087] 取人胃癌NCI-N87荷瘤裸鼠，于腫瘤生長(zhǎng)旺盛期無菌條件下取出剪成直徑2. 5mm 左右瘤塊，接種于裸小鼠右側(cè)腋窩下復(fù)制實(shí)體瘤模型（dO)，待腫瘤長(zhǎng)至約300_3時(shí)按腫瘤 體積大小隨機(jī)分組給藥治療。共設(shè)置4個(gè)組，分別為：陰性對(duì)照組、陽性對(duì)照組（拉帕替尼 二甲苯磺酸鹽）、化合物I、化合物II晶型A、化合物II晶型B ;等摩爾濃度給藥，給藥劑量 均為0. 21mmol/kg，陰性對(duì)照組給予等量溶劑，P0，qdX21。于給藥當(dāng)天開始測(cè)量瘤徑，給藥 期間每周稱小鼠體重和測(cè)量瘤徑2~3次。根據(jù)測(cè)量數(shù)據(jù)計(jì)算腫瘤體積和相對(duì)腫瘤體積，月中 瘤體積（tumor volume，TV)的計(jì)算公式為：TV = l/2XaXb2,其中a、b分別表示腫瘤長(zhǎng)徑 和短徑。據(jù)測(cè)量的結(jié)果計(jì)算出相對(duì)腫瘤體積（relative tumor volume，RTV)，計(jì)算公式為： RTV = Vt/V0。其中V0為試驗(yàn)開始時(shí)的腫瘤體積，Vt為每一次測(cè)量的腫瘤體積?？鼓[瘤活 性的評(píng)價(jià)指標(biāo)為相對(duì)腫瘤增殖率T/C(% )，計(jì)算公式如下：T/C(% ) = TRTV/CRTVX100%， TRTV為治療組RTV ; CRTV為陰性對(duì)照組RTV，相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制率=(1 -T/C) X 100 %。結(jié) 果如表3所;
[0088] 表3.本發(fā)明化合物對(duì)NCI-N87裸小鼠移植瘤的治療作用（x土 s，η = 4)
[0089]
[0091] 注釋：1)陽性對(duì)照為拉帕替尼二甲苯磺酸鹽；2)d。:首次給藥前；3)d21:第21天給 藥結(jié)束時(shí)間。
[0092] 上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物I、化合物II晶型A、化合物II晶型B是有效的 酪氨酸激酶抑制劑，同等劑量下體內(nèi)對(duì)NCI-N87裸鼠抑制瘤模型抑瘤效果優(yōu)于拉帕替尼二 甲苯磺酸鹽，且化合物II晶型A抑瘤效果最強(qiáng)，這可能與其具有良好的溶解度、更易于吸收 有關(guān)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I所示化合物（S) -N- (4- (3-氣節(jié)氧基）-3-氯苯基）-6-巧-((2-(甲基亞諷 基）乙基氨基）甲基）-2-巧喃基）-哇挫嘟-4-胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽2. 式I所示化合物的二甲苯橫酸鹽：（巧-N-(4-(3-氣節(jié)氧基）-3-氯苯 基）-6-巧-((2-(甲基亞諷基）乙基氨基）甲基）-2-巧喃基）-哇挫嘟-4-胺二甲苯橫酸 鹽，其具有式II所示的結(jié)構(gòu)3. 式II所示化合物的晶型A，所述晶型A，使用化-Ka福射，W20角度表示的 X-射線粉末衍射（即 X-RPD)圖譜在 4. 6° ±0.2° ,9. 2?！?.2° ,12. 6° ±0.2°， 15. 0。 ±0.2。，18. 0。 ±0.2。，19. 7。 ±0.2。，20. 1。 ±0.2。，21. 5。 ±0.2。， 21.7° ±0.2° ,21. 9° ±0.2° 處有特征衍射峰； 具體地，所述晶型A，使用化-Ka福射，W20角度表示的X-射線粉末衍射圖譜 在 4. 6。 ±0.2。，4. 8。 ±0.2。，7. 2。 ±0.2。，9. 2。 ±0.2。，12. 6。 ±0. 2。， 14. 5 + 0. 2。，15. 0。 ±0. 2。，15. 9。 ±0. 2。，16. 6。 ±0. 2。，17. 6。 ±0. 2。， 18. 0。 ±0.2。，18. 3。 ±0.2。，18. 8。 ±0.2。，19. 1。 ±0.2。，19. 7。 ±0.2。， 20. 1。 ±0.2。，20. 5。 ±0.2。，21.0。 ±0.2。，21. 5。 ±0.2。，21. 7。 ±0.2。， 21.9。 ±0.2。，22.8。 ±0.2。，24.0。 ±0.2。，24.4。 ±0.2。，24.8。 ±0.2。， 27.0° ±0.2°，27.4° ±0.2°處有特征峰；更具體地，所述晶型A具有如圖1所示的 X-Rro圖譜。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的DSC圖譜在144. 5~ 160. 2°C、225. 5~244. 6°C范圍內(nèi)分別出現(xiàn)吸熱峰；更具體地，其吸熱峰的峰值分別出現(xiàn)在 150. 4±2°C、2化9±2°C ;更具體地，所述晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜。5. 式II所示化合物的晶型B，所述晶型B，使用化-Ka福射，W 20角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在 4.5。±0.2。，8.5。±0.2。，9.1。±0.2。，11.9?！?.2。， 13.5。 ±0. 2。，14. 6 + 0. 2。，15. 1。 ±0. 2。，15. 5。 ±0. 2。，16. 1。 ±0. 2。， 17. 1。 ±0.2。，18. 7。 ±0.2。，19. 1。 ±0.2。，19.4。 ±0.2。，19.6。 ±0.2。， 19. 9。 ±0. 2。，21.2。 ±0. 2。，21.6。 ±0. 2。，21.8。 ±0. 2。，22. 2。 ±0. 2。， 22. 8。±0.2。，23. 3?！?.2。，26. 2?！?.2。，27. 1?！?.2。處有特征衍射峰； 具體地，所述晶型B，使用化-Ka福射，W 20角度表示的X-射線粉末衍射圖 譜在 4. 5。 ±0.2。，7. 1。 ±0.2。，7. 6。 ±0.2。，8. 5。 ±0.2。，9. 1。 ±0.2。， 11.9。 ±0.2。，12. 8。 ±0.2。，13. 5。 ±0.2。，14. 6。 ±0. 2。，15. 1。 ±0. 2。， 15. 5。 ±0.2。，15. 7。 ±0.2。，15.8。 ±0.2。，16. 1。 ±0.2。，16. 3。 ±0.2。， 17. 1。 ±0.2。，17. 5。 ±0.2。，18. 2。 ±0.2。，18.4。 ±0.2。，18. 7。 ±0.2。， 19. 1。 ±0.2。，19. 4。 ±0.2。，19. 6。 ±0.2。，19. 9。 ±0.2。，20. 8。 ±0.2。， 21.2。 ±0.2。，21.6。 ±0.2。，21.8。 ±0.2。，22. 2。 ±0.2。，22.8。 ±0.2。， 23. 3。 ±0. 2。，24. 6 + 0. 2。，25. 0。 ±0. 2。，25. 8。 ±0. 2。，26. 2。 ±0. 2。， 27. r ±0.2° ,27. 6° ±0.2° ,29. 2° ±0.2°處有特征峰；更具體地，所述晶型B具有 如圖3所示的X-RPD圖譜。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的DSC圖譜其圖譜在 124. 0~150. 5°C、237. 7~248. 9°C范圍內(nèi)分別出現(xiàn)吸熱峰；更具體地，其吸熱峰的峰值分 別出現(xiàn)在135. 0±2°C、247. 6±2°C ;更具體地，所述晶型B具有如圖4所示的DSC圖譜。7. -種制備式I所示化合物及其二甲苯橫酸鹽（式II所示化合物）的方法，該方法包 括W下步驟： (1) 將（S)-2-甲亞諷基乙胺與5-(4-(4-(3-氣節(jié)氧基）-3-氯苯胺基）-6-哇挫嘟基） 巧喃-2-甲醒對(duì)甲苯橫酸鹽在適宜堿作用下反應(yīng)后，再經(jīng)還原劑還原得到式I所示化合 物； 或者通過手性柱拆分消旋體N- (4- (3-氣節(jié)氧基）-3-氯苯基）-6-巧-((2-(甲基亞諷 基）乙基氨基）甲基）-2-巧喃基）-哇挫嘟-4-胺獲得式I所示化合物； (2) 式I所示化合物與對(duì)甲苯橫酸反應(yīng)（即TsOH)，得到式II所示化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述適宜堿選自=乙胺、二異丙基乙基 胺、氨水、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘中的一種或多種；所述還原劑選自棚氨化鋼、 =乙酷基棚氨化鋼、氯基棚氨化鋼中的一種或多種。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟似的具體步驟為：將 (巧-N-(4-(3-氣節(jié)氧基）-3-氯苯基）-6-巧-((2-(甲基亞諷基）乙基氨基）甲基）-2-巧 喃基）-哇挫嘟-4-胺加入四氨巧喃中，攬拌溶解，加入對(duì)甲苯橫酸的乙醇溶液，析出固體， 過濾，得式II所示的化合物。10. -種制備權(quán)利要求3或4所述晶型A的方法，該方法包括W下步驟： 將式II所示的化合物加入到四氨巧喃和水的混合溶液中，加熱攬拌溶解，降溫析晶， 過濾，60~100°C真空干燥，得式II所示化合物的晶型A。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，四氨巧喃與水的體積比為3~15 :1，優(yōu) 選5~10 :1。12. -種制備權(quán)利要求5或6所述晶型B的方法，該方法包括W下步驟： 將式II所示化合物加入到乙醇和水的混合溶液中，加熱攬拌溶解，降溫析晶，過濾， 60~100°C真空干燥，得到式II所示化合物的晶型B。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，乙醇和水的體積比為3~15 :1，優(yōu)選 5 ~10 :1d14. 一種藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，W 及至少一種任選的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽為二甲 苯橫酸鹽；更優(yōu)選地，所述二甲苯橫酸鹽為晶型A、晶型B中的一種或其混晶。15. 權(quán)利要求1所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、權(quán)利要求2所述的二甲苯 橫酸鹽、權(quán)利要求3或4所述的晶型A、權(quán)利要求5-6所述的晶型B、權(quán)利要求14所述的藥 物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物（包括人）與受體酪氨酸激酶相關(guān)的疾病或 病癥的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及藥物化合物N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺的S型異構(gòu)體、其二甲苯磺酸鹽(式II)以及所述二甲苯磺酸鹽的多晶型物，并具體公開了其制備方法。生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的S型異構(gòu)體化合物及其二甲苯磺酸鹽對(duì)EGFR和Her2酪氨酸激酶都顯示了較好的抑制活性，體內(nèi)對(duì)HER-2高表達(dá)NCI-N87抑制瘤模型表現(xiàn)出較好地抑制作用，尤其是式II所示化合物的晶型A明顯具有更好的溶解度及體內(nèi)藥效。
【IPC分類】C07C309/30, A61P35/02, C07D405/04, A61K31/517, A61P35/00
【公開號(hào)】CN105646461
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張龍, 趙樹雍, 范傳文, 周豪杰, 鄭慶梅, 鄭善松, 楊瑩瑩, 李玉浩, 林曉宏, 黃兆偉
【申請(qǐng)人】齊魯制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2015年8月25日