多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑及外用劑的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑及含有其的外用劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 針對多種藥劑具有耐性的多重耐藥菌成為問題。尤其，在多重耐藥菌中，耐甲氧西 林金黃色葡萄球菌(MRSA)為針對作為抗生素的甲氧西林具有耐性的金黃色葡萄球菌，有時 也針對包括甲氧西林的多種抗生素具有耐性。MRSA感染癥多見于醫(yī)院內(nèi)感染，也能見到重 度的感染病例，因此要求充分的對策。
[0003] 作為多重耐藥菌感染癥的對策，可W考慮使用未令菌獲得耐性的抗生素。然而，抗 生素的使用產(chǎn)生新的耐藥菌，存在對策變得更加困難的可能性。
[0004] 另一方面，已知有作為除抗生素W外的物質(zhì)且針對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性 菌具有抗菌性的物質(zhì)。例如，非專利文獻1中記載了，作為一種溶血憐脂的溶血卵憐脂具有 金黃色葡萄球菌的抑菌、殺菌效果。另外，專利文獻1中同樣記載了，溶血卵憐脂抑制耐熱性 芽抱菌的萌發(fā)。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0006] 專利文獻
[0007] 專利文獻1:日本特開平5-11937號公報 [000引非專利文獻
[0009] 非專利文獻 1: "Inflammation"(美國）'Springer、1979年9月、3(4)、p. 365-377

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明要解決的問題
[0011] 然而，非專利文獻1及專利文獻1中沒有記載溶血卵憐脂對MRSA等多重耐藥菌也具 有效果。如此，關于對多重耐藥菌具有殺菌、抑菌效果的除抗生素W外的物質(zhì)及其特性，尚 未得到充分的知識。
[0012] 鑒于W上運樣的情況，本發(fā)明的目的在于，提供含有未令多重耐藥菌具有耐性的 新成分作為有效成分的多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑及含有其的外用劑。
[001引用于解決問題的方案
[0014]本發(fā)明人等為了達成上述目的而反復進行深入研究。其結(jié)果，作為多重耐藥革蘭 氏陽性菌抗菌劑的有效成分，使用化B值大于9.5且為20W下、具有酷基的兩親性化合物，從 而針對多重耐藥革蘭氏陽性菌發(fā)揮高抗菌作用，由此完成了本發(fā)明。
[001引即，本發(fā)明為：
[0016] (1)-種多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑，其含有化B值大于9.5且為20W下、具有酷 基的兩親性化合物作為有效成分，
[0017] 前述具有酷基的兩親性化合物為單酷基型甘油憐脂和/或薦糖脂肪酸醋；
[001引（2)根據(jù)(1)所述的多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑，其中，
[0019] 前述表面活性劑包含溶血憐脂酷膽堿；
[0020] (3)根據(jù)(2)所述的多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑，其中，
[0021 ]前述單酷基型甘油憐脂包含源自蛋黃的單酷基型甘油憐脂；
[0022] (4)根據(jù)(1)~(3)中任一項所述的多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑，其中，
[0023] 含有3(K)ppmW上的前述有效成分；
[0024] (5) -種外用劑，其含有(1)~(4)中任一項所述的多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑。
[0025] 另外，通過含有化B值大于9.5且為20W下、具有酷基的兩親性化合物作為有效成 分、且前述具有酷基的兩親性化合物為單酷基型甘油憐脂和/或薦糖脂肪酸醋的抗菌劑，能 夠殺滅多重耐藥革蘭氏陽性菌?；蛘?，為了制造多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑，能夠使用具 有酷基的兩親性化合物，該化合物的化B值大于9.5且為20 W下、且為單酷基型甘油憐脂和/ 或薦糖脂肪酸醋。
[002引發(fā)明的效果
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有未令多重耐藥菌具有耐性的新成分作為有效成分的多 重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑及含有其的外用劑。
【附圖說明】
[0028] 圖1為用于說明圓盤法的示意圖。
[0029] 圖2為用于說明本發(fā)明的抗菌劑的推測的作用機理的示意圖。
【具體實施方式】
[0030] W下，詳細說明本發(fā)明。需要說明的是，本發(fā)明中，"％"是指"質(zhì)量％"。另外，W下 說明中的"抗菌性"或"抗菌作用"運樣的術(shù)語在廣義上是指抑制菌增殖的特性或其作用，也 包括殺滅菌而抑制其增殖的殺菌性或殺菌作用。
[0031] <本發(fā)明的特征>
[0032] 本發(fā)明的多重耐藥革蘭氏陽性菌抗菌劑的特征在于，含有化B值大于9.5且為20W 下、具有酷基的兩親性化合物作為有效成分，前述具有酷基的兩親性化合物為單酷基型甘 油憐脂和/或薦糖脂肪酸醋。通過運種特征，能夠提供針對多重耐藥革蘭氏陽性菌也具有良 好抗菌性的抗菌劑。
[0033] <多重耐藥革蘭氏陽性菌>
[0034] 多重耐藥革蘭氏陽性菌是指針對多種藥劑具有耐性的革蘭氏陽性菌，例如可列舉 出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐萬古霉素腸 球菌(VRE )、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)等。
[0035] <革蘭氏陽性菌>
[0036] 革蘭氏陽性菌是指通過革蘭氏染色而被染色成藍色或紫色的細菌，例如可列舉出 金黃色葡萄球菌等。革蘭氏陽性菌的特征在于，在細胞膜的周圍具有厚的膚聚糖層、W及在 細胞膜的周圍不具有外膜等。革蘭氏陽性菌可W為革蘭氏陽性球菌，也可W為革蘭氏陽性 桿菌，沒有特別限定。
[0037] <化8值>
[0038] 本發(fā)明的兩親性化合物的化B(親水親油平衡;Hyhwhile-Lipo地ile Balance) 值大于9.5且為20^下、大于10且為19^下、為13^上且16^下。化8值為表示兩親性化合物 的親水性與疏水性的平衡的尺度，越大時表示親水性越高。通常，兩親性化合物根據(jù)其化B 值而具有W下那樣的特性。即，化B值為1~6左右的化合物完全不分散于水、或者僅一部分 分散。HLB值為6~9.5左右的化合物通過混合而分散于水，形成乳濁液?；疊值為10~13左右 的化合物溶解于水，形成例如半透明的水溶液。HLB值為13~20左右的化合物溶解于水，形 成例如透明的水溶液，但難W溶解于油。HLB值為上述范圍的兩親性化合物的親水性較高， 容易溶解于水。含有運種兩親性化合物的本發(fā)明的抗菌劑能夠針對MRSA等多重耐藥革蘭氏 陽性細菌發(fā)揮良好的抗菌作用。
[0039] <HLB值的算出方法>
[0040] 本發(fā)明的兩親性化合物的化B值例如可W如下算出。即，將巧中兩親性化合物A、B混 合，W其作為乳化劑將油脂在水中進行乳化時，將乳化最好的化B值設為"油脂所需HLB值"。 該油脂所需化B和化合物A的化B值已知時，通過分別測定化合物A及化合物B的質(zhì)量，可W由 (1)式求出化合物B的HLB值。由此，不僅是非離子表面活性劑，單酷基型甘油憐脂那樣的兩 性離子表面活性劑也能夠求出適當?shù)腍LB值。
[0041] (所需 HLB) = (XXHa+YXHb)/(X 巧）...（1)
[0042] X:化合物A的重量
[0043] Y:化合物B的重量
[0044] 化:化合物A的化B值
[0045] 化:化合物B的化B值
[0046] <具有酷基的兩親性化合物>
[0047] 本發(fā)明的具有酷基的兩親性化合物作為本發(fā)明的抗菌劑的有效成分發(fā)揮作用。本 發(fā)明的兩親性化合物為單酷基型甘油憐脂和/或薦糖脂肪酸醋，可W具有1個或多個酷基。 酷基例如可W使用碳數(shù)為16~20左右的酷基。
[004引 < 具有酷基的兩親性化合物的艦值>
[0049] 具有酷基的兩親性化合物中，例如為25W下、為20W下、進而為9W下。艦值是將與 對象物質(zhì)100g反應的面素量(g)換算成艦量而得到的值。艦值低時，構(gòu)成酷基的脂肪酸中所 含的碳原子間的雙鍵數(shù)量少，可W評價為飽和脂肪酸的比例高。因此，上述兩親性化合物的 艦值為25W下時，化學結(jié)構(gòu)上的穩(wěn)定性更高的飽和脂肪酸有效地接近多重耐藥革蘭氏陽性 菌的菌體表面，認為能夠發(fā)揮抗菌性(參照后述圖2)。
[0050] <艦值測定法>
[0051] 本發(fā)明中，艦值可W通過W下說明的韋氏法來測定。首先，根據(jù)作為試樣的上述兩 親性化合物的艦值，精密地量取表1的試樣采集量，加入環(huán)己燒IOmL進行溶解。接著，準確地 加入一氯化艦試劑25mL，塞上塞子并輕輕振動混合。然后，在20~30°C下遮光，一邊適當振 動混合一邊放置。放置時間設為表1的作用時間。進而，加入艦化鐘溶液20mL及水IOOmL振動 混合后，用O.lmol/L硫代硫酸鋼溶液對游離艦(指示劑為淀粉試劑ImL)進行滴定。通過同樣 的方法進行空白試驗。
[0化2][表1]

[0054] 然后，利用W下的（2)式算出艦值。
[0055] (艦值）= {(a-b)X1.2690}/(試樣的量(g))…（2)
[0056] a:空白試驗中的0.1mol/L硫代硫酸鋼溶液的消耗量(mL)
[0057] b:使用試樣時的0.1mol/L硫代硫酸鋼溶液的消耗量(mL)
[005引 < 單酷基型甘油憐脂〉
[0059]本發(fā)明的具有酷基的兩親性化合物可W包含單酷基型甘油憐脂。通過采用僅具有 1個酷基的單酷基型的甘油憐脂，能夠適度提高親水性，能夠容易地滿足上述范圍的化B值。 酷基例如可W使用碳數(shù)為16~20左右的酷基。另外，本發(fā)明的單酷基型甘油憐脂為兩性離 子表面活性劑，因此與陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑相比，能夠緩和對皮膚的刺 激。因此，通過使用含有上述單酷基型甘油憐脂的抗菌劑作為后述軟膏劑等外用劑，能夠提 供刺激少的外用劑。單酷基型甘油憐脂可W包含溶血憐脂酷膽堿、溶血憐脂酷乙醇胺、溶血 憐脂酷肌醇、其它溶血憐脂。溶血憐脂由W下的化學式1表示。