一種阿奇沙坦及其中間體新的制備方法
【專利說明】-種阿奇沙坦及其中間體新的制備方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及制備阿奇沙坦中間體及阿奇沙 坦新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 近年來，隨著人們生活水平不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率 極高的常見病。目前國內(nèi)外尚無有效的手段可W根治高血壓，因此，高血壓一旦患上將伴隨 終身，并引起很多其他相關(guān)疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)對全球各種疾病的死亡統(tǒng)計，W 高血壓等為代表的必腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比例將由1997年的28. 8%上升 至2002年的36. 0%，高血壓正嚴(yán)重危害人類健康。因此"一次得病，終身用藥"的特點和龐 大的患者群為降壓藥物提供巨大的市場潛力。高血壓是一類常見的必血管疾病，全球高血 壓病人超過10億，我國高血壓患者估計有2億，并且患者還在不斷增長，因此高血壓造就一 個龐大的醫(yī)療市場。且隨著當(dāng)今社會人們生活節(jié)奏迅速加快、體力勞動日益減少、飲食結(jié)構(gòu) 愈加趨于高熱、高脂化，高血壓患者人數(shù)明顯上升的趨勢將在很長一段時間內(nèi)持續(xù)。
[0004] 目前用于降壓的藥物主要有W下5類，即利尿劑、目受體阻滯劑、巧枯抗劑、血管 緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素 II受體枯抗劑。其中血管緊張素 II受體枯抗劑是臨床應(yīng) 用近年來高血壓藥物治療一大突破，洛沙坦、鄉(xiāng)沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和康得 沙坦已廣泛應(yīng)用于臨床。送些抗高血壓一線治療用藥，具有全新的降壓機(jī)制，其降壓平穩(wěn)、 療效強(qiáng)、作用時間長，患者耐受性好等特點。
[0005] 阿齊沙坦（Azilsartan),化學(xué)名為2-己氧基-1-[巧' -(4, 5-二氨-5-氧 代-1，2, 4-惡二哇-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪哇-7-駿酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式：
阿齊沙坦為日本武田公司原研，2012年4月在日本上市，商品名為"阿齊沙坦"，規(guī)格 為20mg和40mg。目前沒有在其他國家上市。阿齊沙坦醋為阿齊沙坦的前藥，目前也已經(jīng)在 歐美上市，商品名為阿齊沙坦醋。
[0006] 阿齊沙坦與坎地沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，阿齊沙坦的不同點僅是坎地沙坦5位 的四哇環(huán)由氧代-惡二哇環(huán)取代。送種化學(xué)修飾使得阿齊沙坦的酸性比坎地沙坦弱，而親 脂性更強(qiáng)。
[0007] 據(jù)S抑A南方所數(shù)據(jù)顯示2011年國內(nèi)"沙坦類"藥物市場已達(dá)到了 45億元的市場 規(guī)模，占抗高血壓市場33. 17%。其中；22個城市樣本醫(yī)院沙坦類藥物銷售額已超過了 10億 元，同比上一年的增長幅度超過了 17%。藥審中必受理的"沙坦類"類藥物已經(jīng)高達(dá)1100多 種，阿齊沙坦作為新的血管緊縮素 II受體抑制劑，其療效已經(jīng)引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注，可 W說阿奇沙坦的市場需求十分廣闊，開發(fā)本品將會產(chǎn)生良好的社會和經(jīng)濟(jì)效益，因此有必 要對阿奇沙坦的合成進(jìn)行研究。
[000引通過文獻(xiàn)檢索，現(xiàn)已公開的專利和文獻(xiàn)資料，都是W 氯基聯(lián)苯-4-基）甲 基]-2-己氧基-1滬苯并咪哇-7-甲酸甲醋(其結(jié)構(gòu)式見II)為合成阿奇沙坦的關(guān)鍵中間 體，此中間體通過被居胺還原，然后與氯甲酸己醋縮合，再環(huán)合，最終水解得到阿齊沙坦。
[0009]
根據(jù)合成1-[ (2' -氯基聯(lián)苯-4-基）甲基]-2-己氧基-1滬苯并咪哇-7-甲酸甲醋 (II)起始物料的不同，合成阿奇沙坦主要有下列兩條路線： 路線一：阿奇沙坦基本專利路線，專利CN1040755報道的路線，該路線2- [ K2'-氯基 雙苯基-4-基）甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲醋為起始物料，經(jīng)還原硝基，環(huán)合咪哇環(huán)，再還 原氯基，與氯甲酸己醋醋化，再關(guān)曜啤環(huán)，最后水解共六步得到阿奇沙坦，合成路線如下：
該路線起始原料不易得，總收率（9. 6%)比較低。而且用到了腐蝕性和毒性都很強(qiáng)的水 合阱，不利于環(huán)境保護(hù)；環(huán)合溫度較高（14(TC)，能耗較高，由于二甲苯作溶劑其沸點高后 處理也很困難，不利于節(jié)能降耗，而且高溫反應(yīng)生成雜質(zhì)比較多，影響產(chǎn)品純度和收率，因 此不適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
[0010] 路線二：專利WO 2013186792報道的路線，該路線W 3-硝基鄰苯二甲酸為起始物 料，經(jīng)過醋化、醜化、疊氮化、重排、烷基化、脫保護(hù)、還原硝基、環(huán)合咪哇環(huán)，再還原氯基，與 氯甲酸己醋醋化，再關(guān)嗯哇環(huán)，最后水解共十二步得到阿奇沙坦，合成路線如下： S:.
該路線步驟長達(dá)十二步，生產(chǎn)周期更長，用到了氯化亞諷、疊氮鋼等工業(yè)上比較危險 的化工原料，還用到高壓加氨還原反應(yīng)，生產(chǎn)上操作比較危險，安全性不高，不利于工業(yè)大 規(guī)模生產(chǎn)。由于路線很長，用到的原材料種類比較多，操作復(fù)雜，設(shè)備投入很大，收率比較 低，因此成本較高。
[0011] 兩條路線從關(guān)鍵中間體1-[ (2' -氯基聯(lián)苯-4-基）甲基]-2-己氧基-1滬苯并 咪哇-7-甲酸甲醋（II) W后，一直到阿奇沙坦成品的路線基本一致。在不同文獻(xiàn)中從脈 基上的居基醋化到關(guān)嗯哇環(huán)兩步中所用醋化試劑不同，醋化試劑主要有氯甲酸己醋、氯甲 酸-2-己基己醋、氯甲酸4-硝基苯醋、撰基二咪哇等。
[0012] Journal of Medicinal Qiemistry 1996, 39, 5228-5235 用氯甲酸-2-己基己醋 替代氯甲酸己醋來關(guān)嗯哇環(huán)，由于嗯哇環(huán)環(huán)合一步收率仍然比較低（23%)，而氯甲酸-2-己 基己醋比氯甲酸己醋單價貴得多，故成本仍然比較高。CN102731491、W02012107814、 〔化035887644、〔化035887654和胖02013186792用7^7^撰基二咪哇替代氯甲酸己醋來醋化 后關(guān)嗯哇環(huán)，但是要加入的1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-帰（D腳）的量比較大(摩 爾比1:1 )，而^ ^撰基二咪哇和D腳價格都比較高，而且兩步收率并沒有提高，故用送種方 法環(huán)合嗯哇環(huán)并沒有成本優(yōu)勢。W02013114305A中用氯甲酸4-硝基苯醋替代氯甲酸己醋來 醋化后關(guān)嗯哇環(huán)，仍然是因為氯甲酸4-硝基苯醋單價比氯甲酸己醋高，成本比較高而沒有 優(yōu)勢。因此用氯甲酸己醋來醋化后關(guān)嗯哇環(huán)是一種比較經(jīng)濟(jì)的環(huán)合方式。
[001引 W上兩條路線的關(guān)鍵中間體1-[ (2' -氯基聯(lián)苯-4-基）甲基]-2-己氧基-1滬苯 并咪哇-7-甲酸甲醋（II)的苯并咪哇上的2位己氧基不穩(wěn)定，在后面的四步反應(yīng)中容易掉 己基，而變成撰基，從而在后續(xù)的反應(yīng)中又生成一系列其他雜質(zhì)，從而降低了收率，給產(chǎn)品 的純化帶來了很大困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 針對上述工藝的不足，我們重新設(shè)計了一條新的工藝路線，并經(jīng)過大量試驗探索， 完善了工藝條件，找到了一種原料成本更低、工藝路線更短、更加環(huán)保、更加適合工業(yè)化生 產(chǎn)的合成方法。
[0015] 本發(fā)明提供了一種阿奇沙坦的制備方法，進(jìn)一步地，還提供了每一步中間體的制 備方法。
[0016] 本發(fā)明所述工藝路線如下：
本發(fā)明W 2-己氧基-1滬苯并咪哇-7-駿酸甲醋(III)和2-氯基-4'-漠甲基聯(lián)苯(IV) 為兩個關(guān)鍵起始物料。2-氯基-4'-漠甲基聯(lián)苯（IV)被鹽酸居胺還原生成〇)-4'-(漠 甲基）-w'-居基-[i，r-聯(lián)苯]-2-脈（V)，然后與氯甲酸己醋醋化得到〇)-4'-(漠甲 基）-W'-((己氧撰基）氧基）-[l，r-聯(lián)苯]-2-脈(VI)，再關(guān)環(huán)得到3- (4'-(漠甲基）-[l，r-聯(lián)苯]-2-基）-1,2,4-嗯二哇-5 (4貨-麗(W)。最后原料2-己氧基-1滬苯并咪 哇-7-駿酸甲醋(1瓜和中間體3-(4'-(漠甲基）-[l，r-聯(lián)苯]-2-基)-1,2,4-嗯二哇-5 (4貨-麗(W)縮合得到2-己氧基-1- ((2' -化5-二氨-5-氧-1,2, 4-嗯二哇-3-基） 雙苯基-4-基）甲基）苯并咪哇-7-駿酸甲醋(理)，然后水解得到阿奇沙坦（I )。
[0017] 本發(fā)明同路線一相比，減少了一步反應(yīng)，路線縮短，原材料國內(nèi)都容易采購，而且 價格較低，沒有用到腐蝕性和毒性都很強(qiáng)的水合阱，更環(huán)保，也沒用到高溫反應(yīng)，更節(jié)能，更 利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。與路線二相比，反應(yīng)步驟長直接減少了走步，大幅縮短了生產(chǎn)周 期，沒有用到氯化亞諷、疊氮鋼等工業(yè)上比較危險的化工原料，也沒用到高壓加氨還原反 應(yīng)，減少了設(shè)備投入，降低了操作危險，安全性大幅提高，更利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明所述的制備方法包括W下步驟： (1) 起始物料2-氯基-4'-漠甲基聯(lián)苯(IV)被鹽酸居胺還原生成中間體V ; (2) 中間體V與氯甲酸己醋醋化得到中間體VI ; (3 )中間體VI關(guān)環(huán)得到中間體W ; (4) 中間體W和原料III縮合得到中間體W ; (5) 中間體W水解得到阿奇沙坦（I ) 進(jìn)一步，其中步驟（1)中所述2-氯基-4'-漠甲基聯(lián)苯與鹽酸居胺摩爾數(shù)比是1:2~20 ，優(yōu)選1:5~12,游離鹽酸居胺所用試劑