作為滲透增強劑的辛酰丙氨酸乙酯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及滲透增強劑，特別是在化妝品或其他局部組合物中將辛酰丙氨酸乙酯用作滲透增強劑，和包含該滲透增強劑與活性成分，特別是UV?過濾劑、防痤瘡活性物、抗衰老活性物、消炎劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、防汗劑或除臭劑、增白劑、自曬黑劑和/或維生素組合的化妝品組合物。
【專利說明】作為滲透増強劑的辛酰丙氨酸乙酯 1 .發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及辛酰丙氨酸乙酯作為滲透增強劑在化妝品或其他局部組合物中的用 途，和包含辛酰丙氨酸乙酯與活性成分，特別是對皮膚有利的那些，如UV-過濾劑、防痤瘡活 性物、抗衰老活性物、消炎劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、防汗劑或除臭劑、增白劑、自曬黑劑和維生素的 組合的化妝品組合物。
[0002] 2.現(xiàn)有技術描述
[0003] 對于皮膚吸收促進劑（也稱為滲透增強劑），在其開始用于化妝品組合物之前，經(jīng) 皮給藥治療體系是第一應用領域。藥物活性物通過皮膚的遞送是令人高度關注的，因為它 能夠全身性給藥而避免肝首過機制。然而，皮膚阻隔性能阻礙大多數(shù)分子通過皮膚。滲透增 強劑可用于促進關注物質(zhì)的吸收。已研究了不同化學基團的滲透增強活性，并且已識別很 多作用方式和相互作用的位點。在作用機制中，滲透增強作用通過以下方式實現(xiàn):1)使溶劑 性能適合于關注的物質(zhì)以改進至皮膚的分配，2)與細胞間的脂質(zhì)基質(zhì)相互作用，從而改變 阻隔結構，3)修飾細胞間蛋白以提高滲透性，和/或4)在皮膚中產(chǎn)生蓄積作用。
[0004] 所述并且在藥物組合物中使用的第一皮膚滲透增強劑中的一種為二甲亞砜 (DMSO)，一種屬于亞砜類的通用溶劑。
[0005] 特別設計為皮膚滲透增強劑的第一物質(zhì)為氮酮月桂氮苯酮，一種非常親油的物 質(zhì)，其通過與角質(zhì)層中的脂質(zhì)相互作用而改進滲透性。
[0006] 吡咯烷酮類如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)已用于消炎藥物的皮膚吸收，但具有阻礙 其使用的毒理學問題。
[0007] 還已描述萜烯類如薄荷醇的使用，其中氣味可使該應用具有挑戰(zhàn)性。薄荷醇不僅 通過與這些活性物形成共溶體系而提高滲透藥物的溶解性，還通過借助其與脂質(zhì)域的相互 作用改變角質(zhì)層的阻隔性能而提高滲透性。
[0008] 脂肪酸，主要是不飽和脂肪酸（油酸），已成功用作增強劑。由于它們非常親油，因 此它們使角質(zhì)層的脂質(zhì)域改性，而醇類如乙醇或月桂醇溶解并提取角質(zhì)層的脂質(zhì)且與脂質(zhì) 雙層相互作用，使得它們主要改進親水性分子的滲透性。
[0009] 近年來，將越來越多的活性成分用于化妝品中。由于局部施用途徑，滲透增強劑還 可用于個人護理應用。在化妝品領域中施用滲透增強劑的主要焦點不是全身性遞送物質(zhì)， 而是提高活性物至皮膚的滲透，以增強化妝品的功效。通常將滲透增強劑如溶劑體系(例如 丙二醇）用于化妝品組合物中，其通過提高藥物分配或試劑促進角質(zhì)層水和而起作用。 [0010]通常化妝品產(chǎn)品需要具有良好的皮膚相容性，并且成分應具有良好的毒理學特 性。
[0011]很多研究已顯示氨基酸酯是具有低毒性和非常好的生物相容性的有效滲透增強 劑。
[0012]歐洲專利申請EP 0 552 505 Al公開了用于藥物活性物質(zhì)的皮膚吸收促進劑，其 包含具有式:R1NH-R3-COOR2的氨基酸衍生物，其中R 1為氫原子、具有1-20個碳原子的酰基或 具有1-20個碳原子的烴基，R2為氫原子或具有1-20個碳原子的烴基，以及R 3為-CHR4或芐基， R4為氫原子、甲基、異丙基、2-甲基丙基或1-甲基丙基。所提出的選自吲哚美辛、酮洛芬、潑 尼松龍和吲哚洛爾的藥物活性物質(zhì)的吸收促進劑的最有效的候選為N-正十二烷?；拾?酸的酯。還已測試十二烷?；被崛绫彼?、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的乙酯。
[0013] N-月桂酰基異丙基肌氨酸酯為化妝品領域中很多專利申請的主題：
[0014] 其為如國際專利族WO 2003/039448所概述的選擇的候選以用于溶解很多在用聚 合物增稠的化妝品和皮膚用組合物中的脂相的組分和活性物。所述聚合物具有100000道爾 頓以下的平均分子量，優(yōu)選1000-30000,其包含a)具有帶有至少一個雜原子的重復烴單元 的聚合物主鏈，和b)任選地至少一個脂肪側鏈和/或至少一個脂肪端鏈，其任選官能化，具 有12-120個碳原子，鍵合于所述單元，脂肪鏈占雜原子單元和脂肪鏈的總數(shù)的40-98%。這 些組合物也可包含UV-過濾劑。
[0015] 歐洲申請EP 1277462 Al的主題為意欲用于人工曬黑皮膚的化妝品或皮膚用組合 物，其包含至少一種自曬黑劑和至少一種N-?；被狨?。已顯示N-酰基氨基酸酯的加入 改進了自曬黑劑在用于人工曬黑皮膚的組合物中的著色和穩(wěn)定性。選擇N-月桂?；“彼?異丙基酯與自曬黑劑組合。
[0016] 包含至少一種1，3,5_三嗪衍生物和至少一種N-?；被狨サ慕M合物及其在或 用于制造用于保護皮膚、嘴唇或覆蓋物以防紫外線輻射的化妝品組合物中的用途公開在歐 洲申請EP 1 269 980 Al中。選擇與1，3,5-三嗪衍生物組合的N-?；被狨镹-月桂酰 基肌氨酸異丙基酯，其改進了組合物的防曬因子。
[0017] US申請US 2005/0065251 Al的發(fā)明涉及由聚酰胺構成的化妝品組合物，其特征在 于其包含至少有機UV過濾劑，和至少氨基酸N-?；孽?，并且涉及其在或用于制備用于保 護皮膚、嘴唇或皮膚附屬物以防紫外線輻射的組合物中的用途。優(yōu)選的氨基酸N-?；孽?再次為N-月桂?；“彼岙惐ァ?br>[0018] N-月桂?；“彼岙惐サ氖褂镁哂幸恍┫拗?。其為具有蠟狀質(zhì)地的半固體， 其難以并入皮膚組合物，因為其熔點在室溫以上。該熔點也阻止物質(zhì)在皮膚上熔融。
[0019] 本發(fā)明的目的是提供與其他化妝品添加劑具有良好的耐受性和改進的相容性的 用于局部組合物的有效滲透增強劑，其可容易地并入化妝品組合物。所述滲透增強劑也可 提供良好的感官特性。
[0020] 3.發(fā)明描述
[0021] 本發(fā)明涉及辛酰丙氨酸乙酯在化妝品和其他局部或口服組合物中作為滲透增強 劑的用途。就本發(fā)明而言，滲透也可包括透過和吸收。
[0022]本發(fā)明的一個實施方案涉及包含辛酰丙氨酸乙酯作為滲透增強劑的化妝品組合 物。這些組合物包含辛酰丙氨酸酯與活性物的組合，優(yōu)選與UV-過濾劑、防痤瘡活性物、抗衰 老活性物、消炎劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、防汗劑或除臭劑、增白劑、自曬黑劑和維生素的組合。
[0023]令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)包含辛酰丙氨酸乙酯的組合物提供非常好的感官特性，同時 賦予皮膚潤濕的感覺而不是令人不愉快的粘性。辛酰丙氨酸乙酯也比其他N-辛基氨基酸酯 更促進活性物的皮膚滲透，尤其是親水性活性物的滲透。
[0024]化妝品組合物基于總組合物可包含0.1-90重量％辛酰丙氨酸乙酯，通常基于總組 合物可包含1-30重量％，優(yōu)選2-10重量％，更優(yōu)選2-5重量％。
[0025]結果是與熟知和確定的參照如DMI和乙基二甘醇相比，辛酰丙氨酸乙酯具有與角 質(zhì)層相距更小的漢森溶解度參數(shù)(HSP)，這說明作為皮膚滲透增強劑的良好潛力。漢森溶解 度參數(shù)為良好分配至角質(zhì)層的關鍵指標，條件為分子在RT下為液體且具有足夠小的分子體 積。
[0026]對于包含活性物的化妝品組合物而言，加入作為滲透增強劑的辛酰丙氨酸乙酯具 有很多優(yōu)點。因為靶向作用快速實現(xiàn)和/或所需組織(層)更加有效地定向和/或可使用更低 濃度的活性成分，尤其可改進包含具有不利的相容性性能的活性物的配制劑的皮膚相容 性。
[0027]滲透增強劑本身與DMI相比以更小程度滲透通過皮膚，并且因此較不可能全身可 得到。此外，辛酰丙氨酸乙酯可在皮膚中代謝，從而有助于改進毒理學特性。
[0028]此外，察覺到辛酰丙氨酸乙酯具有與其他柔潤劑相近的潤濕作用，察覺到其比其 他柔潤劑更快地吸收，從而其在局部組合物中的施用導致令人愉快的感官特性。
[0029]辛酰丙氨酸乙酯為無氣味的液體物質(zhì)，并且因此非常易于并入化妝品和局部組合 物。得到的配制劑具有非常好的物理化學穩(wěn)定性。作為極性柔潤劑，其具有有益增溶性能并 且可改進活性物在組織上的分散和分布。
[0030] 活性化合物
[0031] 本發(fā)明配制劑包含辛酰丙氨酸酯與化妝品可接受的活性化合物的組合。
[0032]根據(jù)本發(fā)明，活性化合物(一種或多種化合物)可有利地選自UV-過濾劑、防痤瘡活 性物、抗衰老活性物、消炎劑、頭發(fā)生長調(diào)節(jié)劑、對頭發(fā)或毛囊起作用的試劑、防汗劑或除臭 劑、增白劑、自曬黑劑、多肽、寡肽、蛋白質(zhì)、乙酰水楊酸、阿托品、甘菊環(huán)，氫化可的松及其衍 生物，例如氫化可的松17-戊酸酯，維生素，尤其是B和D系列，特別是維生素出、維生素 B12、維 生素 D，維生素 A及其衍生物，例如棕櫚酸視黃酯，維生素 E或其衍生物，例如生育酚乙酸酯， 維生素 C及其衍生物，例如抗壞血酸基葡糖苷，以及還有煙酰胺、泛醇、紅沒藥醇、表面麻醉 劑(polydocanol)，不飽和脂肪酸，例如必需脂肪酸(常稱作維生素 F)，尤其是γ-亞麻酸、油 酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其衍生物，氯霉素、咖啡因、前列腺素、百里酚、樟腦、 角鯊烯，植物和動物來源的提取物或其他產(chǎn)品，例如月見草油、琉璃苣油或角豆油、魚油、鱈 魚肝油，以及還有神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺類化合物、乳香提取物、綠茶提取物、荷花提取物、甘 草提取物、金縷梅、去肩活性化合物(例如二硫化硒、1-氧-2-巰基吡啶鋅、啦羅克酮、醇胺、 氯咪巴唑、羥甲辛吡酮(octopirox)、表面麻醉劑及其組合），以及絡合的活性化合物，例如 γ -米谷酚和鈣鹽如泛酸鈣、氯化鈣和乙酸鈣的那些。
[0033]活性化合物也可選自NO合成酶抑制劑，尤其是如果本發(fā)明組合物用于處理和預防 皮膚內(nèi)因和/或外因衰老的癥狀以及用于處理和預防紫外輻射對皮膚和毛發(fā)的有害作用。 優(yōu)選的NO合成酶抑制劑為硝基精氨酸。
[0034] 此外，活性化合物還有利地選自：兒茶酚和兒茶酚的膽汁酸酯以及含有兒茶酚或 兒茶酚的膽汁酸酯的植物或植物部分如山茶科(Theacease)植物家族的葉子，尤其是山茶 屬植物(綠茶）的葉子的含水或有機提取物。兒茶酚是一組如下化合物，其被認為是氫化黃 酮或花色素且為"兒茶酚'衍生物(兒茶酚、3，3'，4'，5，7-黃烷五醇、2-(3，4-二羥基苯基)苯 并二氫吡喃-3，5，7-三醇）。就本發(fā)明而言，表兒茶酚（（2R，3R)-3，3 '，4 '，5，7-黃烷五醇）也 是一種有利的活性化合物。
[0035] 優(yōu)選的活性化合物還有選自如下的多酚或兒茶酚：（-)_兒茶酚、（ + )_兒茶酚、（-)- 兒茶酚沒食子酸酯、（-)-沒食子兒茶酚沒食子酸酯、（+)-表兒茶酚、（-)-表兒茶酚、（-)-表 兒茶酚沒食子酸酯、（-)-表沒食子兒茶酚或(-)-表沒食子兒茶酚沒食子酸酯。
[0036] 就本發(fā)明而言，黃酮和它的衍生物(經(jīng)常也一起統(tǒng)稱作"黃酮"）也是有利的活性化 合物。其它有利的活性化合物是葡萄糖四羥基齊墩果烯酸酯(sericoside)、吡哆醇、維生素 K、生物素和芳香物質(zhì)。
[0037] 優(yōu)選活性化合物(一種或多種化合物)可非常有利地選自如下親水性活性化合物： α_羥基酸，如乳酸或水楊酸或其鹽，例如乳酸Na、乳酸Ca、TEA乳酸鹽、脲、尿囊素、絲氨酸、山 梨糖醇、甘油、奶蛋白、泛醇或殼聚糖。
[0038] 最優(yōu)選地，活性化合物選自UV-過濾劑、防痤瘡活性物、抗衰老活性物、消炎劑、頭 發(fā)生長調(diào)節(jié)劑、對頭發(fā)或毛囊起作用的試劑、防汗劑或除臭劑、增白劑、自曬黑劑和維生素。 [0039] a)UV_ 過濾劑
[0040]據(jù)研究所選滲透增強劑明顯改進UV-過濾劑的增溶，并因此大大提高本發(fā)明化妝 品組合物的UV保護性能。
[0041 ] 辛酰丙氨酸乙酯具有令人關注的UV過濾劑增溶性能。已知的UV-過濾劑如乙基己 基三嗪酮(Uvinul T150)，與在己二酸二丁基酯中16重量％相比，在其他典型使用的溶劑中 更好地增溶，例如23重量％，從而提高在溶劑中可得到的濃度。這可又對于設計具有改進的 感官特性的配制劑是有益的。也可實現(xiàn)更均勻的分布和更好地滲透至角質(zhì)層的上層。
[0042]此外，是顏料并在物理上起作用的UV過濾劑的UV保護作用也通過加入辛酰丙氨酸 乙酯而改進。由于增強劑的優(yōu)異鋪展性能，這些種類的UV過濾劑在化妝品組合物和施用后 在皮膚上具有改進的均勻分布。
[0043] 因此，活性化合物（一種或多種化合物）還可非常有利地選自光過濾劑活性化合 物。
[0044] 合適的光過濾活性化合物為吸收在UV-B和/或UV-A范圍的紫外線的物質(zhì)。這些應 理解為能夠吸收紫外線并以長波輻射形式，如熱量再次釋放所吸收的能量的有機物質(zhì)。有 機物質(zhì)可以是油溶性或水溶性的。合適的UV過濾劑例如為2，4，6-三芳基-1，3，5-三嗪，其中 芳基在每種情況下可以帶有至少一個取代基，其優(yōu)選選自羥基，烷氧基，尤其是甲氧基，烷 氧基羰基，尤其是甲氧基羰基和乙氧基羰基。此外合適的是對氨基苯甲酸酯，肉桂酸酯，二 苯甲酮，樟腦衍生物和遮蔽紫外線的顏料如二氧化鈦、滑石和氧化鋅。特別優(yōu)選基于二氧化 鈦的顏料。
[0045] 可使用的油溶性UV-B過濾劑例如為如下物質(zhì)：
[0046] 3-亞芐基樟腦及其衍生物，如3-(4-甲基亞芐基)樟腦;4-氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選 4_(二甲氨基）苯甲酸2-乙基己酯、4-(二甲氨基）苯甲酸2-辛酯和4-(二甲氨基）苯甲酸戊 酯；肉桂酸酯，優(yōu)選4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、4-甲氧基肉桂酸丙基酯、4-甲氧基肉桂 酸異戊基酯、4-甲氧基肉桂酸異戊基酯和2-氰基-3-苯基-肉桂酸2-乙基己基酯(2-氰基-3， 3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯）；水楊酸酯，優(yōu)選水楊酸2-乙基己基酯、水楊酸4-異丙基芐基 酯和5-甲基-2-(1-甲基乙基）環(huán)己醇2-氨基苯甲酸酯（salicylic acid homomenthyl ester);二苯甲酮衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4 甲基二苯 甲酮和2,2'_二羥基-4-甲氧基二苯甲酮;芐基丙二酸的酯，優(yōu)選4-甲氧基芐基丙二酸二(2-乙基己基）酯;三嗪衍生物，如2，4，6-三苯胺基(對羰基-2 ' -乙基-Γ -己基氧基）]-1，3，5-三 嗪（辛基三嗪酮)和二辛基丁酰胺三嗪酮；丙烷-I，3_二酮，如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4甲 氧基苯基)丙烷-1，3_二酮。
[0047]可能的水溶性物質(zhì)為：
[0048] · 2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、烷基銨鹽、鏈烷醇銨 鹽和葡糖銨(glucammonium)鹽；
[0049] ?二苯甲酮的磺酸衍生物，優(yōu)選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其鹽；
[0050] · 3-亞苯基樟腦的磺酸衍生物如4_(2-氧代-3-亞冰片基甲基）苯磺酸和2-甲基-5-(2-氧代-3-亞冰片基)磺酸及其鹽。
[0051] 特別優(yōu)選使用肉桂酸酯，優(yōu)選4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、4-甲氧基肉桂酸異 戊基酯和氛基-3_苯基-肉桂酸2-乙基己基酯(2-氛基-3，3-二苯基丙稀酸_2_乙基己酯）。
[0052] 此外，優(yōu)選使用二苯甲酮衍生物，尤其是2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲 氧基-4'-甲基二苯甲酮和2,2'_二羥基-4-甲氧基二苯甲酮，以及使用丙烷-1，3-二酮，如1-(4-叔丁基苯基)_3_( 4'-甲氧基苯基)丙烷-1，3_二酮。
[0053]可能的典型UV-A過濾劑為：
[0054] ?苯甲酰基甲烷衍生物，如1_(4'_叔丁基苯基)-3-(4'_甲氧基苯基)_丙烷-1，3- 二酮、4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲?；淄榛?-苯基-3-(4'_異丙基苯基)-丙烷-1，3-二 酮；
[0055] ?二苯甲酮的氨基-羥基取代的衍生物，如N，N_二乙基氨基-羥基苯甲?；?正己 基-苯甲酸酯。
[0056] UV-A和UV-B過濾劑當然也可以混合物使用。
[0057]其他合適的UV過濾劑物質(zhì)在下表中提及。
[0060] 除上述兩組主要防曬物質(zhì)外，還可使用抗氧化劑類型的次要防曬劑，其阻斷在UV 輻射穿入皮膚時引發(fā)的光化學和細胞反應鏈。典型實例為UV引發(fā)的超氧化物歧化酶、過氧 化氫酶、生育酚(維生素 E)和抗壞血酸(維生素 C)中的功能和/或結構改變。
[0061] 另一組合適的活性物為消炎物質(zhì)，其對由UV光損傷的皮膚具有有益作用。這類物 質(zhì)例如但不限于為紅沒藥醇、植醇和植烷三醇和乙酰水楊酸。
[0062] 所提及的可用于本發(fā)明組合物的活性化合物和活性化合物組合的列表當然不意 欲限制。活性化合物可單獨或彼此以任何所需組合使用。
[0063] 在本發(fā)明組合物中的這類活性物(一種或多種化合物）的量基于組合物的總重量 優(yōu)選為〇. 〇〇 1-30重量％，特別優(yōu)選0.05-20重量％，特別是1-10重量％。
[0064] b)自曬黑劑和增白劑
[0065] 此外，辛酰丙氨酸乙酯改進自曬黑劑的均勻性。由于加入滲透增強劑，自曬黑劑和 增白劑可更加均勻地施用并導致均勻的皮膚曬黑或皮膚增白效果。
[0066] 合適的自曬黑劑為吡唑啉-4，5-二酮衍生物、戊二醛、四氧嘧啶、茚三酮、4，4-二羥 基吡唑啉-5-二酮和二羥基丙酮。優(yōu)選與滲透增強劑一起使用的自曬黑劑為二羥基丙酮 (DHA)。自曬黑劑的量基于化妝品組合物總重量為0.05-10重量百分數(shù)，優(yōu)選0.1-5重量百分 數(shù)。
[0067]通常，增白劑需要穿過皮膚以展現(xiàn)它們的功能，很多包含防止黑色素形成并因此 必須對皮膚的黑色素細胞起作用的酪氨酸抑制劑。增白劑的實例為:熊果苷、阿魏酸、曲酸、 香豆酸、植物提取物和抗壞血酸(維生素 C)。
[0068] c)防痤瘡活性物
[0069]防痤瘡活性物如消炎劑、抗生素、類維生素 A、抗菌和角質(zhì)層分離劑通常引起不希 望的副作用。因此，有利地是在皮膚上層、皮膚的皮脂腺細胞和/或毛孔中改進的滲透和分 布，可減少這些活性物的劑量。
[0070] 與滲透增強劑組合使用的防痤瘡活性物選自α-羥基酸（AHA)(包括乙醇酸和乳 酸）、β_羥基酸如水楊酸;過氧化苯甲酰;羥基喹啉;硫磺;抗生素如四環(huán)素、dapzone、多西環(huán) 素、二甲胺四環(huán)素、紅霉素、克林霉素;壬二酸;類維生素 A;異維A酸;維生素 A-衍生的局部類 維生素 A，其包括維A酸、異維A酸、莫維A胺、阿達帕林和他扎羅汀;煙酰胺、尿囊素和植物提 取物。
[0071] d)抗衰老活性物
[0072] 很多用作防痤瘡活性物的角質(zhì)層分離劑也稱為抗衰老活性物。尤其是α-和β-羥基 酸和類維生素 A和視黃酸。
[0073] 另一類抗衰老活性物包含維生素、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、多肽和改性多肽、β-葡聚糖和 植物提取物。
[0074] e)維生素
[0075] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的維生素 B組的維生素、維生素原或維生素前體，或其衍生物 或2-呋喃酮的衍生物尤其包括：
[0076] 維生素 B1，俗名硫胺素，化學名3_[ (4'_氨基_2'_甲基_5'_嘧啶基）甲基]-5-(2-羥 乙基)-4-甲基噻唑鎖'氯化物。
[0077]維生素 B2,俗名核黃素，化學名7,8-二甲基-10-(1-0-核糖基)-苯并匕]喋啶_2,4 (3H，IOH)-二酮。核黃素例如在乳清中以游離形式存在，且其它核黃素衍生物可從細菌和酵 母中分離。根據(jù)本發(fā)明同樣合適的核黃素立體異構體為可從魚肉或肝臟分中分離且具有D-阿拉伯糖基而不是D-核糖基的來蘇黃素。
[0078] 維生素 B3。該名稱通常用于化合物煙酸和煙酰胺。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選煙酰胺。
[0079] 維生素 B5(泛酸和泛醇）。優(yōu)選使用泛醇。根據(jù)本發(fā)明可使用的泛醇衍生物尤其為 泛醇的酯和醚以及陽離子衍生泛醇。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，除泛酸或泛醇外，也 可使用2-呋喃酮的衍生物。特別優(yōu)選的衍生物為市售物質(zhì)二氫-3-羥基-4，4_二甲基-2 (3H)-呋喃酮(Merck)，其俗名為泛酰內(nèi)酯，4-羥甲基丁內(nèi)酯(Merck); 3，3-二甲基-2-羥基丁 內(nèi)酯(Aldrich)和2,5-二氫-5-甲氧基-2-呋喃酮(Merck)，其中明確包括所有立體異構體。
[0080] 這些化合物有利地賦予本發(fā)明醫(yī)學化妝品以補水和皮膚光滑性能。
[0081] 維生素 B6,其不應理解為同一物質(zhì)，而是已知俗名為吡哆素、吡哆胺和吡哆醇的5-羥甲基-2-甲基吡啶-3-醇的衍生物。
[0082]維生素 B7(生物素)也稱為維生素 H或"皮膚維生素"。生物素是(3aS，4S，6aR)-2-氧 代六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸。
[0083]根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的維生素為泛醇、泛酰內(nèi)酯、煙酰胺和生物素。
[0084] f)頭發(fā)調(diào)節(jié)劑 [0085]頭發(fā)調(diào)節(jié)劑包括：
[0086] -誘導新頭發(fā)周期生長，提高生長速率，或提高毛干的寬度的頭發(fā)生長刺激劑；
[0087] -對頭發(fā)起作用，如提高頭發(fā)體積、頭發(fā)光澤和頭發(fā)強度和頭發(fā)厚度的試劑；
[0088]-對毛囊起作用的試劑和
[0089]-頭發(fā)生長抑制劑。
[0090]為了成為有效的頭發(fā)調(diào)節(jié)劑，通常必須經(jīng)表皮和透過毛囊滲透，直到毛囊根部，以 使得滲透增強劑的加入直接提高頭發(fā)調(diào)節(jié)劑的效用。
[0091] 大多數(shù)頭發(fā)調(diào)節(jié)劑為防止和減緩頭發(fā)損失的頭發(fā)生長刺激活性物。利用頭發(fā)生長 刺激活性物的藥物處理通常涉及包括但不限制于米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、比卡魯 胺、氟他胺、黃體酮衍生物或孕烷衍生物的藥物的使用。
[0092] 其他用于化妝品組合物中的頭發(fā)生長刺激劑為鋅和鋅鹽、不飽和脂肪酸、原花青 素低聚物、γ-亞麻酸、生物素、胎盤提取物、泛酸及其衍生物、前列腺素如比馬前列腺素、甲 基酰胺基二氫諾爾阿爾法前列腺素(noralfaprosta)和/或他氟前列腺素;鎂、尿囊素、茶堿 和植物提取物(包括但不限制于大麥、葡萄籽、蘋果籽、鋸棕櫚、熊果、綠茶、蜂膠、刺五加根、 松樹皮的提取物）。
[0093]已知嘌呤和嘌呤衍生物減少頭發(fā)損失。
[0094]已知的例如用于治療頭發(fā)的頭皮循環(huán)促進劑包括但不限制于乙酰膽堿衍生物，煙 酸衍生物，來自胡椒、人參、當藥的植物提取物。
[0095]對毛囊起作用的合適試劑為牛磺酸和?；撬嵫苌锘騆-肉堿或L-肉堿衍生物。
[0096]頭發(fā)生長抑制劑主要用于化妝原因。它們包括但不限制于煙酰胺、噻唑烷酮衍生 物、蛋白激酶C抑制劑、鳥氨酸脫羧基酶抑制劑、三羥基嘌呤的鹽;大豆蛋白水解產(chǎn)物、脲、水 楊酸、柳樹提取物、金縷梅提取物、山金車提取物、金絲桃提取物、白柳提取物和作為 Pilinhib?(BASF Beauty Care Solutions)銷售的薄荷醇的組合。
[0097] g)除臭或防汗劑
[0098] 化妝品除臭劑抵消、掩飾或除去身體氣味。由于皮膚細菌對頂泌汗液的作用并形 成具有令人不愉悅的氣味的降解產(chǎn)物而產(chǎn)生身體氣味。因此，除臭劑包含充當抗微生物劑、 氣味吸收劑和/或酶抑制劑的活性成分。
[0099] 合適的抗微生物劑一般為所有對革蘭氏陽性細菌有效的物質(zhì)，例如4-羥基苯甲酸 及其鹽和酯、N_(4_氣苯基)_N' - (3，4_二氣苯基)脈、2，4，4 ' -二氣_2 ' -羥基二苯基釀(二氣 生）、4_氯-3,5-二甲基苯酚、2,2'_亞甲基雙(6-溴-4-氯苯酚）、3_甲基-4-(1-甲基乙基）苯 酚、2-芐基-4-氯苯酚、3-( 4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇、3-碘-2-丙基丁基氨基甲酸酯、氯己 定、3,4,4'_三氯對稱二苯脲(TTC)、抗菌芳香劑、百里香酚、百里香油、丁子香酚、丁子香油、 薄荷醇、薄荷油、金合歡醇、苯氧基乙醇、甘油單癸酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單月桂酸酯 (GML)、雙甘油單癸酸酯(DMC)、水楊酸N-烷基酰胺，例如N-辛基水楊酰胺或N-癸基水楊酰 胺。
[0100]合適的酶抑制劑為例如酯酶抑制劑。這些優(yōu)選為三烷基檸檬酸酯如三甲基檸檬酸 酯、三丙基檸檬酸酯、三異丙基檸檬酸酯、三丁基檸檬酸酯，特別是三乙基檸檬酸酯（ Hydagen.? cat )。這些物質(zhì)抑制酶活性，從而減少氣味的形成。其他適合酯酶抑制劑的物 質(zhì)為留醇硫酸酯或磷酸酯，例如羊毛留醇、膽留醇、菜油留醇、豆留醇和谷留醇的硫酸酯或 磷酸酯，二羧酸及其酯，例如戊二酸、單乙基戊二酸酯、二乙基戊二酸酯、己二酸、單乙基己 二酸酯、二乙基己二酸酯、丙二酸和二乙基丙二酸酯，羥基羧酸及其酯，例如檸檬酸、蘋果 酸、酒石酸或二乙基酒石酸酯，以及甘氨酸鋅。
[0101]合適的氣味吸收劑為能夠吸收并基本保留形成氣味的化合物的物質(zhì)。它們降低單 個組分的分壓，因此也減少它們的擴散速率。重要的是，在該方法中，香氣必須沒有減少地 保留。氣味吸收劑對細菌無效。它們例如包含，作為主要組分的蓖麻油酸的復合鋅鹽或本領 域技術人員作為"固香劑"已知的特殊中和大部分氣味的芳香劑，例如巖薔薇或蘇合香或某 些松香酸衍生物的提取物。氣味遮蔽劑為芳香劑或芳香油，除了其作為氣味遮蔽劑的功能 之外，還給予除臭劑其各自的香調(diào)?？商峒暗姆枷阌屠鐬樘烊缓秃铣傻姆枷銊┑幕旌衔铩?天然芳香劑為來自花、莖和葉、果實、果皮、根、木、香草和草、針狀物和枝、樹脂和香脂的提 取物。動物原料也是合適的，例如麝貓香和海貍香。典型的合成芳香劑化合物為酯類、醚類、 醛類、酮類、醇類和烴類產(chǎn)品。酯類芳香劑化合物例如為乙酸芐酯、乙酸對叔丁基環(huán)己基酯、 乙酸芳樟酯、乙酸苯乙基酯、苯甲酸芳樟酯、甲酸芐酯、環(huán)己基丙酸烯丙基酯、丙酸蘇合香酯 和水楊酸芐酯。醚類例如包括芐基乙基醚，且醛類例如包括具有8-18個碳原子的線性鏈烷 醛、檸檬醛、香茅醛、香茅氧基乙醛、仙客來醛、羥基香茅醛、鈴蘭醛和波潔紅醛 (bourgenonal)，酮類例如包括紫羅蘭酮和甲基柏木酮，醇類包括茴香腦、香茅醇、丁子香 酚、異丁子香酚、香葉醇、芳樟醇、苯乙醇和松油醇，以及烴類主要包括萜類和香脂。然而，優(yōu) 選使用一起產(chǎn)生令人愉快的香調(diào)的不同芳香劑的混合物。大部分用作芳香組分的相對低揮 發(fā)性的精油也適合作為芳香油，例如鼠尾草油、春黃菊油、丁子香油、蜂花油、薄荷油、肉桂 葉油、椴樹花油、刺柏油、巖蘭油、乳香油、格蓬油、巖薔薇油和雜薰衣草油。優(yōu)選單獨或混合 使用如下物質(zhì)：香檸檬油、二氫月桂烯醇、鈴蘭醛、新鈴蘭醛（Iyral)、香茅醇、苯乙醇、己基 肉桂醛、香葉醇、芐基丙酮、仙客來醛、芳樟醇、乙氧基甲氧基環(huán)^--燒（boisambrene forte)、龍涎咲喃(ambroxan)、吲噪、二氫茉莉酮酸甲酯(hedione)、檀香(sandelice)、梓檬 油、橘子油、橙油、烯丙基戊基甘醇酸酯、女貞醛(cyclovertal)、雜熏衣草油、香紫蘇油、突 厥酮、波旁香葉油、水楊酸環(huán)己酯、龍涎香（i so-E-super)、FixoI ide NP、橡苔（everny 1)、異 甲基紫羅蘭酮（ira Ide in gamma)、苯乙酸、乙酸香葉酯、乙酸節(jié)酯、氧化玫瑰、多米亞 (romillat)、依羅酯（irotyl)和2-叔丁基環(huán)己基乙基碳酸酯(floramat)。
[0102] 防汗劑
[0103] 防汗劑通過影響外泌汗腺的活性，從而中和腋下濕潤和身體氣味而減少汗液的形 成。含水或無水的防汗劑配制劑通常包含收斂性的活性成分。
[0104] 收斂性防汗劑活性成分主要為鋁、鋯或鋅的鹽。這些合適的防汗的活性成分為，例 如氯化錯、水合氯化錯、水合二氯化^(aluminium dichlorohydrate)、倍半羥基氯化錯及 其例如與1,2-丙二醇的復合物化合物、尿囊素羥基錯(aluminium hydroxyallantoinate)、 酒石酸氯化鋁、三氯羥鋁鋯、四氯羥鋁鋯、五氯羥鋁鋯及其例如與氨基酸如甘氨酸的復合物 化合物?；瘖y品和/或藥物組合物
[0105] 本發(fā)明滲透增強劑用于化妝品或其他局部組合物，優(yōu)選乳液型組合物，最優(yōu)選辛 酰丙氨酸乙酯在W/0型乳液中作為滲透增強劑使用。這些化妝品或其他局部組合物包含滲 透增強劑與至少一種與其不同并選自化妝品活性化合物、乳化劑、表面活性劑、防腐劑、芳 香油、增稠劑、頭發(fā)聚合物、頭發(fā)和皮膚調(diào)節(jié)劑、接枝聚合物、水溶性或水分散性含聚硅氧烷 聚合物、凝膠劑、護理劑、著色劑、調(diào)色劑、染料、顏料、用于賦予稠度的試劑、潤濕劑、再加油 劑(re-oiling)、膠原、蛋白水解產(chǎn)物、脂質(zhì)、抗氧化劑、消泡劑、抗靜電物、柔潤劑和軟化劑 的組分的組合。
[0106] 抗氧化劑有利地選自氨基酸（如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪 唑（如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L_肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(如鵝肌肽），類胡蘿卜 素，胡蘿卜素(如胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物，綠原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物 (如二氫硫辛酸），金硫葡糖(3111"〇1：11；[08111(3086)，丙硫氧啼啶和其它硫醇（如硫氧還蛋白 (thiorodoxin)、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、 戊基、丁基和月桂基、棕櫚?；⒂突?、γ-亞油酸基、膽留烯基和甘油基酯)及其鹽，硫代二 丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂基酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、類脂、核苷酸、 核苷及鹽），以及非常低耐受劑量(如pmol至μπιο?/kg)的磺酰亞胺化合物（如丁硫堇磺酰亞 胺，高半胱氨酸磺酰亞胺，丁硫堇砜，五_、六_、七硫堇磺酰亞胺），以及(金屬)螯合劑(如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白），α_羥基酸(如檸檬酸、乳酸、蘋果酸），腐殖酸， 膽汁酸、膽汁萃取物，膽紅素，膽綠素，EDTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物(如γ -亞 麻酸、亞油酸、油酸），葉酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，維生素 C及衍生物（如抗 壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸磷酸鎂，乙酸抗壞血酸酯），生育酚及衍生物(如維 生素 E乙酸酯，生育酚三烯醇），維生素 A及衍生物(維生素 A棕櫚酸酯），以及苯偶姻樹脂的松 柏基苯甲酸酯，蕓香亭酸及其衍生物，α-糖基蕓香苷，阿魏酸，亞糠基葡萄糖醇，肌肽，丁羥 基甲苯，丁羥基茴香醚，去甲二氫愈創(chuàng)木樹酯酸，去甲二氫愈創(chuàng)木酸，三羥基丙基苯基酮，尿 酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，鋅及其衍生物（如Zn(KZnSO 4)，硒及其衍生物(如硒代甲 硫氨酸），均二苯代乙烯及其衍生物(如均二苯代乙烯氧化物，反式均二苯代乙烯氧化物）。
[0107] 辛酰丙氨酸乙酯的制備方法
[0108] 辛酰丙氨酸乙酯(KE 4610)的制備為兩步法：
[0109] 步驟1:在水溶液中根據(jù)Schotten-Baumann方法用辛酰氯?；彼?。
[0110] 在15 °C下在4_5h的時間內(nèi)將120kg (0.74kmo 1)辛酰氯加入66kg (0.74kmo 1)丙氨酸 在IOOkg水和30kg乙醇中的劇烈攪拌的水溶液。通過持續(xù)加入20 % NaOH(約140kg)而使pH值 保持在11-12。溫度不應超過25°C，pH值不應低于10.5。在完成辛酰氯的加料后，反應混合物 在20-25°C和最小為9的pH下后反應約2h。
[0111] 該混合物在攪拌下加熱至70°C并保持lh，然后通過加入約80kg30%HCl水溶液而 調(diào)整到PH為1.8-2.3。在停止攪拌器后，體系開始分離成鹽水溶液和有機層，其包含85-90 % 辛酰丙氨酸、辛酸(水解產(chǎn)物）、乙醇和一些水。除去水相并在步驟2中進一步處理有機相(約 205kg)。
[0112] 步驟2:酯化和純化
[0113] 通過利用蒸餾除去水/乙醇，加入新鮮乙醇直到達到所需酯化程度(至少80-90%) (其可由GC-分析或通過測定剩余酸值控制）而使有機層經(jīng)受酯化。然后使酯化混合物經(jīng)受 分餾。在至多105°C的溫度和〈1毫巴下除去低沸物水、乙醇和辛酸，最后產(chǎn)物可在137-140°C 下在〈1毫巴下蒸餾。為了得到高純度的酯，通過加入部分量的蘇打或NaOH而在蒸餾之前將 混合物調(diào)整到pH=7,以使揮發(fā)性酸轉化成不可蒸餾的鹽。優(yōu)選產(chǎn)物在蒸餾后具有〈1的酸 值。
[0114]滲透增強劑的功效與制備方法無關，使得技術人員已知的辛酰丙氨酸乙酯的其他 制備方法是可能且合適的。
[0115] 4.實施例
[0116] 4.1直接施用于皮膚的增強劑的滲透研究(預孵化）
[0117] 本研究的目標是測定三種測試物質(zhì)（一種為最接近現(xiàn)有技術滲透增強劑)在化妝 品配制劑中充當皮膚滲透增強劑的效力：
[0118] ?二甲基異山梨糖醇(DMI)，熟知的滲透增強劑-用于化妝品中
[0119] ?滲透增強劑I(PEl)-辛酰丙氨酸乙酯
[0120] ?滲透增強劑2(PE2)_最接近現(xiàn)有技術分子十二烷?；彼嵋阴?br>[0121] 測試由滲透測試中專用的獨立測試機構進行。配制劑l(W/0配制劑)為所用的配制 劑且不包含滲透增強劑。將皮膚用所選的滲透增強劑(DMI、PE1和PE2)預孵化并在30min的 孵化時間后由皮膚表面除去配制劑，并且施用摻有放射性標記的 3H-咖啡因或3H-維生素 E乙 酸酯的配制劑1。
[0122] 表1:實驗裝置：
[0125] 研究了三種滲透增強劑對皮膚吸收并入w/o配制劑中的咖啡因和維生素 E乙酸酯 (分別是代表性的親水性和親油性化妝品活性物)的速率的影響。放射性標記的咖啡因和維 生素 E乙酸酯作為標記物使用。利用經(jīng)切皮(dermatomized)的人體皮膚(厚度約500μπι)進行 體外皮膚滲透研究，時間為24h，重復三次。在四個采樣時間（1、3、6和24h)對受體分隔區(qū)進 行取樣以篩選滲透促進作用。
[0126] 測試化合物3H-咖啡因和3H-維生素 E乙酸酯的經(jīng)皮吸收通過測量受體介質(zhì)中放射 性標記的物質(zhì)的量監(jiān)測。測試化合物利用液體閃爍計數(shù)定量。在開始體外滲透實驗前，證明 對于兩種同位素閃爍計數(shù)的線性度。
[0127] 測試方法描述
[0128] 材料與方法
[0129] 表2:將配制劑1用作W/0配制劑(配制劑1):
[0132] 根據(jù)歐盟委員會的SCCP指南，由外科手術切除的人體皮膚為適合模擬體內(nèi)條件下 化合物至和跨過人體皮膚的穿透和滲透過程的體外試驗體系。
[0133] 對于滲透研究，使用切皮成500±100μπι厚度的一個供體的人體皮膚(女性腹部皮 膚），并且測試進行三次。整個厚度的皮膚由皮膚活檢制備并在-20°C下儲存。根據(jù)OECD指 南，在-20°C下儲存至多466天的皮膚不會改變其滲透性。在融化之后立即使用該皮膚。避免 重復凍融循環(huán)。
[0134] 配制劑1(不含有滲透增強劑)摻有放射性標記的3H-咖啡因（比活:60Ci/mmol)和 3H-維生素 E乙酸酯（比活:50Ci/mmol)并作為對照直接施用到皮膚。放射性標記的試樣制備 如下：使配制劑1摻有放射性標記的3H-咖啡因或3H-維生素 E乙酸酯，其分別導致 2960000cpm/50yl或1264557cpm/50yl。將三種不同滲透增強劑(DMI、PE1和PE2)中的一種在 施用放射性摻入的W/0配制劑之前施用到皮膚上。
[0135] Krebs Ringer緩沖液(KRB，pH=7.4)根據(jù)內(nèi)標操作程序制備。對于3H-咖啡因 ，KRB 用作受體介質(zhì)。對于3H-維生素 E乙酸酯，補充有2%牛血清白蛋白（BSA)的KRB用作受體介 質(zhì)。3H-咖啡因和3H-維生素 E乙酸酯的溶液用于驗證檢測方法并用于評估線性度。
[0136] 輸送研究
[0137] 在人體皮膚上，以測試和參照項的四倍測定進行滲透研究。對于輸送研究，將經(jīng)切 皮的皮膚切有24mm直徑的孔，并且對于每一試樣在五個點上測量皮膚的厚度。隨后，使皮膚 片固定在圓柱形玻璃Franz池上，其可作為擴散室使用。下部(受體)室具有約12ml的體積， 而上部(供體)室的體積可以變化。插入皮膚，其中皮層面向下方，使得皮膚的角質(zhì)層在最上 方。
[0138] 在施用配制劑之前，將滲透增強劑施用到并鋪展在皮膚上（每個20μ1)。使用該方 法以避免由于滲透增強劑與化妝品組合物中的組分可能的相互作用而產(chǎn)生的作用。
[0139] 將在室溫下為固體的PE2(C12)，在水浴(在35-40 °C下）中溫和熔化并作為液體施 用。在孵化30min后，用棉球?qū)⒁后w滲透增強劑溫和移除。在皮膚上固化的PE2的情況下，用 鉗子將固體膜移除。其后，將50μ1的配制劑施用在皮膚表面。使受體介質(zhì)在32°C下恒溫并在 400rpm的速率下連續(xù)攪拌。皮膚的擴散面積約為1.8cm 2。在24小時的時間內(nèi)監(jiān)測通過皮膚 至受體介質(zhì)的滲透。在1、3、6和24小時之后的4個不同時間點，通過取出200μ1的試樣而對受 體介質(zhì)進行取樣。在取出該體積的試樣后，將受體介質(zhì)利用預溫熱的KRB/KRB+2 % BSA再次 填充?？紤]到通過取樣引入稀釋，對受體室中的活性成分濃度進行校正。將取出的試樣與 210μ1或500μ1的閃爍液在200rpm下混合至少1小時并且利用閃爍計數(shù)測量放射性。
[0140] 以釋放至受體介質(zhì)的活性物[cpm cnf2]相對于時間繪圖給出結果。通過線性回歸， 在未知的試樣中活性成分的量利用相應校準計算。
[0141] 結果
[0142] 滲透性研究的結果總結于下表中。
[0143] 表3:具有標準差(n = 3)的24小時后3H-咖啡因的平均累積的輸送、滲透系數(shù)和增 強比的值。
[0146] 使用PEl檢測到最強的滲透增強作用。該配制劑的輸送為不含有任何滲透增強劑 的對照的約5倍高，并且明顯高于DMI或PE2。
[0147] 表4:具有標準差(η = 3)的滲透性研究的24小時時3H-維生素 E乙酸酯的平均累積 的輸送、滲透系數(shù)和增強比的值。
[0149]對于維生素 E乙酸酯，可檢測到更緩慢的輸送。原因可能是該親油性物質(zhì)由配制劑 的不足釋放和/或結合到皮膚內(nèi)的親油結構。施用的滲透增強劑DMI和PEl在24h檢測時間內(nèi) 僅顯示輕微的滲透增強作用。然而PE2減少了維生素 E乙酸酯的輸送并實際上充當阻滯劑。 與現(xiàn)有技術分子PE2(十二烷基丙氨酸乙酯）相比，PEl(辛酰丙氨酸乙酯）提高了 1.5倍的滲 透作用。
[0150] 結論
[0151] 對于并入w/o配制劑的親水性物質(zhì)咖啡因，最有效的滲透增強劑為PEl JMI提高咖 啡因輸送約兩倍，PE2提高咖啡因輸送約3倍。
[0152] 所使用的滲透增強劑沒有顯著提高并入相同w/o配制劑中的親油性維生素 E乙酸 酯的輸送。然而，辛酰丙氨酸乙酯作為滲透增強劑的使用與DMI或十二烷?；彼嵋阴ハ?比仍然是有利的，因為其沒有對親油性分子維生素 E乙酸酯的滲透顯示阻滯作用。
[0153 ] 4.2并入W/0配制劑(并入)的增強劑的滲透研究
[0154] 當并入化妝品配制劑且不直接施用到皮膚時，所述研究使用三種充當皮膚滲透增 強劑的測試物質(zhì)在相似實驗裝置中部分重復：
[0155] ?二甲基異山梨糖醇(DMI)，熟知的滲透增強劑-用于化妝品中
[0156] ?滲透增強劑I(PEl)-辛酰丙氨酸乙酯
[0157] ?滲透增強劑2(PE2)_現(xiàn)有技術滲透增強劑Transcutol(Gattefossee)，二甘醇單 乙醚
[0158] 配制劑I (W/0配制劑）充當基礎配制劑并充當不含有任何滲透增強劑的參照。這 次，皮膚不用所選滲透增強劑(DMI、PE1和DGME)預孵化，而是將5%的各滲透增強劑并入配 制劑1，并且使得到的配制劑再次摻入放射性標記的 3H-咖啡因或3H-維生素 E乙酸酯。
[0159] 表5:包含滲透增強劑的W/0配制劑的組合物：
[0162] 結果：
[0163] 滲透性研究的結果總結于表6中。
[0164] 表6:具有標準差(n = 4)的滲透性研究24小時時3H-咖啡因的平均累積輸送、滲透 系數(shù)和增強比的值。
[0165] 從不含和含有滲透增強劑的w/o配制劑中滲透
[0167] 結論：
[0168] 同樣，如果將滲透增強劑并入W/0配制劑，則對于親水性標記物化合物咖啡因，最 有效的滲透增強劑為PEl AMI導致略微降低的咖啡因輸送，而DGME與不含任何增強劑的參 照配制劑相比略微提高了輸送。
【主權項】
1. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯作為滲透增強劑。2. 根據(jù)權利要求1的化妝品組合物，其特征在于其基于總組合物包含0.1-90重量％辛 酰丙氨酸乙酯。3. 根據(jù)權利要求1或2的化妝品組合物，其特征在于其為乳液組合物。4. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種活性劑。5. 根據(jù)權利要求4的化妝品組合物，其特征在于活性劑選自UV-過濾劑、防痤瘡活性物、 抗衰老活性物、消炎劑、頭發(fā)生長調(diào)節(jié)劑、對頭發(fā)或毛囊起作用的試劑、防汗劑或除臭劑、增 白劑、自曬黑劑、多肽、寡肽、蛋白質(zhì)、乙酰水楊酸、阿托品、甘菊環(huán)，氫化可的松及其衍生物， 例如氫化可的松17-戊酸酯，維生素，尤其是B和D系列，特別是維生素也、維生素也 2、維生素 D，維生素 A及其衍生物，例如棕櫚酸視黃酯，維生素 E或其衍生物，例如生育酚乙酸酯，維生 素 C及其衍生物，例如抗壞血酸基葡糖苷，以及還有煙酰胺、泛醇、紅沒藥醇表面麻醉劑，不 飽和脂肪酸，例如必需脂肪酸(常稱作維生素 F)，尤其是γ -亞麻酸、油酸、二十碳五烯酸、二 十二碳六烯酸及其衍生物，氯霉素、咖啡因、前列腺素、百里酚、樟腦、角鯊烯，植物和動物來 源的提取物或其他產(chǎn)品，例如月見草油、琉璃苣油或角豆油、魚油、鱈魚肝油，以及還有神經(jīng) 酰胺和神經(jīng)酰胺類化合物、乳香提取物、綠茶提取物、荷花提取物、甘草提取物、金縷梅、去 肩活性化合物（例如二硫化硒、1-氧-2-巰基吡啶鋅、吡羅克酮、醇胺、氯咪巴唑、羥甲辛吡 酮、表面麻醉劑及其組合），以及絡合的活性化合物，例如γ -米谷酚和鈣鹽如泛酸鈣、氯化 鈣和乙酸鈣的那些，NO合成酶抑制劑如硝基精氨酸;兒茶酚和兒茶酚的膽汁酸酯，包含兒茶 酚或兒茶酚的膽汁酸酯的植物或植物部分的提取物，山茶科植物家族的葉子;多酚;黃酮及 其衍生物;葡萄糖四羥基齊墩果烯酸酯、吡哆醇、維生素 K、生物素和芳香物質(zhì);α-羥基酸如 乳酸或水楊酸或其鹽如乳酸Na、乳酸Ca或TEA乳酸鹽;脲;尿囊素;絲氨酸；山梨糖醇；牛奶蛋 白和泛醇。6. 根據(jù)權利要求4的化妝品組合物，其特征在于活性劑選自UV-過濾劑、防痤瘡活性物、 抗衰老活性物、消炎劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、防汗劑或除臭劑、增白劑、自曬黑劑和維生素。7. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種UV-過濾劑。8. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種自曬黑劑或至少一種增白劑。9. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種防汗劑和/或除臭劑。10. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種防痤瘡活性物和/或至少一種消炎 活性物。11. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種抗衰老活性物。12. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和維生素。13. 化妝品組合物，包含辛酰丙氨酸乙酯和至少一種頭發(fā)調(diào)節(jié)活性物。14. 辛酰丙氨酸乙酯作為藥物和化妝品活性物質(zhì)用滲透增強劑的用途。15. 通過局部施用包含辛酰丙氨酸乙酯的組合物而增強藥物和化妝品活性物質(zhì)的皮膚 滲透的方法。
【文檔編號】A61Q19/00GK105979926SQ201580008368
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2015年2月3日
【發(fā)明人】R·馬蒂斯, H-C·拉茨, A·梅琳, M·伯謝
【申請人】巴斯夫歐洲公司