一種鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物，它含有以下重量配比的成分：鹽酸伊立替康1份、氫化大豆磷脂2-6份、膽固醇1.0-2.25份、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇20000.04-0.20份。本發(fā)明還提供了該脂質(zhì)體組合物的制備方法。本發(fā)明脂質(zhì)體的成本顯著降低，且脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、雜質(zhì)少、安全性高，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著全球人口老齡化和物質(zhì)生活水平的提高，大腸癌的患病率及死亡率在我國(guó)乃 至世界有逐漸上升的趨勢(shì)，是常見的十大惡性腫瘤之一。全世界每年大約有一百萬(wàn)新發(fā)病 例，同時(shí)至少五十萬(wàn)患者死亡。一般來(lái)說(shuō)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家發(fā)病率較高。大腸癌在美國(guó)、日 本等發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率高，是癌癥患者的第二大死亡原因。在我國(guó)，近年來(lái)大腸癌同肺癌一 樣有上升趨勢(shì)，目前占腫瘤發(fā)病率的第四位，消化道腫瘤的第二位，而且平均以年4. 2%的 速度遞增。大腸癌在不同地區(qū)，其發(fā)病率有明顯區(qū)別，以上海、浙江、福建為高發(fā)區(qū)。
[0003] 鹽酸伊立替康是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的天然喜樹堿的衍生物，可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu) 酶I結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋；伊立替康及其活性代謝物 SN-38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。鹽酸伊立替康是一 種療效確切、毒副作用較小的抗癌新藥，晚期大腸癌的特效藥，對(duì)于含5-氟尿嘧啶化療失 敗的患者，本品可作為二線治療；對(duì)小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌及卵巢癌亦有療效。
[0005] 式1鹽酸伊立替康結(jié)構(gòu)
[0006] 鹽酸伊立替康屬喜樹堿類抗腫瘤藥物，其結(jié)構(gòu)中的α -羥基丙酯環(huán)具有pH依賴 性，生理pH值條件下，α-羥基丙酯環(huán)水解，半衰期較短，使抗腫瘤活性大大降低。為了在 病理部位和內(nèi)部達(dá)到其治療濃度，必需使用高劑量的化療劑，這將導(dǎo)致更加嚴(yán)重的藥物毒 副作用。目前鹽酸伊立替康市售制劑只有普通注射液制劑和其凍干粉針，給藥后產(chǎn)生骨髓 功能抑制、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、呼吸困難、肌肉收縮等嚴(yán)重的毒副作用。骨髓抑制會(huì)使免 疫系統(tǒng)降低，導(dǎo)致原發(fā)和繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染等更高的發(fā)病率；腹瀉嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì) 量，當(dāng)與骨髓抑制并發(fā)時(shí)，會(huì)威脅患者生命。藥物毒性成了鹽酸伊立替康注射液化療的主要 限制，需要通過(guò)一定的載體，將伊立替康完整的輸送到腫瘤部位（弱酸性環(huán)境），使伊立替 康以完整活性藥物分子或其活性代謝產(chǎn)物SN-38直接作用于腫瘤細(xì)胞，提高抗癌活性。
[0007] 脂質(zhì)體作為藥物載體具有安全無(wú)毒、生物相容性好的優(yōu)點(diǎn)，是靶向給藥系統(tǒng)的一 種新劑型，一直是藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。脂質(zhì)體既能保護(hù)被包封的藥物避免外界因素 (如pH、酶等）的破壞，又可以將藥物選擇性地輸送到腫瘤部位，發(fā)揮治療作用，且不影響 正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而達(dá)到提高療效、減少毒副作用的目的。普通脂質(zhì)體進(jìn)入 體內(nèi)后很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，主要靶向在肝、脾、骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較為豐富的器官 中，對(duì)其他部位的靶向性較差，且在體內(nèi)易受蛋白、酶等的作用而發(fā)生滲漏，影響療效并使 毒性增大。而長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體則能夠有效避免脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使脂質(zhì)體順利到達(dá)腫 瘤組織。因此，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體具有越來(lái)越高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
[0008] CN1980637A專利采用銨和聚陰離子（或取代的銨鹽）梯度法將鹽酸伊立替康制 備成脂質(zhì)體，其中所用的聚陰離子需要經(jīng)過(guò)特定的工藝純化制得，工藝較為繁瑣，且成本昂 貴。專利CN102935066A公開了一種伊立替康脂質(zhì)體的制備方法，其首先采用mPEG-COOH對(duì) 伊立替康進(jìn)行修飾，然后采用離子梯度法將修飾后的伊立替康制備成脂質(zhì)體制劑。該制備 工藝繁瑣，修飾后的鹽酸伊立替康產(chǎn)率、雜質(zhì)都無(wú)法控制。CN102271659B專利公布了一種鹽 酸伊立替康脂質(zhì)體，含有伊立替康或鹽酸伊立替康、中性磷脂、膽固醇以及二硬脂?；字?酰乙醇胺-聚乙二醇2000 (mPEG2000-DSPE)，膽固醇與中性磷脂的重量比例為1:3-5,鹽酸 伊立替康與mPEG2000-DSPE的重量比例為1:0. 34~0. 38,其通過(guò)離子梯度法制備得到，由 于mPEG2000-DSPE的使用量大，導(dǎo)致制備脂質(zhì)體的成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種更經(jīng)濟(jì)、合理的鹽酸伊立替 康脂質(zhì)體組合物，制備工藝操作簡(jiǎn)便、易于放大，制備的脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、雜質(zhì)少、安全性 高。本發(fā)明另一技術(shù)方案是提供了該脂質(zhì)體組合物的制備方法。
[0010] 本發(fā)明提供了一種鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物，所述的組合物含有以下重量配比 的成分：
[0011] 鹽酸伊立替康1份、氫化大豆磷脂2-6份、膽固醇1-2. 25份、二硬脂?；字Ｒ?醇胺-聚乙二醇2000 0. 04-0. 20份。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的氫化大豆磷脂與膽固醇的重量配比為2~3. 5:1。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的鹽酸伊立替康、氫化大豆磷脂的重量配比為1:4~5。
[0014] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，它含有以下重量配比的成分：
[0015] 鹽酸伊立替康1份、氫化大豆磷脂4. 5份、膽固醇1. 286份、二硬脂?；字Ｒ?醇胺-聚乙二醇2000 0.08份。
[0016] 其中，所述脂質(zhì)體平均粒徑50~150nm〇
[0017] 本發(fā)明還提供了一種制備所述脂質(zhì)體的方法，包括如下步驟：
[0018] a、空白脂質(zhì)體初乳：將氫化大豆磷脂、膽固醇溶解于無(wú)水乙醇中，得有機(jī)相；注入 硫酸銨溶液中，通過(guò)擠出將脂質(zhì)體處理至50~150nm ;
[0019] b、空白脂質(zhì)體的銨離子梯度構(gòu)建：配置pH5. 0~7. 0磷酸鹽緩沖液作為置換介質(zhì)， 通過(guò)超濾置換脂質(zhì)體外水相，使脂質(zhì)體內(nèi)外水相銨離子形成梯度差；
[0020] c、載藥：將鹽酸伊立替康與二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的混合溶液 加至具有銨離子梯度差的空白脂質(zhì)體中，孵育5~30min，即得鹽酸伊立替康脂質(zhì)體。
[0021] 其中，步驟a所述的溶解溫度為50~70°C ;所述的硫酸銨溶液的溫度為50~ 70 0C ；
[0022] 步驟b所述的梯度差大于IO3倍；
[0023] 步驟c所述的孵育溫度為55~60°C，孵育時(shí)間為：10min。
[0024] 本發(fā)明中，所述擠出設(shè)備可以采用本領(lǐng)域任何常規(guī)的擠出設(shè)備進(jìn)行。優(yōu)選地，所述 擠出設(shè)備采用ATS脂質(zhì)體擠出系統(tǒng)。
[0025] 本發(fā)明中，所述切向流超濾裝置采用Pellicon切向流超濾系統(tǒng)。
[0026] 本發(fā)明還提供了一種制劑，包括所述鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物以及藥學(xué)上可接 受的載體和輔料，優(yōu)選所述制劑為靜脈注射制劑。
[0027] 本發(fā)明還提供了一種制劑，包括所述方法制備的鹽酸伊立替康組合物以及藥學(xué)上 可接受的載體和輔料，優(yōu)選所述制劑為靜脈注射制劑。
[0028] 所述鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物或所述的制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的 用途，所述癌癥選自大腸癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌和胃癌。
[0029] 本發(fā)明采用藥物鹽酸伊立替康與二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000同時(shí) 進(jìn)行載藥，通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化合理處方配比，提高鹽酸伊立替康脂質(zhì)體穩(wěn)定性，不影響脂質(zhì)體包 封率，也不額外增加脂質(zhì)體的高溫處理時(shí)間，同樣使脂質(zhì)體具備長(zhǎng)循環(huán)作用，有利于得到質(zhì) 量好的產(chǎn)品，使得產(chǎn)品成本大大降低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0031] (1)本發(fā)明中降低功能材料的使用量，尤其是二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二 醇2000的用量，提供一種更經(jīng)濟(jì)、合理的原輔料配比，所得鹽酸伊立替康脂質(zhì)體包封率高、 穩(wěn)定性好、成本低。
[0032] (2)制備工藝簡(jiǎn)單：采用有機(jī)溶劑注入法，通過(guò)擠出設(shè)備進(jìn)行粒徑控制，省去了均 質(zhì)過(guò)程，避免脂質(zhì)體因高溫、長(zhǎng)時(shí)間受熱氧化產(chǎn)生雜質(zhì)等（如溶血性磷脂酰膽堿），有利于 得到高質(zhì)量的產(chǎn)品。
[0033] (3)延長(zhǎng)藥物半衰期、提高治療指數(shù)：經(jīng)mPEG2000-DSPE修飾的脂質(zhì)體可避免網(wǎng)狀 內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬而達(dá)到腫瘤部位，延長(zhǎng)體內(nèi)滯留時(shí)間，維持腫瘤部位一定的血藥濃度，提高 治療指數(shù)、降低毒副作用。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 圖1鹽酸伊立替康脂質(zhì)體粒徑分布圖（處方3#);
[0035] 圖2鹽酸伊立替康脂質(zhì)體粒徑分布圖（樣品C);
[0036] 圖3鹽酸伊立替康脂質(zhì)體與鹽酸伊立替康普通注射液大鼠體內(nèi)血藥濃度時(shí)間曲 線。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
[0038] 鹽酸伊立替康為連云港杰瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。氫化大豆磷脂為L(zhǎng)ipoid公司生 產(chǎn)。膽固醇為日本精華株式會(huì)社生產(chǎn)。mPEG2000-DSPE為L(zhǎng)ipoid公司生產(chǎn)。
[0039] 實(shí)施例1本發(fā)明脂質(zhì)體輔料氫化大豆磷脂（HSPC)、膽固醇重量比對(duì)鹽酸伊立替 康脂質(zhì)體的影響
[0040] 表 1 [0041 ]
[0042] 制備工藝：
[0043] 空白脂質(zhì)體制備：將表1中處方量的氫化大豆磷脂、膽固醇溶解于65°C無(wú)水乙醇 中，得有機(jī)相，將其注入50-70°C硫酸銨溶液中（有機(jī)相與硫酸銨溶液的體積比為1:5)，用 2張 0. 1 μ m擠出膜在擠出器上擠出，使粒徑為80~120nm。以pH5. 0-7. 0磷酸鹽緩沖液作 為置換介質(zhì)，采用切向流超濾裝置（Pellicon切向流超濾系統(tǒng)）對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行置換透析，使 脂質(zhì)體內(nèi)外水相銨離子梯度差大于1〇 3,得到空白脂質(zhì)體。
[0044] 載藥：將表1中的處方量鹽酸伊立替康和mPEG2000-DSPE混合液加至具有銨離子 梯度差的空白脂質(zhì)體中，55~60°C孵育lOmin，即得鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，過(guò)0. 2 μ m濾膜除 菌，充氮?dú)夤喾?，即得鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液，1-4#的伊立替康脂質(zhì)體注射液的粒徑、 PDI和包封率見表2。
[0045] 【粒徑測(cè)定】取本品適量，注射液用水稀釋后采用馬爾文粒徑儀（Nano S90)進(jìn)行粒 徑測(cè)定。粒徑大小以強(qiáng)度徑（Intensity)表示。
[0046] 【包封率】取F1D-IODesalting columns預(yù)裝柱1根，25mL去離子水沖洗平衡。取 樣0.1 mL上柱，保持1~2min后，用PBS洗脫，ImL/次收集前6mL置25mL容量瓶中，用溶劑 稀釋定容后，取5mL至IOmL容量瓶中，定容，作為包封藥物樣品，繼續(xù)洗脫，收集后24mL洗 脫液至25mL容量瓶中，用溶劑定容，作為游離藥物樣品。另取樣品0.1 mL至25mL量瓶中， 溶劑定容，作為未過(guò)柱樣品。采用紫外-可見分光光度法進(jìn)行測(cè)定，按照下述公式計(jì)算包封 率。
[0047] 包封率=W(W+Wf) X 100%
[0048] 其中，W為包封藥物量，Wf為游離藥物量。
[0049] 表 2
[0050]
[0051] 由結(jié)果可知，在一定范圍內(nèi)處方中膽固醇比例增加可提高脂質(zhì)體包封率，控制 HSPC與膽固醇的重量比在2:1~3. 5:1 (1#、2#、3#)范圍內(nèi)可得到比較高的包封率，且粒徑 分布較好（其中處方3#脂質(zhì)體粒徑分布圖見圖I)，4#處方包封率較低，其中將近9%的藥 物處于游離狀態(tài)。
[0052] 實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明脂質(zhì)體藥脂比對(duì)鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的影響
[0053] 將表3的處方按照實(shí)施例1相同的制備方法制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體。所制備的 脂質(zhì)體的各項(xiàng)指標(biāo)見表4。
[0054] 表 3
[0058] 由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，藥脂比為1:4. 5時(shí)，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的包封率達(dá)99% 以上，降低處方中磷脂比例，藥脂比為1:4時(shí)，包封率僅91. 05%。當(dāng)藥脂比為1:6時(shí)，雖然 包封率也達(dá)到99. 20%，但磷脂使用量大，成本較高。因此優(yōu)選藥脂比為1:4. 5。
[0059] 實(shí)施例3本發(fā)明制備工藝對(duì)鹽酸伊立替康脂質(zhì)體中溶血性磷脂酰膽堿的影響
[0060] 表 5
[0062] 制備
[0063] 樣品a :按照表5的處方，制備工藝同實(shí)施例1，得到樣品a。
[0064] 樣品b :空白脂質(zhì)體制備：將氫化大豆磷脂、膽固醇溶解于無(wú)水乙醇中，得有機(jī)相， 將其注入上述處方的硫酸銨溶液中，即得空白脂質(zhì)體初乳，采用高壓均質(zhì)機(jī)對(duì)初乳進(jìn)行高 壓均質(zhì)處理，500Bar均質(zhì)3次，1000 Bar均質(zhì)均質(zhì)3次，之后采用2張0. 1 μ m擠出膜在擠出 器上擠出使粒徑為80~120nm。以pH5. 0-7. 0磷酸鹽緩沖液作為置換介質(zhì)，采用切向流超 濾裝置對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行置換透析，使脂質(zhì)體內(nèi)外水相銨離子梯度差形成大于1〇3,得到空白脂 質(zhì)體。
[0065] 載藥：同實(shí)施例1，得到樣品b。
[0066] 溶血磷脂測(cè)定：
[0067] 照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄V D)測(cè)定。
[0068] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用氨基丙基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-甲 醇-0. 008mol/L磷酸銨緩沖液（0. 092 %磷酸水溶液，以氨試液調(diào)節(jié)pH值至4. 5) (69:26:5) 為流動(dòng)相；用示差折光檢測(cè)器；柱溫為30°C;溶血卵磷脂的兩異構(gòu)體（LPCl和LPC2)峰之間 的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
[0069] 對(duì)照品溶液的制備取單肉豆蔻酰卵磷脂對(duì)照品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶 中，加氯仿-甲醇（1:2)溶解并稀釋至刻度，搖勻。按下式計(jì)算對(duì)照品溶液中溶血卵磷脂的 濃度（mg/ml):
[0070] (W*520*1000)/(100*468)
[0071] W為取單肉豆蔻酰卵磷脂對(duì)照品取樣量（g)
[0072] 520為溶血卵磷脂分子量
[0073] 468為單肉豆蔻酰卵磷脂分子量
[0074] 測(cè)定法精密量取本品2ml，置IOml量瓶中，加氯仿-甲醇（1:2)稀釋至刻度，搖勻， 作為供試品溶液，量取100 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對(duì)照品溶液同法測(cè)定。按 外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中溶血卵磷脂。
[0075] 樣品a與樣品b的質(zhì)量情況如表6 :
[0076] 表 6
[0078] 由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，未經(jīng)均質(zhì)而直接采用擠出工藝所得到的脂質(zhì)體樣品a溶血 性磷脂酰膽堿的含量為0. 20mg/mL，樣品b溶血性磷脂酰膽堿含量為0. 58mg/mL，與樣品a 相比，樣品b的溶血性磷脂酰膽堿偏高（將近樣品a的3倍），產(chǎn)品質(zhì)量存在風(fēng)險(xiǎn)。
[0079] 實(shí)施例4本發(fā)明脂質(zhì)體mPEG2000-DSPE處方量對(duì)鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的影響
[0080] 將表7的處方按照實(shí)施例1相同的制備方法制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體。所制備的 脂質(zhì)體的各項(xiàng)指標(biāo)見表8。
[0081] 表 7
[0083] 制備方法參考實(shí)施例1，所制備的脂質(zhì)體的各項(xiàng)指標(biāo)見下表。
[0084] 表 8
[0085]
[0086] 由上述結(jié)果可知，mPEG2000-DSPE處方所占比例較小，對(duì)鹽酸伊立替康脂質(zhì)體產(chǎn)品 的質(zhì)量指標(biāo)無(wú)影響，需要體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品優(yōu)劣，其中樣品C的粒徑分布見圖2。
[0087] 以下通過(guò)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
[0088] 試驗(yàn)例1本發(fā)明脂質(zhì)體中mPEG2000-DSPE處方量對(duì)大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響
[0089] 【樣品】
[0090] 1.鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液（實(shí)施例4中樣品A、樣品B、樣品C、樣品D、樣品E 和樣品F);
[0091] 2.鹽酸伊立替康注射液。
[0092] 【試驗(yàn)方案】
[0093] SD大鼠（四川科倫藥物研究院有限公司藥理研究部），雄性，體重：（300±50)g。給 藥前禁食12h。將21只大鼠隨機(jī)分為7組，每組3只，分別尾靜脈注射6mg/kg的鹽酸伊立 替康脂質(zhì)體樣品A、B、C、D、E、F和參比制劑（鹽酸伊立替康普通注射液），給藥速度為2~ 4ml/min，于給藥前及給藥后 5min、0. 25h、0. 5h、lh、2h、4h、8h、24h、48h 尾靜脈米血 0. 4mL 于 肝素化的離心管中。將血液4000rpm離心10min，分離血漿。血漿保存于-80°C冰箱待測(cè)。 建立血漿樣品處理方法學(xué)和檢測(cè)方法，LC/MS檢測(cè)血藥濃度，采用Winnonlin軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì) 學(xué)處理。
[0094] 【試驗(yàn)結(jié)果】
[0095] 結(jié)果表明鹽酸伊立替康脂質(zhì)體樣品A的半衰期為2. 46h，樣品B的半衰期為 4. llh，樣品C的半衰期為7. 13h (樣品C藥時(shí)曲線見圖3)，樣品D的半衰期為7. 24h，樣品 E的半衰期為7. 36h，樣品F的半衰期為7. 41h，而參比制劑普通注射液半衰期為0. 96h，
[0096] 制備成鹽酸伊立替康脂質(zhì)體后，其半衰期較參比制劑有顯著提高；采用功能性磷 脂mPEG2000-DSPE修飾脂質(zhì)體，其半衰期較沒(méi)有修飾樣品A脂質(zhì)體又有大幅度提升，當(dāng)鹽酸 伊立替康與mPEG2000-DSPE質(zhì)量比多0. 04時(shí)，半衰期基本趨于穩(wěn)定，增長(zhǎng)幅度不大。綜上 所述，采用mPEG2000-DSPE修飾的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體具有長(zhǎng)循環(huán)作用。
[0097] 試驗(yàn)例2本發(fā)明脂質(zhì)體與已報(bào)道伊立替康脂質(zhì)體的成本對(duì)比分析
[0098] 專利CN102271659B報(bào)道伊立替康脂質(zhì)體處方，其中長(zhǎng)循環(huán)功能材料 mPEG2000-DSPE處方量是本專利的1. 7~9. 5倍左右【本專利最優(yōu)選處方的4. 25~4. 75 倍】，該材料為合成磷脂，制備較為困難，價(jià)格昂貴，其處方量的增加，會(huì)大大增加產(chǎn)品成本。 本研究通過(guò)提高氫化大豆磷脂和膽固醇的用量，降低長(zhǎng)循環(huán)功能材料的用量，在保證較高 的包封率和穩(wěn)定性的前提下，顯著降低了成本。本專利處方與CN102271659B報(bào)道伊立替康 脂質(zhì)體處方成本明細(xì)如下：
[0100] 通過(guò)上表分析結(jié)果可知，本發(fā)明脂質(zhì)體的成本顯著降低，且脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、雜質(zhì) 少、安全性高，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述組合物含有以下重量配比的成 分： 鹽酸伊立替康1份、氫化大豆磷脂2-6份、膽固醇1-2. 25份、二硬脂?；字Ｒ掖?胺-聚乙二醇 20000. 04-0. 20 份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的氫化大豆磷脂與膽固醇 的重量配比為2~3. 5:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述的鹽酸伊立替康、氫化 大豆磷脂的重量配比為1:4~5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述組合物含有以下重量 配比的成分： 鹽酸伊立替康1份、氫化大豆磷脂4. 5份、膽固醇1. 286份、二硬脂?；字Ｒ掖?胺-聚乙二醇20000. 08份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的脂質(zhì)體組合物，其特征在于：所述脂質(zhì)體平均粒 徑 50 ~150nm。6. -種制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述脂質(zhì)體組合物的方法，其特征在于：包括如下 步驟： a、 空白脂質(zhì)體初乳：將氫化大豆磷脂、膽固醇溶解于無(wú)水乙醇中，得有機(jī)相；注入硫酸 銨溶液中，通過(guò)擠出將脂質(zhì)體處理至50~150nm ; b、 空白脂質(zhì)體的銨離子梯度構(gòu)建：配置pH5. 0~7. 0磷酸鹽緩沖液作為置換介質(zhì)，通過(guò) 超濾置換脂質(zhì)體外水相，使脂質(zhì)體內(nèi)外水相銨離子形成梯度差； c、 載藥：將鹽酸伊立替康與二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000的混合溶液加至 具有銨離子梯度差的空白脂質(zhì)體中，孵育5~30min，即得鹽酸伊立替康脂質(zhì)體。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟a所述的溶解溫度為50~70°C; 所述的硫酸銨溶液的溫度為50~70°C ;步驟b所述的梯度差大于103倍；步驟c所述的孵 育溫度為55~60°C，孵育時(shí)間為：10min。8. -種制劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物 以及藥學(xué)上可接受的載體和/輔料，優(yōu)選所述制劑為靜脈注射制劑。9. 一種制劑，包括根據(jù)權(quán)利要求6或7任一項(xiàng)所述方法制備的鹽酸伊立替康組合物以 及藥學(xué)上可接受的載體和/輔料，優(yōu)選所述制劑為靜脈注射制劑。10. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體組合物或權(quán)利要求8或9所述的 制劑用于治療癌癥的藥物中的用途，所述癌癥選自大腸癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌和 胃癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105982857SQ201510068483
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月9日
【發(fā)明人】蘇正興, 趙棟, 張瑞霞, 陳際園, 王利春, 王晶翼
【申請(qǐng)人】四川科倫藥物研究院有限公司