7-苯并(c)吖啶對(duì)氟苯甲酰胺基硫脲及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及7-苯并(C) 口丫 晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 叮晚是一類具有大環(huán)共輛體系的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，其芳香結(jié)構(gòu)可W很好地嵌 入到DNA雙螺旋中，可阻斷癌癥細(xì)胞的復(fù)制，在抗腫瘤方面表現(xiàn)出重要的意義。在叮晚衍生 物中，叮晚基是藥物與DNA的結(jié)合部分，藥物抗腫瘤和致突變作用跟叮晚基與DNA的親和性 緊密相關(guān)。本發(fā)明人在申請(qǐng)?zhí)枮?201410521970.6的專利申請(qǐng)文件中公開了一種叮晚酷胺 基硫脈類衍生物及其制備方法和用途，W叮晚為母環(huán)，合成叮晚酷胺基硫脈類衍生物具有 抗癌活性，但是抗癌活性相對(duì)較弱。在運(yùn)基礎(chǔ)上本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)用苯并叮晚作為母 環(huán)比叮晚的活性強(qiáng)很多。本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于通過在苯并（C)叮晚環(huán)的7-位上連接活性 基團(tuán)酷胺基硫脈結(jié)構(gòu)，合成新型含氣苯并(C)叮晚衍生物，該衍生物目前尚未有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服W上不足，并且填補(bǔ)研究的空白，提供7-苯并(C)叮晚對(duì)氣 苯甲酯胺基硫脈，本發(fā)明用苯并叮晚作為母環(huán)比叮晚的活性強(qiáng)很多，同時(shí)通過在苯并(C)口丫 晚環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán)含氣酷胺基硫脈結(jié)構(gòu)，合成新型含氣苯并(C)叮晚衍生物，活性 疊加，在改造后的苯并叮晚分子能夠具有更高的DNA嵌入能力，從而增強(qiáng)它們的抗腫瘤活 性、選擇性，并同時(shí)能降低其毒性;抗癌活性比叮晚酷胺基硫脈類衍生物大大增強(qiáng)。
[0004] 本發(fā)明的另一個(gè)目的提供一種7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0006] 7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈，其具有結(jié)構(gòu)式④：
[0007]
[000引 分子式：〔25出7N4OSF
[0009]理化性質(zhì)：澄黃色粉末，沸點(diǎn)：164-168°C ; Ih NMR(DMS0-d6，400MHz)，S : 11.33(br， s，lH，-NH)，10.76(br，s，lH，-NH)，10.：M(br，s，lH，-NH)，9.45(s，lH，ArH)，9.41(d，lH，J= 8.5，ArH)，8.38(d，lH，J = 8.5，ArH)，8.31(s，lH，Ari〇,8.16(d，2H，J = 7.2，ArH)，8.13(d， lH，J = 7.2，ArH)，8.00-8.11(m，2H，ArH)，7.91-8.04(m，2H，ArH)，7.82(d，lH，J = 7.2，ArH)， 7.71(d，lH，J=7.2，ArH)，7.63-7.68(m，2H，ArH);Uc 醒R(DMS〇-d6，l〇〇MHz)，Sl84.32， 167.72,148.11,148.06,143.12,1:34.10,133.11,132.89,132.26,131.43,130.79,130.28， 129.77,129.23,128.57,128.23,126.43,124.25,123.12;
[0010] 7-苯并（cW晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈的制備方法，所述7-苯并（C)叮晚對(duì)氣苯甲酯 胺基硫脈的合成路線如下：
[0011]
[0012] 所述7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈的制備方法包括W下步驟：
[0013] 1) W鄰漠苯甲酸和糞胺為原料，碳酸鐘和銅粉為催化劑，加入正戊醇作為溶劑，經(jīng) 烏爾曼反應(yīng)得到化合物N-糞基鄰氨基苯甲酸①；
[0014] 2)所述化合物N-糞基鄰氨基苯甲酸① WS氯氧憐關(guān)環(huán)，制得化合物7-氯苯并（C) 叮晚②；
[001引3)所述化合物7-氯苯并（C)日丫晚②在相轉(zhuǎn)移催化劑四下基硫酸氨錠和立辛基甲基 氯化錠作用下，與硫氯化鋼發(fā)生親核取代反應(yīng)制得7-苯并(C)叮晚異硫氯酸醋③；
[0016] 4)將7-苯并（C)日丫晚異硫氯酸醋③溶于無水乙醇后加入對(duì)氣苯甲酯阱，回流反應(yīng)， 反應(yīng)過程中有大量澄黃色粉末固體析出，抽濾后即得目標(biāo)產(chǎn)物7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯 胺基硫脈④。
[0017] -種所述的7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0018] 進(jìn)一步地，所述7-苯并（C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈與輔料組合制成注射劑、片 劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑，與輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑使 用后利于人體吸收，使得藥效充分發(fā)揮，對(duì)抗腫瘤起到更好的作用，并且方便使用。
[0019] 進(jìn)一步地，所述輔料為乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、=乙酸甘油醋、甘油、糊 精、聚維酬、十八醇、硬脂酸、微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氨鋼、碳酸巧、低取代徑 丙基甲基纖維素、硬脂酸儀、滑石粉中的幾種。
[0020] 本發(fā)明用苯并叮晚作為母環(huán)比叮晚的活性強(qiáng)很多，同時(shí)通過在苯并（C)叮晚環(huán)的 7-位上連接活性基團(tuán)含氣酷胺基硫脈結(jié)構(gòu)，合成新型含氣苯并(C)叮晚衍生物，活性疊加， 在改造后的苯并(C)叮晚分子能夠具有更高的DNA嵌入能力，從而增強(qiáng)它們的抗腫瘤活性、 選擇性，抗癌活性比叮晚酷胺基硫脈類衍生物大大增強(qiáng)，該合成的化合物7-苯并(C)叮晚對(duì) 氣苯甲酯胺基硫脈，本發(fā)明所采用的制備化合物7-苯并（C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈的方 法，使得目標(biāo)產(chǎn)物7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈的產(chǎn)率比原先的制備方法大大提高， 同時(shí)7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈的純度也增高了，而且制備方法簡(jiǎn)單易于操作，反 應(yīng)時(shí)間短，經(jīng)體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，該化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，在制備抗腫瘤藥物中應(yīng) 用，與輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
【附圖說明】
[0021 ]圖1為7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈核磁共振氨譜；
[0022 ]圖2為7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈核磁共振碳譜。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 結(jié)合下面實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，W令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)W實(shí)施。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 7-苯并(C)日丫晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈，其具有結(jié)構(gòu)式：
[0026]
[0027]所述7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈的合成路線如下：
[00281
[0029] 7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈④的制備，其具體步驟如下：
[0030] W下原料按重量份數(shù)計(jì)：
[0031] 1)在=頸瓶中，加入20份鄰漠苯甲酸、12份糞胺、20份碳酸鐘和1.2份銅粉，加入80 份正戊醇作為溶劑，l〇〇°C反應(yīng)1小時(shí)后，減壓除去正戊醇后，再加入800份水，溫度95°C反應(yīng) 15分鐘，過濾后用水洗涂濾餅，收集洗涂后的水與濾液合并，用濃鹽酸酸化至PH值為2,析出 大量紫黑色沉淀，抽濾，所得黑色固體用丙酬重結(jié)晶，干燥后得到N-糞基鄰氨基苯甲酸①， 正戊醇作為溶劑能很好的溶解鄰漠苯甲酸和糞胺，從而提高了反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率；
[0032] 2)在圓底燒瓶中，加入上述得到的15份N-糞基鄰氨基苯甲酸①及5份S氯氧憐，在 12分鐘內(nèi)將反應(yīng)物的溫度加熱至80°C，反應(yīng)物沸騰反應(yīng)，待沸騰趨緩，將溫度升高至120°C， 反應(yīng)2小時(shí)后，冷卻至室溫，將圓底燒瓶中的物質(zhì)緩慢傾入濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中， 其中待固體完全溶解，靜止后分離出氯仿層，水層再用氯仿萃取3次，合并氯仿萃取液，用無 水氯化巧干燥14小時(shí)后，過濾，蒸除溶劑，得到7-氯苯并(C)叮晚②；
[0033] 3)在圓底燒瓶中，加入8份7-氯苯并（C)叮晚②及130份丙酬，回流溶解后加入9份 硫氯化鋼、0.07份四下基硫酸氨錠和0.05 =辛基甲基氯化錠，反應(yīng)2.化后，有黃色固體粉末 析出，抽濾，水洗涂后得到7-苯并(C)叮晚異硫氯酸醋③，其中四下基硫酸氨錠和S辛基甲 基氯化錠復(fù)配使用作為相催化劑，大大提高的反應(yīng)速率，縮短了反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物7-苯并（C) 叮晚異硫氯酸醋純度增加；
[0034] 4)在圓底燒瓶中，加入9份7-苯并k)日丫晚異硫氯酸醋③及45份乙醇，后加入9份對(duì) 氣苯甲酯阱，回流反應(yīng)化，反應(yīng)過程中有大量固體析出，冷卻抽濾得澄黃色固體即為7-苯并 (C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈④，通過步驟3得到的純度高7-苯并(C)叮晚異硫氯酸醋作為 反應(yīng)物從而使得最終產(chǎn)物7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈④的純度也相應(yīng)提高。
[0035] 可將步驟4)得到的其中1.5份7-苯并(C)日丫晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈與4份乙醇、5份 丙二醇、1份聚乙二醇組合制成注射劑;將其中3份7-苯并(C)日丫晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈與4 份二甘醇、0.5份=乙酸甘油醋、0.5份甘油、4份碳酸巧、2份低取代徑丙基甲基纖維素、0.8 份硬脂酸儀、0.1份滑石粉、1份淀粉組合制成片劑;將其中2份7-苯并(C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺 基硫脈與0.5份甘油、4份糊精、1份聚維酬、2份十八醇、1份硬脂酸、0.5份微晶纖維素、0.5份 乳糖組合制成丸劑;將其中2份7-苯并（C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈與1份甘露醇、1份碳酸 氨鋼、1份碳酸巧、2份低取代徑丙基甲基纖維素、0.5份硬脂酸儀、0.5滑石粉組合制成膠囊； 將其中2份7-苯并k)日丫晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈與4份乙醇、1份丙二醇、2份聚乙二醇、1份碳 酸巧、1份低取代徑丙基甲基纖維素、1份硬脂酸儀組合制成懸浮劑;將其中3份7-苯并k) 口丫 晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈與3份乙醇、1份丙二醇、3份聚乙二醇、2份甘油、1份糊精、2份淀粉、 0.2份乳糖組合制成乳劑。
[0036] 實(shí)施例1所得到的7-苯并（C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈經(jīng)過核磁共振氨譜分析如 圖1 所示得到W下數(shù)據(jù)：1h NMR(DMS0-d6,400M Hz)，S:11.33(br，s，lH，-NH)，10.76(br，s， lH，-NH)，10.34(br，s，lH，-NH)，9.45(s，lH，ArH)，9.41(d，lH，J = 8.5，Arf〇,8.38(d，lH，J = 8.5，ArH)，8.31(s，lH，ArH)，8.16(d，2H，J = 7.2，ArH)，8.13(d，lH，J = 7.2，ArH)，8.00-8.11 (m，2H，ArH)，7.91-8.04(m，2H，ArH)，7.82(d，lH，J = 7.2，ArH)，7.71(d，lH，J = 7.2，ArH)， 7.63-7.68(m，2H，ArH);
[0037] 實(shí)施例1所得到的7-苯并（C)叮晚對(duì)氣苯甲酯胺基硫脈經(jīng)過核磁共振碳譜分析如 圖2所示得到 W下數(shù)據(jù)：13c 匪 R(DMS0-d6, IOOMHz) ,5184.32,167.72,148.11,148.06， 143.12,1:34.10,