皮膚淺化組合物的制作方法
【專利說明】皮膚淺化組合物
[0001] 本發(fā)明涉及局部皮膚淺化（lightening)組合物，特別涉及局部皮膚淺化組合物， 其包含： (a) 式(I)化合物：
或其鹽； 其中心、1?2、1?3、1?4和1?5可以獨立地選自-11、-鹵素和甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔 丁基基團；和 (b) 皮膚病學(xué)上可接受的載體。
[0002] 理想的膚色是世界各地、特別是在亞洲的主要的未滿足的消費者需求。消費者特 別期望均勻的膚色、沒有老年斑（曬斑）、沒有色素沉著過度和較淺的整體皮膚色調(diào)（skin tone)。一種解決方案是使用降低皮膚中的黑素細胞的活性的生物活性物。這些細胞，存在 于表皮的基底層中，產(chǎn)生深色的色素-黑色素并在被稱為黑素體的小輸出囊泡（export vesicle)中將其輸出至鄰近的角質(zhì)形成細胞。在文獻中也充分描述了減少黑色素合成的化 合物當局部施用于皮膚時將減少隨著時間經(jīng)過的皮膚暗沉，并且可以產(chǎn)生更均勻的皮膚色 調(diào)。
[0003] 酪氨酸酶是針對調(diào)節(jié)黑素細胞色素產(chǎn)生的非常流行的一個目標。然而酪氨酸酶的 有效的抑制劑受到了導(dǎo)致諸如黑素細胞死亡、永久色素脫失、刺激和過敏性反應(yīng)的安全問 題的困擾。通常，有效的抑制劑殺死黑素細胞(例如對苯二酚)或引起致敏反應(yīng)。因此非常需 要通過供替代的安全機制起作用的安全且有效的對皮膚色素產(chǎn)生的抑制劑。
[0004] Thanigaimalai等人（Bioorganic & Medicinal Chem. Letters，21，6824_6828 (2011))描述了一系列1-苯基硫脲和1，3-二取代的硫脲針對黑色素瘤B16細胞系中的黑色 素形成和蘑菇酪氨酸酶效果的研究。1-苯基硫脲的酪氨酸酶抑制活性平行于它們的黑素生 成抑制。因此，在1-苯基硫脲的黑素瘤B16細胞中的黑色素生成抑制可為對酪氨酸酶的抑制 的結(jié)果。然而，1，3_二取代的硫脲表現(xiàn)為不抑制酪氨酸酶的黑素生成抑制劑。
[0005] CN 19 03 203(復(fù)旦大學(xué)）公開了將多取代的?；蚰蜞奏ぱ苌镉糜谥苽淇共?毒藥物。
[0006] US 2006/0135618(Jean等人）公開了包含至少一種通式的硫脲（gener i c thiourea)或者其一氧化物衍生物或二氧化物衍生物中的至少一種或其混合物的藥物或化 妝品組合物。該藥物有利地用于抑制酪氨酸酶并且用作抗誘變和抗致癌劑。
[0007] US 2002/0044914(Dooley等人)公開了使用一組選自苯并咪唑、苯基硫脲、苯基硫 醇(口11611711：11；[01)、苯胺、雙環(huán)酸和多環(huán)酸、噻吩胺和硫代苯甲酰胺(^611201：111311^(16)的化合 物減少皮膚中的色素沉著的方法和制劑。
[0008] JP 56 32460(Nihon Tokushu Noyaku Seizo)公開了可用于控制某些致病真菌的 具有通式的?；拎せ螂逖苌铩?br>[0009] Liu等人（Chem. Res · Chinese Universities，26(6)，929_932(2010))公開了衍 生自2,4_二氯苯氧乙酰(硫)脲和S-( + )-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰胺的一系列化合物的合 成以及隨后針對除草和殺真菌活性對它們進行的測試。
[0010] 本發(fā)明人已觀察到，所選擇的具有相同的通式結(jié)構(gòu)的化合物能夠有效地減少包含 角質(zhì)形成細胞和黑素細胞的人類細胞活體皮膚替代物（human cell living skin equivalent)(所謂的Melanoderms?)中的黑色素。Melanoderms?是含有人類角質(zhì)形成細胞 和黑素細胞兩者的體外3D活體皮膚替代物并被用作化合物對人類皮膚功能的體內(nèi)影響的 接近的模擬物。此外，所選擇的化合物減少黑色素的所通過的機制并不是通過酪氨酸酶抑 制。
[0011]因此，上述的通式結(jié)構(gòu)描述了以安全和有效的方式抑制色素產(chǎn)生并且可以用來有 益地改變膚色和治療色素沉著過度病癥的化合物。
[0012] 發(fā)明概述 在本發(fā)明的第一個方面，提供了局部皮膚淺化組合物，所述局部皮膚淺化組合物包含： (a) 式(I)化合物：
或其鹽； 其中心、1?2、1?3、1?4和1?5可以獨立地選自-11、-鹵素和甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔 丁基基團；和 (b) 皮膚病學(xué)上可接受的載體。
[0013]在本發(fā)明的第二個方面，提供了淺化皮膚的方法，所述方法包括將本發(fā)明的第一 方面的局部皮膚淺化組合物施用至皮膚的步驟。
[0014]在本發(fā)明的第三個方面，提供了淺化皮膚的方法，所述方法包括將式（I)化合物或 其鹽施用至皮膚的步驟：
其中心、1?2、1?3、1?4和1?5可以獨立地選自-11、-鹵素和甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔 丁基基團。
[0015] 發(fā)明詳述 在本發(fā)明的第一個方面，提供了一種局部皮膚淺化組合物，所述局部皮膚淺化組合物 包含： (a) 式(I)化合物： 或其鹽；
其中心、1?2、1?3、1?4和1?5可以獨立地選自-11、-鹵素和甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔 丁基基團；和 (b) 皮膚病學(xué)上可接受的載體。
[0016] 在一個實施方案中，心是-I或-C1，并且此是-!1或甲基基團。在該實施方案中，心和 R2優(yōu)選分別在吡啶基基團上的5位和6位處。
[0017] 1?3、1?4和1?5可以是-!1。
[0018]在一個實施方案中，R3和R4可以是-H。在該實施方案中，他優(yōu)選在苯基基團上的鄰 位或?qū)ξ惶帯?br>[0019] 所述局部皮膚淺化組合物可包含5-0.0005%w/w、優(yōu)選2-0.005%w/w、最優(yōu)選0.5-0.05%w/w的式（I)化合物。
[0020] 所述局部皮膚淺化組合物還可包含選自香料、另外的皮膚淺化化合物、表面活性 劑、有機防曬劑、無機防曬劑、體質(zhì)顏料(extender pigment)、防腐劑、止汗劑活性物和除臭 劑活性物的成分。
[0021] 所述另外的皮膚淺化化合物可以選自煙酰胺、間苯二酚、曲酸(koijic acid)、視 黃醇、視黃酯(包括棕櫚酸視黃酯）、12-羥基硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、光甘草定、二酸(包括 十八碳烯二酸和壬二酸）、白藜蘆醇、抗壞血酸磷酸酯鹽(ascorbyl palmitate)、抗壞血酸 棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、乙酰葡糖胺、泛酸Ha-熊果苷、氯咪巴唑、pitera提取 物、大豆提取物、十一碳烯酰基苯丙氨酸、熊果的水提取物及其混合物。
[0022] 所述間苯二酚可以選自4-乙基間苯二酚、4-己基間苯二酚和苯乙基間苯二酚。
[0023] 在一個實施方案中，所述另外的皮膚淺化化合物是非酪氨酸酶抑制性的皮膚淺化 化合物。
[0024] 通常，所述局部皮膚淺化組合物可包含0.0001-10%w/w、優(yōu)選0.01_2%w/w、最優(yōu)選 0. l-l%w/w的另外的皮膚淺化化合物。
[0025]所述局部皮膚淺化組合物優(yōu)選包含防曬劑，以防止皮膚免受UV-A和/或UV-B太陽 輻射。防曬劑包括那些常用于阻隔紫外光的材料。示例性的有機化合物是對氨基苯甲酸 (PABA)、肉桂酸酯和水楊酸酯的衍生物。例如，可以使用丁基甲氧基二苯甲?；淄?(avobenzophenone)(Parsol 1789? )、甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(也 稱為二苯酮-3(〇XybenZ〇ne))。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮可分別以商 標名ParsolMCX和Benzophenone-3商購。也可以使用Ecamsule(亞芐基棒腦衍生物，以商標 名Mexoryl SX出售）以及甲酚曲唑三硅氧烷（以商標名Mexoryl XL出售的苯并三唑）。另外 的其他實例包括奧克立林、苯基苯并咪唑磺酸(也稱為恩索利唑(ensulizole))、水楊酸乙 基己酯、萘甲酸二乙基己酯（diethylhexyl naphthylate)、雙乙基己氧基苯酸甲氧基苯三 嗪（bimotrizinoIe)(商標名為Tinosorb S)和亞甲基雙-苯并三唑基四甲基丁基酸 (bisoctrizole)(Tinosorb M)〇
[0026]無機防曬劑包括氧化物諸如二氧化鈦和氧化鋅，它反射或散射太陽光線。所述組 合物中所用的防曬劑的確切的量可以根據(jù)對太陽的UV輻射的所需的防護程度而變化。 [0027] 通常，所述局部皮膚淺化組合物包含0.01_15%w/w、優(yōu)選0. l_10%w/w、最