0093] 使用雄性Sprague Dawley大鼠。在戊己比妥（50mg/kg，5ml/kg，i .P.)麻醉下，在 中-股水平下將坐骨神經(jīng)暴露。將四條結(jié)扎線(4-0銘腸線約1mm的間隔松弛地扎在神經(jīng) 上。然后，在試驗(yàn)前，將動(dòng)物單獨(dú)地放入具有軟墊料的籠中7天。坐骨神經(jīng)的縮窄產(chǎn)生神經(jīng)損 傷及單側(cè)神經(jīng)性疼痛。
[0094] 在實(shí)驗(yàn)?zāi)翘欤谠囼?yàn)前，動(dòng)物不能進(jìn)食過(guò)夜。將大鼠放在金屬絲網(wǎng)支架上的倒置的 樹(shù)脂玻璃籠中并使之適應(yīng)20至30分鐘。通過(guò)化apian上/下法利用von Fr巧細(xì)絲對(duì)左后爪的 趾面評(píng)價(jià)機(jī)械異常疼痛。參見(jiàn)Qiaplan等，J.Neuroscience Methods，53:55-63，1994。
[00M]僅在W下情況下預(yù)先選擇大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)：神經(jīng)結(jié)扎（治療前）后7-14天，相對(duì)于神 經(jīng)結(jié)扎前(結(jié)扎前)單獨(dú)爪的應(yīng)答減少10克力，明顯存在異常疼痛。
[0096] 根據(jù)實(shí)施例2,將活性化合物4-甲基橫酷基-2-下締臘制備成凝膠制劑。
[0097] 評(píng)價(jià)凝膠制劑中的活性化合物（1或5%，局部給藥）、DMS0中的活性化合物(500mg/ kg，口服給藥）、嗎啡（陽(yáng)性對(duì)照，皮下，鹽水中8mg/kg)、局部載劑(不含有活性化合物的凝膠 載劑)及口服載劑(DMS0)。
[0098] 向左后爪的趾面經(jīng)口服或局部給予試驗(yàn)物質(zhì)或載劑。在單劑量的測(cè)試物質(zhì)或載劑 之前30分鐘(治療前)和之后1和3小時(shí)(治療后)進(jìn)行30分鐘的機(jī)械異常性疼痛試驗(yàn)。測(cè)量對(duì) 照及試驗(yàn)化合物的爪縮回闊值。
[0099] 實(shí)施例8.通過(guò)局部給藥治療膝疼痛(預(yù)示性實(shí)施例）
[0100] 目的：為了研究局部凝膠制劑中活性化合物在患有標(biāo)準(zhǔn)NSAID治療暫時(shí)停止后與 骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的輕微至嚴(yán)重膝疼痛的人患者中的效力。此研究集中在疼痛性關(guān)節(jié)炎引起的 癥狀。臨床試驗(yàn)將膝關(guān)節(jié)炎作為其他肌骨骼病癥的明確范例。
[0101] 局部制劑:此實(shí)施例使用包含1%和5%的活性化合物4-甲基橫酷基-2-下締臘的 凝膠制劑(實(shí)施例2)。安慰劑含有不具有活性化合物的相同凝膠。
[0102] 方法:隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行治療多中屯、臨床活性研究。
[0103] 患者患有疼痛性膝關(guān)節(jié)炎，被穩(wěn)定劑量的標(biāo)準(zhǔn)NSAID治療控制至少2個(gè)月，中斷 NSAID持續(xù)7天洗脫期。然后，W1:1:1比率(1 %活性凝膠、5 %活性凝膠、安慰劑)隨機(jī)分配患 者。招賽總共150名患者。
[0104] 將活性凝膠或安慰劑施用于受影響的膝蓋，一天Ξ次，持續(xù)12周，總共進(jìn)行252次 治療，清醒時(shí)每4-6小時(shí)給藥。
[0105] 治療患者12周，再隨訪4周。第12周就診后，重新開(kāi)始NSAID。
[0106] 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
[0107] 安全性：
[010引 ?整個(gè)研究中的不良事件(AE)。
[0109] ?招募時(shí)(-7天，開(kāi)始NSAID洗脫期），基線（第1天，開(kāi)始治療），第12周及第16周的 身體檢查。
[0110] ?招募時(shí)(-7天，開(kāi)始NSAID洗脫期），基線(第1天，開(kāi)始治療)及第2、4、6、12及16周 的生命體征。
[om] ?基線(第訪）、第4、8、12及16周的臨床實(shí)驗(yàn)測(cè)量。
[0112] 臨床活性：
[0113] 主要臨床活性參數(shù)為目標(biāo)關(guān)節(jié)的疼痛測(cè)量，其利用視覺(jué)模擬等級(jí)(VAS)及西安大 略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)指數(shù)疼痛亞量表量化。記錄治療對(duì)膝蓋腫脹、觸痛及炎癥的影 響，也記錄治療后疼痛減輕或根除的時(shí)間。
[0114] 研究終點(diǎn)：
[0115] 主要的臨床活性終點(diǎn)為：
[0116] ?從基線（第1天）到第12周在WOMAC功能障礙指數(shù)疼痛亞量表中的變化（等級(jí)0- 20)
[0117] 次要的臨床活性終點(diǎn)為：
[011引 ?從基線(第訪巧Ij第12周在WOMAC功能障礙指數(shù)亞量表中的變化：
[0119] -僵硬度(等級(jí)0-8)。
[0120] -身體功能(等級(jí)0-68)。
[0121] ?從基線(第1天巧Ij第12周在VAS疼痛評(píng)分中的變化(0-100)。
[0122] ?從基線(第1天巧Ij第2周在VAS疼痛評(píng)分中的變化(0-100)。
[0123] .在基線（第1天)與在第1天第一次施用后的第4及12周之間研究者評(píng)價(jià)腫脹、觸 痛及炎癥的變化。
[0124] .在每次局部施用活性凝膠或安慰劑凝膠后疼痛減輕或根除的時(shí)間。
[0125] ?使用急救藥物(APAP)。
[0126] 實(shí)施例9.通過(guò)口服給藥治療膝疼痛(預(yù)示性實(shí)施例）
[0127] 此實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)及方案與實(shí)施例9中所述類似，不同之處在于活性化合物及安慰劑 W 口服途徑給予。
[012引 口服制劑:此實(shí)施例使用含有10、100或lOOOmg活性化合物4-甲基橫酷基-2-下締 臘的片劑制劑。安慰劑具有不含活性化合物的相同片劑制劑。
[0129] 方法：
[0130] 然后比率（10mg:100mg:1000mg:安慰劑)隨機(jī)分配患者。招募總共200名 患者。
[0131] 將活性片劑或安慰劑經(jīng)口服給予各患者，一天兩次，持續(xù)12周，總共進(jìn)行168次治 療，清醒時(shí)每12小時(shí)給藥。治療患者12周，再隨訪4周。
[0132] 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)施例9中所描述的相同。
[0133] 應(yīng)理解，上文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，并可進(jìn)行修改而不背離權(quán)利要求書(shū) 所限定的本發(fā)明的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物4-甲基磺酰基-2-丁烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。2. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1所述的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述化合物的純度至少為90% (w/w)純，且所述 組合物是凝膠劑、霜?jiǎng)?、洗劑、軟膏劑、溶液劑、混懸劑、噴霧劑或貼片的局部形式。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，所述藥學(xué)上可接受的載體為選自下組的潤(rùn)膚劑： 乳酸月桂酯、二乙二醇單乙醚、辛酸/癸酸甘油三酯、水楊酸辛酯、硅氧烷流體、角鯊烯及向 日葵油。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，所述藥學(xué)上可接受的載體為二乙二醇單乙醚。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含丙烯酸酯/C10-30烷基及 三(2-羥乙基)胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，所述化合物的純度至少為90% (w/w)純，且所述 組合物是片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑或糖漿劑的口服形式。8. -種治療炎癥或疼痛的方法，包括以下步驟： 確定罹患炎癥或疼痛的對(duì)象，以及 向所述對(duì)象給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述有效 量可以治療炎癥或疼痛。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述方法減輕或緩解由急性或慢性腫脹、疼痛或發(fā)紅表 征的炎癥的局部表現(xiàn)的癥狀。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述化合物通過(guò)局域性給藥或全身性給藥進(jìn)行給藥。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述化合物通過(guò)局部給藥或口服給藥進(jìn)行給藥。12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述炎癥和/或疼痛與選自下組的骨骼或肌肉疾病或 病癥相關(guān):肌骨骼扭傷、肌骨骼過(guò)勞、跟腱炎、外周神經(jīng)根病、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)退行性疾病、幼 年關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肋軟骨炎、腱炎、滑囊炎、 顳下頌關(guān)節(jié)綜合征及纖維肌痛。13. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述炎癥和/或疼痛與關(guān)節(jié)、韌帶、腱、骨、肌肉或筋膜 相關(guān)。14. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述炎癥和/或疼痛與皮炎或牛皮癬的炎性皮膚疾病 或病癥相關(guān)。15. -種制備4-甲基磺?；?2-丁烯腈的方法，包括以下步驟： 使4-溴-2-丁腈與甲烷亞磺酸鈉反應(yīng)。16. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，還包括制備4-溴-2-丁烯腈的步驟，具體方法為： 使溴Βκ與烯丙基氰反應(yīng)，以及 添加堿性溶液。
【專利摘要】本發(fā)明涉及4-甲基磺?；?2-丁烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或一種或多種異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及包含藥學(xué)上可接受的載體和4-甲基磺?；?2-丁烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或一種或多種異構(gòu)體的藥物組合物。本發(fā)明涉及通過(guò)向有此需要的對(duì)象給予4-甲基磺?；?2-丁烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物來(lái)治療炎癥、炎癥相關(guān)病癥或疼痛的方法。
【IPC分類】C07C317/26
【公開(kāi)號(hào)】CN105683158
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】約瑟夫·P·圣勞倫特, 杰拉爾德·S·瓊斯, 大衛(wèi)·M·布雷斯, 斯考特·A·古德里奇
【申請(qǐng)人】歐拉泰克治療有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2014年10月1日