激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動劑、β3-激動劑、MCH(黑素濃縮性激素)拮抗劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2-或3-調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動劑、DA激動劑(溴隱亭，doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方式中，附加的活性化合物是瘦素。
在一個實施方式中，附加的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方式中，附加的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明在另一個實施方式中，附加的活性化合物是西布曲明。
在一個實施方式中，附加的活性化合物是奧利司他在一個實施方式中，附加的活性化合物是馬吲哚或芬特明。
在一個實施方式中，式I化合物與纖維、特別是不溶性纖維聯(lián)合給藥，例如Caromax。與Caromax聯(lián)用可以通過給予單一的制劑或者分別給予式I化合物和Caromax來實現(xiàn)。Caromax還可以以食物的形式給予，例如，在面包產(chǎn)品或牛奶什錦早餐條中服用。與單個的活性化合物相比，式I化合物與Caromax聯(lián)合除了增強作用、特別是在降低LDL膽固醇方面的作用以外，還具有改進的耐受性的特征。
無需說明，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥學活性物質(zhì)的各種適當組合均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供式I的立體異構體混合物和式I的純立體異構體，以及式I的非對映體混合物和純的非對映體。該混合物可通過色譜方式分離。
優(yōu)選具有如下結構的外消旋和對映異構體純的式I化合物 優(yōu)選使用的氨基保護基是芐氧基羰基(Z)基團，它可以通過催化氫化脫除；2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)基團，它們可以用弱酸脫除；叔丁基氨基甲酸酯(BOC)基團，該基團可以在3M鹽酸作用下脫除；和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基團，該基團可以用仲胺脫除。
本發(fā)明進一步涉及一種制備式I的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的方法。
Y可以是S、O、(C＝O)、(C＝S)、CH＝CH、C≡C、N((C1-C6)-烷基)、N(苯基)、N((C1-C6)-烷基-苯基)、N(CO-(CH2)1-10-COOH)或NH；R11可以是H或當Y＝(C＝O)或(C＝S)時是OH；W、Y’和W’可以彼此獨立并且與Y相互獨立地是-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-或一個鍵；x、y和z彼此獨立地可以是0-10。
在化合物II中，-(CH2)x-Y-R11也可以連接在另外兩個苯環(huán)之一上。
制備式I化合物的方法包括，例如，將式II的胺或羥基化合物與優(yōu)選在ω位帶有其它官能團(如果適當可以采取被保護的形式)的烷基化或?；噭┓磻?。該官能團(在脫保護后)用于連接(LAG)，例如形成醚、胺或酰胺鍵。
下列實施例用于詳細舉例說明本發(fā)明，而不是限定本發(fā)明于實施例中所述的產(chǎn)品和實施方式。
實施例I4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基}丁烷-1-磺酸(6) a)3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊?；鵠-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1) 將27g的3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮、13.6g的叔丁基二甲基氯硅烷和10.2g咪唑溶于36ml的二甲基甲酰胺中并在60℃下攪拌90分鐘。反應結束后，將該混合物溶于乙酸乙酯并用水萃取2次。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮。由此得到3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(1)，分子量為471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)340.28(MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。
b)4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苯甲腈(2)將16.2g的3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于350ml二氯甲烷中。加入19.8ml的Hunig堿和10.14g的4-[(4-甲氧基苯基亞氨基)甲基]苯甲腈，并且使該溶液冷卻至-10℃。向冷卻的溶液內(nèi)加入8.52ml三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯，并且將該混合物在-10℃下攪拌30分鐘。隨后將該溶液冷卻至-30℃，并且加入44ml四氯化鈦溶液。該反應混合物在-30℃至-40℃下攪拌2小時。此后使該溶液升至室溫并依次用200ml的2N硫酸、300ml的20％亞硫酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌該反應溶液。有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，殘余物在硅膠上用正庚烷/乙酸乙酯3/1純化。得到4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苯甲腈，分子量為707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)590.51(MH+-C7H5N2)。
c)4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯甲腈(3)將13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苯甲腈溶于380ml甲基叔丁基醚中，加入18.6ml的N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺和1.86ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液并將該混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束后，加入10ml的乙酸，該反應混合物在減壓下濃縮且殘余物在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯50/1純化。得到4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯甲腈(3)，分子量為544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)545.56(M+H+)。
d)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯甲腈(4)將3.5g的4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯甲腈溶于65ml的四氫呋喃中，加入0.74ml的乙酸和8.03ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液且將該混合物在室溫下攪拌2小時。隨后補加4.82ml的氟化四丁基銨溶液，在回流溫度下繼續(xù)攪拌該混合物3小時。減壓下濃縮該冷卻的反應混合物且殘余物通過硅膠色譜用正庚烷/乙酸乙酯2/1純化。得到4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯甲腈(4)，分子量430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)431.24(M+H+)。
e)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5)將1.22g的4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯甲腈溶于90ml的乙醇中，加入10ml的濃氨溶液和過量的阮內(nèi)鎳，該混合物在60℃下和10巴的氫氣壓下攪拌8小時。過夜，該反應混合物冷卻至室溫，次日，除去結晶，濾液在減壓下濃縮且殘余物通過硅膠色譜用二氯甲烷/甲醇/氨溶液10/1/0.1純化。得到1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5)，分子量為434.51(C26H27FN2O3)；MS(ESI)418.2(MH+-NH3)。
f)4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基}丁烷-1-磺酸(6)室溫下，將87mg的上述芐胺溶于3ml的干燥乙腈中，加入40μl的1，4-丁烷磺內(nèi)酯并將該混合物回流下加熱12小時。減壓下濃縮冷卻的反應溶液并色譜純化(硅膠；二氯甲烷/甲醇85/15+10％水)。得到4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基}丁烷-1-磺酸(6)，分子量570.69(C30H35FN2O6S)；MS(ESI)553.28(MH+-H2O)。
實施例II2-[(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯氧基}丁基)甲基氨基]乙基磺酸(8) 將130mg的3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1-[4-(4-氟丁氧基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7)溶于6ml的絕對甲醇中。此后加入120mg存在于2ml水中的N-甲基牛磺酸和60mg碳酸鉀。該混合物在50℃下攪拌24小時。用旋轉蒸發(fā)器濃縮該反應混合物且殘余物通過制備色譜純化。冷凍干燥得到油狀產(chǎn)物(50mg)。
C32H39FN2O7S ESIMS m/z614(M+)實施例III[2-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯氧基}丁基氨基)乙基]磷酸(9) 將200mg的3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1-[4-(4-氟丁氧基)苯基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7)溶于6ml的絕對甲醇中。加入溶于3ml水中的165mg的1-氨基乙基磷酸酯和247mg的碳酸鉀。該混合物在90℃下攪拌8小時。用旋轉蒸發(fā)器濃縮該反應混合物且殘余物通過制備色譜純化。冷凍干燥得到油狀產(chǎn)物(47mg)。
C31H38FN2O7P ESIMS m/z600(M+)
實施例IV磷酸一-{6-[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)丁基氨基]己基}酯(10) 將115mg的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-(2-氟甲氧基乙氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7)溶于6ml的絕對甲醇中。然后加入在1.5ml水中的130mg 6-氨基-1-己基磷酸酯和107mg的碳酸鉀。該混合物在70℃下攪拌過夜。反應混合物用旋轉蒸發(fā)器濃縮且殘余物通過制備色譜純化。冷凍干燥得到油狀產(chǎn)物。
C34H43F2N2O7P ESIMS m/z660(M+)實施例V4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯氧基}丁烷-1-磺酸(12) 將160mg的3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-1-(4-羥基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(11)溶于4ml的絕對二甲基甲酰胺中。加入210mg的粉狀碳酸鉀和42mg的1，4-丁烷磺內(nèi)酯。該混合物在室溫下攪拌過夜。反應溶液在油泵真空下濃縮，加入二氯甲烷并用水洗滌一次。水相用2N鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相用硫酸鈉干燥且濃縮。殘余物在10g SiO2柱上色譜處理(二氯甲烷/甲醇＝5/1)。得到油狀產(chǎn)物(72mg)。
C29H32FNO7S ESIMS m/z557(M+)實施例VI4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-苯氧基)丁烷-1-磺酸(3) 將250mg的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羥基-苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7)溶于6ml的絕對二甲基甲酰胺。加入337mg的粉狀碳酸鉀和69μl的1，4-丁烷磺內(nèi)酯。該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該反應溶液且在油泵真空下濃縮。殘余物在10g SiO2柱上色譜處理(二氯甲烷/甲醇＝5/1)并用乙醚結晶。得到固體狀產(chǎn)物(131mg)。
C28H29F2NO6S ESIMS m/z546(M+)實施例VII3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-苯氧基)丙烷-1-磺酸(14)
將250mg的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羥基-苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7)溶于6ml的絕對二甲基甲酰胺。加入337mg的粉狀碳酸鉀和59μl的1，3-丙烷磺內(nèi)酯。該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該反應溶液并在油泵真空下濃縮。殘余物在10g SiO2柱上色譜處理(二氯甲烷/甲醇＝5/1)并用乙醚結晶。得到固體狀產(chǎn)物(250mg)。
C27H27F2NO6S ESIMS m/z532(M+)實施例VIII(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲磺酸(18) a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羥基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-戊基]-苯甲腈(15)氬氣下，將2.5g的3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于30ml的二氯甲烷中，加入3.9g的4-[(4-氟苯基亞氨基)-甲基]-苯甲腈并將該混合物冷卻至-10℃。加入6.4ml的二異丙基乙基胺并在30分鐘內(nèi)向該混合物中加入4.05ml的三甲基氯硅烷，使溫度不超過-5℃。該混合物在此溫度下攪拌1小時且隨后冷卻至-25℃。此后緩慢加入0.8ml的四氯化鈦。黑色混合物在-25℃至-30℃下攪拌過夜且隨后用35ml的7％酒石酸溶液分解，然后在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。隨后加入15ml的20％的碳酸氫鈉溶液并將該混合物繼續(xù)攪拌1小時。相分離后，有機相用30ml水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至約10ml。然后加入2ml的二(三甲基硅烷基)乙酰胺，該混合物在回流下加熱30分鐘然后減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/庚烷結晶。抽濾產(chǎn)物并減壓干燥。得到分子量為653.81的產(chǎn)物(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)654.3(M+H+)，582.2(M+H+-Si(CH3)3)。
b){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-苯甲腈(16)將2g的4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羥基-2-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-戊基]-苯甲腈(15)溶于20ml的甲基叔丁基醚中并且與100mg的氟化四丁基銨三水合物和1.3ml的二(三甲基硅烷基)乙酰胺一起在40℃下加熱約1小時。該反應用薄層色譜監(jiān)測。該反應結束后，首先加入0.2ml的冰醋酸且將該混合物攪拌30分鐘然后濃縮。將20ml的異丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物加入到殘余物，并且將該混合物攪拌1小時。加入一刮鏟尖的固體碳酸氫鈉后，再次將該混合物在減壓下濃縮，殘余物中加入乙酸乙酯且有機相用水洗滌并干燥，除去溶劑之后，殘余物通過柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)。由此得到產(chǎn)物，分子量為418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCI+)419(M+H+)。
c)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(17)將200mg的{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-苯甲腈(16)溶于20ml乙醇中并與0.5ml的濃氨水一起用阮內(nèi)鎳在75巴的氫氣壓和25℃下氫化30小時。抽濾除去催化劑，減壓下濃縮該混合物且該殘余物通過柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇/濃NH3＝100∶10∶1)。得到該產(chǎn)物，分子量為422.5(C25H22F2N2O2)；MS(DCI+)423(M+H+)，405(M+H+-H2O)。
d)(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}-芐基氨基甲?；?甲磺酸(18)將120mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(17)、48μl二異丙基乙基胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到40mg磺基乙酸、110μl二異丙基碳二亞胺、76mg羥基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，并且將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮該反應溶液且通過HPLC分離(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物，分子量為544.58(C27H26F2N2O6S1)；MS(ESI)527(M+H+-H2O)。
實施例IX{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-芐基氨基甲?；鶀甲磺酸(19) 將60mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5)在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到20mg磺基乙酸、55μl二異丙基碳二亞胺、38mg羥基苯并三唑在1ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，并且將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮該反應混合物并通過HPLC分離(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物，分子量為556.61(C28H29F1N2O7S1)；MS(ESI)539.05(M+H+-H2O)。
實施例XN-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}-芐基)琥珀酰胺酸(20) 將100mg的4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(17)、33μl三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到279mg琥珀酸、92μl二異丙基碳二亞胺、80mg羥基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，并且將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮該反應混合物并通過HPLC分離(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物，分子量為522.55(C27H26F2N2O6S1)；MS(ESI)545.19(M+Na+)。
實施例XI{2-[2-({4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸(21)
將64mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5)、21μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到327mg 3，6，9三氧雜十一烷二酸、57μl二異丙基碳二亞胺、50mg羥基苯并三唑在2mI二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，并且將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮該反應混合物并通過HPLC分離(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物，分子量為638.70(C34H39F1N2O9)；MS(ESI)639.27(M+H+)。
實施例XII4-((3-羧基丙?；?-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基}氨基)-4-氧代丁酸(22) 將70mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5)、23μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到190mg琥珀酸、63μl二異丙基碳二亞胺、55mg羥基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，并且將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮該反應混合物并通過HPLC分離(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物，分子量為634.4(C34H35F1N2O9)；MS(ESI-neg.)633.22(M-H+)。
實施例XIII11-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基甲?；鶀十一烷酸(23)
將70mg的1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(5)、23μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入到371mg十二烷二酸、63μl二異丙基碳二亞胺、55mg羥基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，并且將該混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮該反應混合物并通過HPLC分離(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到產(chǎn)物，分子量為646.81(C38H47F1N2O6)；MS(ESI)647.35(M+H+)。
表1式I化合物

利用下述方法，測定本發(fā)明的式I化合物的活性
利用小鼠、大鼠或倉鼠的糞便測定對膽固醇吸收+3H-牛磺膽酸排泄的影響將NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian倉鼠(分為n＝4-6的小組)關養(yǎng)在代謝籠內(nèi)，在其中給它們喂食標準飼料(Altromin，Lage(Lippe))。給予放射性示蹤劑(14C-膽固醇)之前的下午，撤去飼料且使動物適應格柵。
此外，經(jīng)口給予試驗食物(14C-膽固醇，含在Intralipid20中，Pharmacia-Upjohn)之前24小時用3H-TCA(牛磺膽酸)(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)皮下標記動物。
膽固醇吸收試驗通過口飼管經(jīng)口給予0.25ml/小鼠Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)(在0.1mg的膽固醇中含0.25μCi的14C-膽固醇)。
試驗物質(zhì)在0.5％甲基纖維素(Sigma)/5％Solutol(BASF，Ludwigshafen)或適當載體中制備。試驗物質(zhì)的給藥體積為0.5ml/小鼠。試驗物質(zhì)在臨給予試驗食物(用14C-膽固醇標記的Intralipid)之前給予(膽固醇吸收試驗)。
收集24小時內(nèi)的糞便測定24小時后14C-膽固醇和3H-?；悄懰?TCA)的糞便排除)。
取出肝臟并勻漿，將等份試樣在Oximate(307型，Packard)中焚化測定已經(jīng)被攝取/吸收的14C-膽固醇的量。
評估糞便樣本測定總重量，樣本用水制成指定體積且隨后勻漿，將等份試樣蒸發(fā)至干并在Oximate(307型，Packard，用于焚化放射性標記的樣本)中焚化將放射性3H-H2O和14C-CO2的量分別外推為排泄的3H-?；悄懰岷?4C-膽固醇的量(雙同位素技術)。由劑量-效應曲線得到的作為劑量的ED200值內(nèi)插作為使TCA或膽固醇排泄加倍的劑量，基于同時處理的對照組計。
肝臟樣本肝臟攝取14C-膽固醇的量基于給藥劑量。由劑量-效應曲線內(nèi)插ED50值作為肝臟攝取14C-膽固醇減半(50％)時的劑量，基于對照組計。
以下的ED50值證實了本發(fā)明式I化合物的活性。
實施例號 ED50(肝臟)[mg/小鼠]I 1.0II ＞0.1IV 0.3VIII 0.3IX ＜1.0X ＜1.0XIII ＜0.1XVIII 0.005XXI0.1XXII 0.1XXV0.3XXVIII 0.3如上表所示，式I化合物具有非常好的降膽固醇作用。
生物吸收式I化合物的生物吸收利用Caco細胞模型(A.R.Hilgers等，Caco-2細胞單層作為藥物轉運穿過腸粘膜的模型，Pharm.Res.1990，7，902)測定。
由測定的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明式I化合物的生物吸收明顯低于現(xiàn)有技術中記載的化合物(參考結構) 參考結構Ezetimibe
權利要求
1.式I化合物及其藥學可接受的鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地是(C0-C30)-亞烷基(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個、多個或全部氫可以被氟替代；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；(LAG)n是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH且n可以是1-5；其中在各種情況中R1-R6基團中至少一個必須具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)n的含義，其中n＝1-5且其中亞烷基的一個或多個碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2，-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-替代；但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基團R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH或-COOH含義的化合物。
2.權利要求1所述的式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中R2、R4、R5、R6彼此獨立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個、多個或全部氫可以被氟替代；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；R1、R3彼此獨立地是(C0-C30)-亞烷基(LAG)，并且其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-替代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個、多個或全部氫可以被氟替代；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；(LAG)是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH；其中在各種情況中R1或R3基團中至少有一個必須具有(C0-C30)-亞烷基-(LAG)的含義，并且其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-替代；但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基團R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH或-COOH含義的化合物。
3.權利要求1或2所述的式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中R2、R4、R5、R6彼此獨立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個、多個或全部氫可以被氟替代；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；R1、R3彼此獨立地是-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亞烷基-Y’-W’-(LAG)，并且其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-替代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個、多個或全部氫可以被氟替代；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，其中的苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2單取代至三取代；Y、W、Y’、W’彼此獨立地是NH、NCH3、C＝O、O、一個鍵或S(O)n，其中n＝0-2；或者Y-W或Y’-W’分別合在一起是一個鍵，(LAG)是-(CH2)1-10-SO3H、-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH；其中在各種情況中基團Rl或R3中至少有一個必須具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亞烷基-Y’-W’-(LAG)的含義；其中該亞烷基的一個或多個碳原子可以被-O-替代；但不包括化合物2-{[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基)丁基]甲基氨基}乙磺酸和其中基團R1-R6具有-O-(CH2)1-10-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH或-COOH含義的化合物。
4.權利要求1-3的一項或多項所述的式I化合物及其藥學可接受的鹽，其中(LAG)是羧酸基團或磺酸基團，。
5.含有一種或多種權利要求1-4的一項或多項所述的化合物的藥物。
6.含有一種或多種權利要求1-4的一項或多項所述的化合物和至少一種其它活性化合物的藥物。
7.權利要求6的藥物，含有一種或多種使脂質(zhì)代謝正常化的化合物作為活性化合物。
8.權利要求6或7的藥物，其含有一種或多種下列物質(zhì)作為其它活性化合物抗糖尿病藥物、降血糖活性化合物、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合物膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP檸檬酸裂合酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素、磺酰基脲、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-糖甙酶抑制劑、作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、阿立新激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動劑、β3-激動劑、MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2-或3-調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑或苯丙胺。
9.用作治療受損脂質(zhì)代謝的藥物的權利要求1-4的一項或多項所述的化合物。
10.一種制備含有權利要求1-4的一項或多項所述的化合物的藥物的方法，其包括將所述活性化合物與藥學可接受載體混合并將該混合物制成適合給藥的形式。
11.權利要求1-4的一項或多項所述的化合物在制備治療高脂血癥的藥物中的應用。
12.權利要求1-4的一項或多項所述的化合物在制備用于降低血清膽固醇濃度的藥物中的應用。
13.權利要求1-4的一項或多項所述的化合物在制備用于治療動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)的藥物中的應用。
14.權利要求1-4的一項或多項所述的化合物在制備用于治療胰島素抗性的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中定義，本發(fā)明還涉及其生理相容性鹽。該化合物適合用作例如降血脂藥物。
文檔編號C07D205/08GK1662495SQ03814332
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月4日 優(yōu)先權日2002年6月19日
發(fā)明者G·耶內(nèi), W·弗里克, S·弗洛爾, A·林登施密特, H·格隆比克, W·克雷默, H·霍耶爾, H-L·舍費爾 申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司