一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法，屬于醫(yī)藥技術領域。該方法制備的凍干粉針劑組分簡單、穩(wěn)定性好。
【專利說明】
一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法
[0001] 本申請是
【申請人】苗怡文提出的發(fā)明專利申請(發(fā)明名稱為:一種治療呼吸系統(tǒng)疾 病的藥物鹽酸氨溴索組合物，申請?zhí)枮?2015102479443，申請日為:2015年5月15日）的分案 申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉 針劑的方法。
【背景技術】
[0003] 鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學名稱為反式-4-[(2-氨基一 3,5_二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸 鹽，為白色至微黃色結晶性粉末;鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性， 它可促進呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀 況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用 于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0004] 目前，關于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開了很多專利和文獻。
[0005] 專利ZL201210513123.6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物 組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2θ±〇. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°， 7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特征衍射峰。
[0006] 專利ZL201210231927.7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無定 型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。
[0007] 專利申請201410071920.2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發(fā)明的鹽 酸氨溴索使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔崩解片 中含有鹽酸氨溴索10~30重量份、填充劑50~80重量份、崩解劑10~15重量份、助流劑0.3 ~1.6重量份、潤滑劑0.4~1.6重量份、矯味劑8~16重量份。
[0008] 鹽酸氨溴索難溶于水，對制劑的制備帶來很大困難，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸 氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供 鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡單、穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的 方法。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備鹽酸氨溴索化合物晶體的方法，該方法制 備的鹽酸氨溴索化合物晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0011] 本發(fā)明制備方法包括以下步驟： (1)將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體 積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5; (2 )控制溫度在35-45 °C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5; (3)加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5°C/min降溫至-10°C，在-10°C 靜置5-7小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。
[0012] 該鹽酸氨溴索化合物與甘露醇組成一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組 合物;鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:3.5-10。
[0013] 優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:5.5-8。
[0014] 優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:6。
[0015] 所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取上述鹽酸氨溴索化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值，然 后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1·0μπι，0·45μπι， 0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫 至-50 °C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋。
[0016] 優(yōu)選的，以上所述調(diào)節(jié)pH為5.5-6.5。
[0017] 優(yōu)選的，以上所述低溫冷凍干燥過程為： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。
[0018] 下面對本發(fā)明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術不同的鹽酸氨溴索新晶 型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術不同。同時由于該晶型的特有性質， 經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提出的新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便 了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡單、 穩(wěn)定性好。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0020] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實施例1:鹽酸氨溴索晶體的制備 (1)將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體 積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5; (2 )控制溫度在35-45 °C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5; (3)加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5°C/min降溫至-10°C，在-10°C 靜置5-7小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。
[0022] 制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，高效液相色譜測定其純度為99.99%。
[0023] 實施例2:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取本發(fā)明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入105g的甘露 醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇μπι，0.45μπι，0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后， 灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋。
[0024]冷凍干燥分為預凍、升華和干燥： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。 [0025]實施例3:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取本發(fā)明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入165g的甘露 醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇μπι，0.45μπι，0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后， 灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋。
[0026]冷凍干燥分為預凍、升華和干燥： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。
[0027]實施例4:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取本發(fā)明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入180g的甘露 醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇μπι，0.45μπι，0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后， 灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋。
[0028]冷凍干燥分為預凍、升華和干燥： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。
[0029] 實施例5:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取本發(fā)明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入240g的甘露 醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇μπι，0.45μπι，0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后， 灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋。
[0030] 冷凍干燥分為預凍、升華和干燥： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。 [0031 ]實施例6:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取本發(fā)明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入300g的甘露 醇，調(diào)節(jié)pH值為5.5-6.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗 濾，依次經(jīng)1. 〇μπι，0.45μπι，0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后， 灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋。
[0032]冷凍干燥分為預凍、升華和干燥： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。 [0033]實驗例1:流動性實驗 本實驗例對本發(fā)明實施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動性進行檢測，采用固定漏斗法， 將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的圓 錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ)。 實驗結果如表1所示。
[0034] 表1:流動性實驗結果
從表1的實驗結果分析，本發(fā)明實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動性很好。
[0035] 實驗例2:溶解度對比試驗 將以下鹽酸氨溴索的溶解度進行檢測， 對比例1:市售鹽酸氨溴索(武漢英和制藥有限公司）； 對比例2:按照專利ZL201210513123.6的實施例1制備； 對比例3:按照專利ZL201210231927.7的實施例1制備； 對比例4:按照專利申請201410071920.2的實施例1制備； 1.測定在20°C條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質量;實驗結果如表2所示。 [0036]表2溶解度對比試驗結果
由表2可以看出，本發(fā)明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給制劑制備帶來了方便。
[0037] 實驗例3:影響因素實驗 1.高溫試驗 取實施例4制備得到的凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40 ± 2 °C溫度 下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比 較。
[0038] 2.高濕度試驗 取實施例4制備得到的凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25± 2°C相對 濕度90%± 5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測， 試驗結果與0天比較。
[0039] 3.強光照射試驗 取實施例4制備得到的凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為 45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，結果 與0天比較。結果見下表： 表3影響因素試驗結果
結果表明:本發(fā)明鹽酸氨溴索凍干粉針劑，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強光照條件 下，均保持性能穩(wěn)定。對本發(fā)明其他實施例制備得到的鹽酸氨溴索凍干粉針劑進行影響因 素實驗，得到了相同的實驗結果。
【主權項】
1. 一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索凍干粉針劑的方法，其特征在于:所述鹽 酸氨溴索凍干粉針劑由鹽酸氨溴索、甘露醇組成;所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Κα射 線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示;制備方法包括以下步驟： (一) 所述鹽酸氨溴索晶體的制備 (1) 將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體 積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5; (2) 控制溫度在35-45 °C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5; (3) 加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5°C/min降溫至-10°C，在_10°C 靜置5-7小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索晶體； (二) 所述鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取上述制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入165g的甘露醇，調(diào)節(jié)pH 值為5.5-6.5,然后攪拌20分鐘pH不變后，補加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. Ομπι，0.45μπι，0.22μπι的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半 塞，放入已降溫至-50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，乳蓋，即得； 所述冷凍干燥分為預凍、升華和干燥： 預凍:將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時間為lOOmin; 升華:藥品凍結后，開動真空機抽真空至l〇Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度 升至-20°C，時間為20小時20min; 干燥:將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。
【文檔編號】A61K9/19GK105997905SQ201610599302
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年5月15日
【發(fā)明人】胡廣花
【申請人】苗怡文